Статины снижают риск прогрессирования фиброза при хроническом гепатите C.Journal of Hepatology 2015 vol. 62 ( 18–23 )

1. Journal of Hepatology 2015 vol. 62 | 18–23
Исследовательская статья
Статины снижают риск прогрессирования фиброза
при хроническом гепатите C
Tracey G. Simon1,4,**
, Lindsay Y. King2,4,**
, Hui Zheng3,4
, Raymond T. Chung2,4,*
1
Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA, USA; 2
Liver Center, Gastrointestinal Division,
Department of Medicine, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, USA; 3
Biostatistics Center, Massachusetts General
Hospital, Boston, MA, USA; 4
Harvard Medical School, Boston, MA, USA
Актуальность и цели. Необходимы препараты и мето-
ды лечения, способные замедлить прогрессирование
фиброза при хроническом поражении печени. Опыты на
животных показали, что эту роль могут сыграть статины,
но клинических исследований пока не проводилось. Мы
оценили связь между статинами и прогрессированием
фиброза в группе пациентов с гепатитом C, получавших
длительную противовирусную терапию в рамках иссле-
дования HALT-C.
Методы. У пациентов с хроническим гепатитом C (ХГC) и
выраженным фиброзом печени провели серию биопсий в
течение 3,5 года. Основным оцениваемым исходом было
увеличение оценки фиброза по Ishak ³ 2 баллов при хотя
бы одной из двух последовательных биопсий. Для оцен-
ки связи между приемом статинов и прогрессированием
фиброза у участников без цирроза печени в начале иссле-
дования мы дополнительно использовали двойной лога-
рифмический регрессионный анализ.
Результаты. Прогрессирование фиброза имело место у 3
(10 %) из 29 участников, принимавших статины, и у 145
(29 %) из 514 не принимавших их. Нескорректированное
отношение рисков (ОР) прогрессирования фиброза на
фоне статинов по сравнению с отсутствием приема ста-
тинов составило 0,32 (95%-й доверительный интервал
[95% ДИ] 0,10–0,99). Эта связь сохраняла значимость по-
сле коррекции по установленным прогностическим фак-
торам, включая индекс массы тела, число тромбоцитов
и стеатоз печени (скорректированное ОР 0,31; 95% ДИ
0,10–0,97). Среднее изменение оценки фиброза по Ishak за
3,5 года составило –0,34 (стандартная ошибка [SE] 0,18)
для принимавших статины и +0,42 (SE 0,07) для не прини-
мавших их (p = 0,006 после коррекции на исходную оцен-
ку фиброза).
Выводы. Cтатины снижают риск прогрессирования фи-
броза при ХГС. Наши данные позволяют предположить,
что прием статинов может предотвратить прогрессиро-
вание поражения печени.
© 2014 European Association for the Study of the Liver.
Published by Elsevier B.V. All rights reserved.
Введение
Гепатит C — одна из самых частых причин хронического
поражения печени и основное показание к трансплан-
тации печени в мире [1, 2]. Хронический гепатит C (ХГС)
приводит к циррозу печени и гепатоцеллюлярному раку
(ГЦР). По оценкам, за период в 20–30 лет цирроз печени
развивается у 10–25 % пациентов с ХГC, а ГЦР — у 1–5 %
[2]. Лечение гепатита C стало успешнее с введением в кли-
ническую практику противовирусных средств прямого
действия, однако во многих случаях с тяжелым фиброзом
болезнь продолжает прогрессировать, несмотря на эли-
минацию вируса.
Статины —ингибиторы3-гидрокси-3-метилглутарил-
коэнзима A (ГМГ-КоА) редуктазы — привлекли внима-
ние исследователей своим плейотропным эффектом.
Накапливается все больше свидетельств того, что стати-
ны могут обеспечивать химиопрофилактику различных
злокачественных новообразований, в т. ч. ГЦР [3–8]. За
счет зависимых и независимых от ГМГ-КоА путей стати-
ны подавляют рост клеток, снижают протеолиз и бло-
Ключевые слова: гепатит С, гиполипидемические средства, цир-
роз печени.
