1. РЕСПУБЛИКА КАЗАХСТАН
(19) KZ (13) A4 (11) 29364
(51) A61K 9/127 (2006.01)
A61K 31/4965 (2006.01)
A61K 44/09 (2006.01)
A61K 31/133 (2006.01)
A61P 31/06 (2006.01)
МИНИСТЕРСТВО ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ИННОВАЦИОННОМУ ПАТЕНТУ
(21) 2014/0128.1
(22) 04.02.2014
(45) 25.12.2014, бюл. №12
(72) Гильманов Мурат Курмашевич; Бегзат Аскар
Нагиулы; Туткышбаев Серик Оспанович; Абилдаев
Тлеухан Шилдебаевич; Аманжолова Лайля
Кусайыновна; Карабалин Арман Балтабаевич;
Егизбаева Шынар Амангельдиевна; Гильманова
Сауле Муратовна; Кейкибаев Алтынбек
Ниеталиевич
(73) Республиканское государственное казенное
предприятие "Национальный центр проблем
туберкулеза Республики Казахстан" Министерства
здравоохранения Республики Казахстан
(56) Справочник Видаль. Лекарственные препараты
в Казахстане.- «АстраФармСервис», 2010г., раздел
3, с.873
(54) ТРАНСДЕРМАЛЬНЫЙ
ЛИПОСОМАЛЬНЫЙ ЛЕКАРСТВЕННЫЙ
ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА
(57) Изобретение относится к медицине, а именно к
фармацевтической промышленности, производящей
препараты лечебного и профилактического
назначения, и может быть использовано в качестве
средства для лечения туберкулеза.
Трансдермальный липосомальный
лекарственный препарат для лечения туберкулеза,
содержит активные вещества -
противотуберкулезные химиотерапевтические
средства первого ряда и вспомогательные вещества
- липосомы фосфатидилинозитола размером менее 1
мкм, изготовленные из полярного, заряженного
фосфолипида, оболочка которых укреплена
глютаматдегидрогеназой и скваленом, при
следующем соотношении компонентов мг/мл:
изониазид - 0,005-0,02 мг/мл, пиразинамид - 0,005-
0,02 мг/мл, этамбутол - 0,005-0,02 мг/мл,
фосфатидилинозитол - 1 мг/мл,
глютаматдегидрогеназа - 2 - 4 мг/мл, сквален -
1 мг/мл.
Предлагаемое средство расширяет арсенал
лекарственных средств, применяемых в медицине в
качестве противотуберкулезных при лечении КСТ, в
том числе и некоторых внелегочных форм,
повышает эффективность лечения, снижает
побочные эффекты терапии.
(19)KZ(13)A4(11)29364

2. 29364
2
Изобретение относится к медицине, а именно к
фармацевтической промышленности, производящей
препараты лечебного и профилактического
назначения, и может быть использовано в качестве
средства для лечения туберкулеза.
Значительной проблемой современной
фтизиатрии являются многочисленные побочные
действия противотуберкулезных препаратов (ПТП),
что нередко приводит к ограничению их
применения, а иногда и к отмене. При пероральном
введении, ПТП с задержкой достигают очага
поражения, частично инактивируются в желудочно-
кишечном тракте, оказывают гепатотоксическое и
нейротоксическое действие, могут вызывать
желудочно-кишечные расстройства (антибиотико-
ассоциированную диарею). Все эти проблемы в
равной степени характерны и для костно-суставного
туберкулеза (КСТ) - формы, наиболее часто
приводящей к потере двигательной активности и
инвалидизации пациента.
В связи с чем, разработка новой,
трансдермальной липосомальной формы
противотуберкулезного препарата на основе
липосом позволит повысить эффективность
комплексной терапии КСТ и избежать побочных
эффектов ПТП.
Известен противотуберкулезный лекарственный
препарат первого ряда изониазид, обладающий
бактерицидным действием в отношении
микобактерий туберкулеза (МБТ).
(Справочник Видаль. Лекарственные препараты
в Казахстане.- «АстраФармСервис».-2010г,- раздел
3, с.788).
Недостатком данного препарата является ряд
побочных явлений: со стороны нервной системы;
головная боль, головокружение, реже парестезии,
онемение конечностей, периферическая невропатия,
неврит зрительного нерва, полиневрит, психозы,
изменение настроения, депрессия. Со стороны ССС:
сердцебиение, стенокардия, повышение АД. Со
стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота,
гастралгия, токсический гепатит. Возможны при
приеме внутрь аллергические реакции: кожная сыпь,
зуд, гипертермия, артралгия. Местные реакции:
раздражение в месте инъекции.
Известен противотуберкулезный лекарственный
препарат первого ряда этамбутол, обладающий
бактериостатическим действием в отношении
микобактерий туберкулеза (МБТ).
(Справочник Видаль. Лекарственные препараты
в Казахстане.- «АстраФармСервис».-2010г,- раздел
3, с.743).
Недостатком данного препарата является ряд
побочных явлений: со стороны нервной системы и
органов чувств: слабость, головная боль,
головокружение, нарушение сознания,
периферические невриты, со стороны
пищеварительной системы: снижение аппетита,
тошнота, рвота, гастралгия, нарушение функции
печени - повышение активности "печеночных"
трансаминаз. Аллергические реакции: дерматит,
кожная сыпь, зуд, артралгия, лихорадка,
анафилаксия, со стороны выделительной системы -
гиперурикемия, обострение подагры.
Известен противотуберкулезный лекарственный
препарат первого ряда пиразинамид, обладающий
бактериостатическим действием в отношении
микобактерий туберкулеза (МБТ).
(Справочник Видаль. Лекарственные препараты
в Казахстане.- «АстраФармСервис».-2010г,- раздел
3, с.873).
Препарат также обладает рядом побочных
явлений: на него часто возникают аллергические
реакции и лихорадочные реакции (резкое
увеличение температуры тела), нередко -
диспепсические явления (расстройства
пищеварения), ухудшение аппетита, головная боль,
изредка - высокая возбудимость. При длительном
применении оказывает токсическое действие на
печень.
Задачей изобретения является разработка нового
трансдермального липосомального лекарственного
препарата для лечения туберкулеза.
Технический результат - расширение арсенала
лекарственных средств, применяемых в медицине в
качестве противотуберкулезных при лечении КСТ, а
так же некоторых других внелегочных форм,
повышение эффективности лечения, снижение
побочных эффектов терапии.
Полученный липосомальный препарат из
природных неиммуногенных веществ, отличается от
всех известных липосомальных препаратов высокой
стабильностью и прочностью, отсутствием
склонности к агрегации. Полученный
лекарственный препарат обладает свойством легко
проникать через ткани кожи, мышцы к костям в
область их поражения туберкулезом.
Лекарственный препарат обладает длительным
сроком хранения - более 2-х лет в стерильных
условиях.
Указанный технический результат достигается
тем, что предлагаемый лекарственный препарат для
лечения туберкулеза, также как и аналоги,
содержащий активные вещества -
противотуберкулезные химиотерапевтические
средства первого ряда, согласно изобретению
отличается тем, что выполнено для
трансдермального применения в виде мази и
содержит вспомогательные вещества - липосомы
фосфатидилинозитола размером менее 1 мкм,
изготовленные из полярного, заряженного
фосфолипида, оболочка которых укреплена
глютаматдегидрогеназой и скваленом, загруженные
противотуберкулезными химиотерапевтическими
средствами первого ряда при следующем
соотношении компонентов мг/мл:
Активные вещества
изониазид……………………0,005-0,02 мг/мл
пиразинамид…………………0,005-0,02 мг/мл
этамбутол…………………….0,005-0,02 мг/мл
Вспомогательные вещества
фосфатидилинозитол………………….1 мг/мл
глютаматдегидрогеназа…………….2-4 мг/мл
сквален………………………………1 мг/мл

3. 29364
3
Основу микрокапсул составляет
фосфатидилинозитол (ФИ), представляющий собой
шестиатомный спирт - инозитол, соединенный с 3-м
атомом глицерола, к 1 и 2 углеродному атому
которого присоединены две жирные кислоты с
четным числом углеродных атомов от С12 до С22.
Так как ФИ имеет отрицательный заряд,
получаемые микрокапсулы заряжены отрицательно.