Получено 30 мая 2014 г.; получено с поправками 20 июля 2014 г.;
принято в печать 4 августа 2014 г.; опубликовано онлайн 15 ав-
густа 2014 г.
* Автор, ответственный за переписку. Адрес: Gastrointestinal Unit,
Department of Medicine, Massachusetts General Hospital, 55 Fruit
Street, Warren 1007, Boston, MA 02114, USA. Tel.: +1 (617) 724 7562;
fax: +1 (617) 643 0446.
E-mail: rtchung@partners.org (R.T. Chung).
** Авторы внесли равный вклад в работу.
Сокращения: 95% ДИ — 95%-й доверительный интервал; EGF —
эпидермальный фактор роста; HAI — индекс гистологической ак-
тивности; HCV — вирус гепатита C; KLF2 — Круппель-подобный
фактор 2; SE — стандартная ошибка; АлАТ — аланинамино-
трансфераза; АсАТ — аспартатаминотрансфераза; ГМГ-КоА —
3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим A; ГЦР — гепатоцеллю-
лярный рак; ИМТ — индекс массы тела; МКИ — меж­квартильный
интервал; ОР — отношение рисков; ХГC — хронический гепатит C.
См. редакционную статью F. Negro.

2. Исследовательская статья
Journal of Hepatology 2015 vol. 62 | 18–2318
Вирусныегепатиты
кируют распространение опухолевых клеток [8–13]. Они
также обладают мощными антипролиферативным, анти-
ангиогенным, проапоптозным и иммуномодулирующим
свойствами [14–16].
С другой стороны, данных об антифибротическом дей-
ствии статинов не так много. В опытах на животных они
блокировали активацию миофибробластов печени, спо-
собствовали апоптозу и предотвращали как пролифера-
цию звездчатых клеток печени, так и выработку коллагена
[13–19]. Данные о действии на человека основаны главным
образом на ретроспективных исследованиях лаборатор-
ных маркеров гепатотоксичности. Однако им не хватало
размера выборки, контрольных групп и гистологических
данных, полученных при биопсии, которая остается «золо-
тым стандартом» диагностики фиброза [20–22].
Цель нашей работы — оценить связь между примене-
нием статинов и гистологическими признаками прогрес-
сирования фиброза в группе пациентов с гепатитом C,
получающих длительную противовирусную терапию для
предотвращения цирроза печени (исследование HALT-C).
HALT-C — это кооперированное рандомизированное кон-
тролируемое исследование, разработанное для оценки
преимуществ длительной терапии пэгинтерферонами у
пациентов с ХГC и выраженным фиброзом, которым ранее
не помогала противовирусная терапия [23]. Это исследо-
вание идеально подходит для оценки антифибротическо-
го и химиопрофилактического действия статинов, т. к.
включает большое число участников, имеет проспектив-
ный и рандомизированный дизайн, длительный период
наблюдения и результаты серийных биопсий печени.
Пациенты и методы
Участники исследования HALT-C
В исследование HALT-C входило 1050 пациентов с ХГC, у кото-
рых не было ответа на стандартную терапию интерферонами
и имелся выраженный фиброз по данным биопсии (оценка по
Ishak ³ 3 баллов). Пациентов с декомпенсированной печеноч-
ной недостаточностью, другими поражениями печени или ГЦР
в исследование не включали. Несмотря на то что включение в
исследование было ограничено оценкой по Ishak ³ 3 баллов,
стадия фиброза по биопсии, определенная местным патомор-
фологом, пересматривалась, если данные, полученные патомор-
фологами центрального учреждения, отличались. Участников с
исходной оценкой фиброза по Ishak 2 балла также включали в
исследование, если предыдущая биопсия показывала оценку не
менее 3 баллов. Исходная оценка по Ishak 2 балла была у 72 из
1050 рандомизированных участников [23–25].