Вследствие наличия отрицательного заряда они
отталкиваются друг от друга и поэтому не способны
к агрегации. Для придания гидрофильности,
прочности и стабильности микрокапсул в ФИ
мембраны встраивают молекулы
глютаматдегидрогеназы. Кроме того для придания
капсулам прочности добавляют сквален -
углеводород тритерпенового ряда. Принадлежит к
группе каротиноидов. Сквален - это природный
ненасыщенный углеводород, которому не хватает
12-ти атомов водорода до стабильного состояния,
при соединении с карбоксильной группой
осуществляет захват водорода, между несколькими
молекулами фосфолипида, скрепляя ламелярные
слои липосом между собой, таким образом, играет
стабилизирующую и скрепляющую роль в
структуре капсул.
Сквален легко проникает через кожу внутрь
организма, воздействует на весь организм и
является мощным иммуностимулятором.
Раствор микрокапсул может храниться в
стерильных условиях более 3-х лет.
Препарат получают следующим образом:
Для получения микрокапсул проводят
суспендирование фосфатидилинозитола в буферном
растворе с последующим ультразвуковым
диспергированием. Конечная концентрация
фосфатидилинозитола в растворе 1 мг/мл. Затем
микрокапсулы инкубируют с гомогенной
глютаматдегидрогеназой, взятой в концентрации от
1 мг/мл до 4 мг/мл, с оптимумом 2 мг/мл, не менее
12 часов. Несвязавшиеся молекулы
глютаматдегидрогеназы удаляют гель-
хроматографией на колонке с сорбентом Сефароза -
2В или Сефароза - 4В. Расчеты показали, что с
фосфатидилинозитольными липосомами
связывается 0,2% глютаматдегидрогеназы от всего
объема полученных микрокапсул. Микрокапсулу
загружают с помощью ультразвукового
диспергирования со скваленом и
противотуберкулезными препаратами первого ряда:
изониазидом, пиразинамидом, этамбутолом.
Пример 1
При концентрации ФИ в растворе 0,5 мг/мл -
концентрация липосом недостаточна для получения
микрокапсулярного лекарственного средства.
Пример 2
При концентрации ФИ в растворе 2 мг/мл
наблюдался перерасход дорогостоящего ФИ. Эта
концентрация ФИ не увеличивала эффективности
микрокапсулярного лекарственного средства.
Пример 3
Концентрация глютаматдегидрогеназы 1 мг/мл
оказалась недостаточна для полного покрытия ФИ
липосом.
Пример 4
При концентрации глютаматдегидрогеназы
5 мг/мл не увеличивала эффективности
микрокапсулярного лекарственного средства, а
лишь приводила к ненужной трате дорогостоящего
препарата.
Пример 5
Способ получения микрокапсул: раствор
фосфатидилинозитола, взятого в концентрации
1 мг/мл суспендируют в буферном растворе,
подвергают ультразвуковому диспергированию при
средней силе тока в течение нескольких минут и
получают микрокапсулы размером менее 1 мкм.
Микрокапсулы инкубируют с гомогенной
глютаматдегидрогеназой, взятой в концентрации
2-4 мг/мл, не менее 12 часов. Несвязавшиеся
молекулы глютаматдегидрогеназы удаляют гель -
хроматографией на колонке с сорбентом Сефароза -
2В или Сефароза - 4В.
Пример 6 - Загрузка ФИ микрокапсул скваленом
и противотуберкулезными препаратами первого
ряда:
Для получения нанокапсулярной формы
лекарственного препарата нанокапсулы
перемешивали со скваленом и с
противотуберкулезными препаратами первого ряда -
изониазидом, пиразинамидом, этамбутолом с
конечной концентрацией в микрокапсулах:
сквален - 1 мг/мл
Изониазид - 0,005-0,02 мг/мл
Пиразинамид - 0,005-0,02 мг/мл
Этамбутол - 0,005-0,02 мг/мл
путем ультразвукового диспергирования.
В Национальном центре проблем туберкулеза МЗ
РК проводилось изучение действия предлагаемого
препарата на животных.
Изучение острой токсичности препарата на
животных
В результате исследования, было выявлено, что
препарат в диапазоне доз 20 мг/кг и 30 мг/кг не
вызывал каких-либо достоверных изменений в
состоянии животных, а также не приводил к гибели
животных в течение 5 суток эксперимента. При этом
данная доза в 30 раз превышает терапевтическую
дозу. Следовательно, данная доза препарата
является нетоксичной при его однократном
внутрибрюшинном введении.
Изучение хронической токсичности препарата на
животных
В результате исследования было выявлено, что
введение животным препарата в дозе 30 мг/кг – 50
мг/кг приводило к появлению потливости,
диспепсическим явлениям. В этой группе также
было выявлено и снижение суточного потребления
корма и воды. Анализ весовых коэффициентов
массы тела показал снижение массы тела. В то же
время видимых изменений со стороны внутренних
органов выявлено не было. Что касается доз
препарата 10-20 мг/кг, то по исследуемым
показателям не удалось выявить каких-либо
изменений при применении на протяжении 2
месяцев.

4. 29364
4
Необходимо отметить, что в течение
последующих 30 дней после окончания
эксперимента никаких патогенных изменений в
состоянии животных, а также их гибели не
наблюдалось. Это свидетельствует о том, что
действие препарата при его многократном введении
не имеет отдаленных токсических последствий.
Таким образом, многократное трансдермальное
применение препарата не сопровождалось гибелью
животных, уменьшением их массы, изменением
поведения и общего состояния животных.
Анализ местно-раздражающего действия
трансдермального липосомального лекарственного
препарата.
Анализ местно-раздражающего действия на кожу
хвоста 6 крыс показал, что препарат, загруженный
ПТП 1-ого ряда, во всех исследованных
концентрациях не вызывал изменений кожного
покрова в сравнении с контрольной группой. Кроме
того, не наблюдалось также и каких-либо
достоверных изменений со стороны кожного
покрова и в восстановительный период.
Анализ местно-раздражающего действия на кожу
спины 6 кроликов также показал отсутствие
изменений кожного покрова при аппликациях
препарата, загруженного ПТП 1-ого ряда, во всех
исследованных концентрациях в сравнении с
контрольной группой. Кроме того, у животных не
наблюдалось каких-либо достоверных изменений со
стороны кожного покрова и в восстановительный
период (таблица 1).
Таблица 1
Оценка действия препарата, загруженного ПТП 1-ого ряда, на кожный покров хвоста животного при
многократных экспозициях
Концентрация препарата (мг/мл) Контр.
20,0 15,0 10,0 5,0 2,5 1,0 0,5
0 0 0 0 0 0 0 0
Примечание: «О» - нет эффекта; «1» - отек и эритема; «2» - отек, инфильтрация; «3» - некроз
Таблица 2
Оценка действия препарата, загруженного ПТП 1-ого ряда, на кожный покров спины животного при
многократных экспозициях
Концентрация препарата (мг/мл) Контр.
20,0 15,0 10,0 5,0 2,5 1,0 0,5
0 0 0 0 0 0 0 0
Примечание: «О» - нет эффекта; «1» - отек и эритема; «2» - отек, инфильтрация; «3» - некроз
Таким образом, в исследованных концентрациях
препарат, загруженный ПТП 1-ого ряда, не проявлял
какого-либо раздражающего действия на слизистую
оболочку в сравнении с контролем. В
восстановительный период также не было отмечено
никаких изменений кожных покровов.
Таблица 3
Оценка действия препарата, загруженного ПТП 1-ого ряда, на слизистую оболочку глаз животного при
многократных экспозициях
Концентрация препарата (мг/мл) Контр.
20,0 15,0 10,0 5,0 2,5 1,0 0,5
1 1 0 0 0 0 0 0
Примечание: 0 - нет эффекта; 1 - поверхностный конъюнктивит; 2 - глубокий конъюнктивит;
3 - кератит; 4 - ожог слизистой
При использовании препарата, загруженного
ПТП 1-ого ряда, в концентрации 20 мг/мл у 6
кроликов выявлено развитие поверхностного,
незначительного конъюнктивита, проявляющегося
покраснением конъюнктивы и обильным
слезотечением. При концентрации 15-10
мг/мл и менее препарат не проявлял какого-либо
раздражающего действия на слизистую оболочку в
сравнении с контролем. Необходимо отметить, что
все выявленные изменения в слизистой были
транзиторными, так как через 1 сутки после
эксперимента они регрессировали. Помимо этого, в
восстановительный период также не было отмечено
никаких изменений в слизистой глаз.
Исследование влияния препарата на слизистую
ротовой полости не выявило достоверных
изменений в сравнении с контрольной группой.
Более того, никаких других признаков местно-
раздражающего действия препарата в
восстановительный период обнаружено не было.