Во время вводной фазы все пациенты получали пэгинтер-
ферон a-2a и рибавирин в течение по крайней мере 24 нед. до
рандомизации. Пациенты с определяемым уровнем РНК вируса
гепатита С (HCV) на 20-й неделе лечения на следующие 3,5 года
попадали либо в группу поддерживающей терапии (90 мкг пэгин-
терферона a-2a в неделю без рибавирина), либо в контрольную
группу, не получавшую лечения. Пациенты с неопределяемым
уровнем РНК HCV на 20-й неделе продолжали лечение в течение
дополнительных 28 нед. Если уровень РНК HCV вновь становил-
ся определяемым после 20 нед., пациенту предлагали пройти
рандомизацию в контрольную группу исследования. Была так-
же «экспресс-группа» пациентов, которым не помогала терапия
пэгинтерфероном и рибавирином вне исследования HALT-C. Их
напрямую включали в рандомизированную часть исследования.
Поскольку частота клинических исходов, включая прогрессиро-
вание фиброза, в группах лечения и контроля была очень низкой
[23, 25], мы включили в анализ всех рандомизированных пациен-
тов с исходным фиброзом без цирроза, у которых были сделаны по
крайней мере одна или две последовательных биопсии (n = 547).
Оценка исходов
Пациентов обследовали каждые 3 мес. в течение 3,5 года рандо-
мизированного исследования и каждые 6 мес. впоследствии до
момента отзыва письменного согласия или клинического исхо-
да, означающего конец исследования, включая трансплантацию
печени. У пациентов во время вводной стадии исходная биопсия
проводилась по крайней мере 2 мес. спустя после последнего
курса пэгинтерферона и в течение 12 мес. до включения в иссле-
дование. В «экспресс-группе» биопсия печени должна была быть
сделана в течение 18 мес. до рандомизации и по крайней мере
через 8 нед. после окончания предшествовавшего курса пэгин-
терферона и рибавирина. Биопсию печени повторяли через 1,5
и 3,5 года после рандомизации. Все биоптаты изучались эксперт-
ной комиссией гепатопатологов; воспаление оценивалось по
18-балльному индексу гистологической активности (HAI), ста-
дия фиброза — по шкале Ishak. Степень стеатоза печени опреде-
ляли по доле гепатоцитов, содержащих жир: 0 (< 1 %), I (1–5 %),
II (5–33 %), III (33–67 %) и IV (> 67 %). Гистологический исход рас-
сматривался как увеличение оценки фиброза по Ishak ³ 2 баллов
при по крайней мере одной биопсии через 1,5 и 3,5 года от рандо-
мизации (увеличение от 2 до 4–6, от 3 до 5–6 и от 4 до 6 баллов).
Применение статинов
Прием статинов оценивался при сборе анамнеза, а также при
каждом контрольном визите. Постоянный прием статинов
определялся как применение статинов от начала исследования
и на всем протяжении периода наблюдения. 4 пациентов, на-
чавших прием статинов во время периода наблюдения (на 2361,
564, 639 и 1166-й день соответственно), в анализ не включали.
Информация о дозах статинов была недоступна.
Статистический анализ
Оценивались исходные демографические и клинические харак-
теристики участников исследования HALT-C. Однофакторные
сравнения распределения исходных переменных между па-
циентами, постоянно принимавшими статины, и пациентами,
которые не принимали эти препараты, проводили с помощью
t-критерия Стьюдента и критерия суммы рангов Уилкоксона для
непрерывных данных, с помощью критерия c2
и точного крите-
рия Фишера для категориальных переменных.
Для определения времени гистологического прогрессирова-
ния использовался двойной логарифмический регрессионный
анализ с учетом, что анализ времени до наступления события
проводился через 1,5 и 3,5 года после рандомизации. Для много-
факторной модели мы выбрали ранее установленные незави-
симые прогностические факторы гистологического исхода: ис-
ходный индекс массы тела (ИМТ), число тромбоцитов и стеатоз
печени [25]. Учитывая неравномерное распределение по возра-
сту, наличию сахарного диабета, этнической принадлежности,
приему метформина и активности аланинаминотрансферазы
(АлАТ) среди принимающих и не принимающих статины, мы
включили эти переменные в многофакторную модель в допол-
нительном анализе чувствительности. Мы также провели одно-
факторный анализ связи между приемом гиполипидемических
препаратов, не относящихся к группе статинов, и прогрессирова-
нием фиброза, чтобы убедиться, что эта связь не зависит от спо-
собности статинов снижать уровень липидов.