Таким образом, анализ местно-раздражающего
действия в различных тест-системах показал, что
препарат можно отнести к средствам с очень слабым
раздражающим эффектом. При этом в большинстве
тест-систем он не проявлял раздражающего
действия даже в исходной концентрации.
Исключением, является слизистая глаз, на которую
препарат оказывает достоверный раздражающий
эффект при повышении его концентрации более

5. 29364
5
20 мг/мл. Однако эти изменения по своему
характеру были транзиторными, так как
элиминировались после отмены воздействия. Кроме
того, препарат не вызывает никаких отдаленных
изменений, поскольку ни в одной тест-системе не
удалось выявить каких либо отклонений от
контрольной группы в течение 3 недель после
отмены препарата.
Изучение фармакокинетики препарата в
эксперименте на животных
Для исследования фармакокинетики в
биологической жидкости (лимфа) были выбраны 6
здоровых кроликов мужского пола в возрасте от 6
до 8 месяцев.
Критерии включения в исследование:
• возраст 6 - 8 месяцев;
• наблюдения в течение недели не выявили
наличия каких-либо заболеваний;
• мужские особи;,
• средняя нормальная температура тела
животного составляла 38,5 - 39,5 град. С без
признаков каких-либо заболеваний, и в течение
недели не превышала 40С.
Критерии исключения из исследования:
• Превышение температуры тела в течение
наблюдения выше 40С;
• Женские особи;
• Молодые особи менее 6 месяцев;
• Особи, возраст которых превышает 9 месяцев;
• Больные или перенесшие инфекционные
заболевания особи.
За день до исследования объектам исследования
выбривали участок кожи, размером в 10 кв.см,
выбранный для подкожного вживления катетера, с
помощью которого собирали лимфу. Вечером того
же дня контролировали герметичность мешка и
наличие лимфы в катетере.
Приблизительно в 9 часов утра подготовленному
для испытания животному наносили на выбритую
поверхность около 1 г. мази. Затем в течение
последующего часа животное удерживалось в
определенном положении с целью полного
впитывания мази в наружный кожный слой
животного.
Для отбора лимфы из подкожного слоя
использовали одноразовые инсулиновые шприцы (0-
24 час). Первые 2 часа после нанесения мази на
поверхность кожи животного, непосредственно
наблюдая за животным, отбирали лимфу. Образцы
лимфы отбирались в количестве 1 мл. Лимфу
переносили из шприцов в эппендорфные пробирки в
дискретные интервалы времени в соответствии с
таблицей 4 и замораживали при температуре -8°С.
Таблица 4
График отбора проб крови
№ пробы 1 2 3 4 5 6 7 8
Время после приема
препарата (час)
0 0,5 1,0 2,0 4,0 8,0 12,0 24,0
Стабильность концентрации ПТП в лимфе при
(-8°С) в течение 1 недели подтверждалась
экспериментально, повторной подготовкой образцов
и измерением концентрации ПТП. Снижение
концентрации ПТП при хранении не превышало
0,1% от первоначально измеренных величин.
Концентрацию ПТП в лимфе животных
определяли с помощью высокоэффективной
жидкостной хроматографии с УФ-детектированием.
В работе использовали в качестве стандартов
ВЭЖХ - субстанции ПТП первого ряда,
предоставленные бактериологической лабораторией
НЦПТ РК.
Хроматографирование проводили в градиентном
режиме. Расчет результатов проводили при помощи
программы WatersEmpowerII методом внешнего
стандарта.
Калибровочную кривую получали в результате
анализа проб стандарта определяемого соединения
на каждый ПТП (для изониазида, этамбутола,
рифампицина).
В таблице 5 приведены средние показатели
концентрации ПТП в лимфе животного при
однократном применении препарата.
Таблица 5
Данные полученные при однократном применении препарата в лимфе животного
№ побы INH, мкг/мл ЕМВ мкг/мл RIF мкг/мл
1 0,0 мкг/мл 0,0 мкг/мл 0,0 мкг/мл
2 0 мкг/мл 2,65 мкг/мл 5,37 мкг/мл
3 3,703 мкг/мл 2,63 мкг/мл 6,54 мкг/мл
4 0 мкг/мл 2,63 мкг/мл 8,86 мкг/мл
5 0 мкг/мл 6,84 мкг/мл 7,64 мкг/мл
6 0 мкг/мл 3,36 мкг/мл 11,51 мкг/мл
7 0 мкг/мл 0 мкг/мл 5,55 мкг/мл
8 0 мкг/мл 5,23 мкг/мл 13,57 мкг/мл
Таким образом проведенный
фармакокинетический анализ при применении
предлагаемого препарата в лимфе животного при
однократном применении С мах этамбутола

6. 29364
6
составила 6,84 мкг/мл, а рифампицина -
13,57 мкг/мл, в тоже время концентрация
изониазида была ниже предела обнаружения, и
только в 3 пробе, через один час после нанесения
мази концентрация изониазида составила 3,7 мкг/л.
Изучение стабильности исследуемого препарата
Стабильность (устойчивость) лекарственного
средства тесно взаимосвязана с его качеством.
Исследование стабильности препарата в
зависимости от различных факторов, установление
сроков его годности - одна из важнейших задач
доклинических испытаний.
Согласно Международной конференции по
гармонизации технических требований для
регистрации фармацевтических препаратов (ICH)
испытания стабильности лекарственного препарата
осуществляли в соответствии с руководством по
определению стабильности новых лекарственных
форм ICHQ1C Stability Testingfor New Dosage Forms.
Согласно руководству ICH для тестирования
новых лекарственных форм с измененной системой
транспортной доставки лекарственных форм, а
липосомные системы, несомненно, подпадают
именно под эту категорию, испытания на
стабильность были проведены в течение 6 месяцев.
Учитывая, региональные особенности для
испытания препарата была выбрана температура
40С.
С целью определения начальных концентраций
активных компонентов три партии испытуемого
лекарственного средства (мазь), полученного из
НИИ проблем биологии и биотехнологии
подверглись количественному и качественному
испытанию, согласно разработанному методу
определения INH, PZA, KIF, ЕМВ в мазевых
лекарственных формах (таблица 6).
Таблица 6
Начальные концентрации активных ингредиентов
№Партии INH RIF PZA, ЕМВ
1 (100,6±0,5)мг/г (200,2±1,2)мг/г (250,5±2,6)мг/г (100,1±0,8)мг/г
2 (108,6±0,6)мг/г (210,0±1,5)мг/г (245,7±2,2)мг/г (105,3±0,9) г/г
3 (99,1 ±0,4) мг/г (198,3±1,0)мг/г (253,4±2,5)мг/г (99,9±0,7) мг/г
Пробы помещались в суховоздушный термостат с температурой 37,7 град.С, и отбирались с
периодичностью раз в месяц.
Таблица 7
Условия хранения препарата
Исследование Условия хранения Минимальный испытательный период
Ускоренное 37,7 С ± 0,2 С 65% О.В ± 5% О.В 6 месяцев
Полученные данные после хроматографического
определения рассчитывались по следующей
формуле:
100*
)(
)()(
%
начС
периодСначС
аингредиентактивного


Где, С (нач) - начальные концентрации
активного ингредиента в лекарственной форме
С (период) - концентрация активного
ингредиента за исследуемый промежуток времени
Таким образом, в результате испытания на
стабильность трансдермального липосомального
препарата, загруженного ПТП 1-го ряда, был
определен срок хранения 18 месяцев (shelflife).
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Лекарственный препарат для лечения
туберкулеза, содержащий активные вещества -
противотуберкулезные химиотерапевтические
средства первого ряда, отличающийся тем, что
выполнен для трансдермального применения в виде
мази и содержит вспомогательные вещества -
липосомы фосфатидилинозитола размером менее
1 мкм, изготовленные из полярного, заряженного
фосфолипида, оболочка которых укреплена
глютаматдегидрогеназой и скваленом, загруженные
противотуберкулезными химиотерапевтическими
средствами первого ряда при следующем
соотношении компонентов мг/мл:
Активные вещества
изониазид 0,005-0,02 мг/мл
пиразинамид 0,005-0,02 мг/мл
этамбутол 0,005-0,02 мг/мл
Вспомогательные вещества
фосфатидилинозитол 1 мг/мл
глютаматдегидрогеназа 2 - 4 мг/мл
сквален 1 мг/мл.
Верстка Ж. Жомартбек
Корректор К. Нгметжанова