3. JOURNAL OF HEPATOLOGY. Русское издание • ТОМ 1 • НОМЕР 1
Journal of Hepatology 2015 vol. 62 | 18–23 19
Вирусныегепатиты
Изменения оценки фиброза по Ishak, HAI и активности АлАТ за
период наблюдения 3,5 года были проанализированы с использова-
нием ковариационного анализа, скорректированного по исходным
характеристикам. У 456 пациентов имелись данные биопсии в нача-
ле исследования и через 3,5 года; этих лиц включили в анализ изме-
нений оценки фиброза и HAI. У 490 пациентов была известна актив-
ность АлАТ в начале исследования и через 3,5 года; этих участников
включили в анализ изменений активности АлАТ. Для сравнения из-
менений уровня РНК HCV в течение исследования использовалась
линейная регрессия с учетом статуса при рандомизации среди па-
циентов, принимавших и не принимавших статины.
Статистически значимым считалось двустороннее значение
p < 0,05. Для статистического анализа использовалось программ-
ное обеспечение SAS (США) версии 9.3.
Результаты
В табл. 1 приведены демографические, клинические и
гистологические данные пациентов с фиброзом печени
без признаков цирроза на момент начала исследования с
учетом постоянного приема статинов. Постоянно прини-
мали статины в течение 3,5 года 29 пациентов, тогда как
514 участников не принимали эти препараты во время пе-
риода наблюдения. По сравнению с пациентами, не при-
нимавшими статины, среди получавших эти препараты
было больше лиц старшего возраста, афроамериканского
происхождения, страдающих сахарным диабетом и при-
нимавших метформин и другие препараты для снижения
уровня липидов. Исходные оценки фиброза по Ishak и HAI
были сходными в обеих группах. У пациентов, постоянно
принимавших статины, активность АлАТ и аспартатами-
нотрансферазы (АсАТ) была ниже, чем у лиц, не получав-
ших статины, хотя значительного различия в исходном
соотношении АсАТ/АлАТ между двумя группами не было
(см. табл. 1).
Прогрессирование фиброза имело место у 3 (10 %) из
29 участников, постоянно принимавших статины, и у 145
(29 %) из 514 не принимавших их. Нескорректированное
Таблица 1. Исходные клинические, лабораторные и гистологические характеристики пациентов с фиброзом печени без при-
знаков цирроза (n = 543), распределенных по применению статинов
Показатель*
Не принимали статины (n = 514) Принимали статины (n = 29) p
Возраст, лет 50,1 (7,2) 54,2 (7,2) 0,002
Мужчины, % 71,2 58,6 0,150
Этническая принадлежность 0,020
Белые, % 73,2 51,7
Чернокожие, % 18,9 44,8
Латиноамериканцы, % 4,9 3,5
Другая, % 3,1 0,0
Сахарный диабет, % 16,9 58,6 < 0,0001
Длительность гепатита C, годы 27,6 (8,0) 28,9 (8,8) 0,440
Медиана (МКИ) употребления алкоголя, г/сут 11,1 (2,0–29,6) 3,7 (0,0–25,4) 0,170
Курение в анамнезе, % 73,2 75,9 0,830
ИМТ 29,5 (5,4) 30,0 (4,6) 0,630
HCV генотипа 1, % 94,2 100,0 0,300
РНК HCV, lg МЕ/мл 6,5 (0,5) 6,5 (0,6) 0,660
АлАТ, ЕД/л 110,9 (91,7) 68,1 (40,3) < 0,0001
АсАТ, ЕД/л 78,2 (53,3) 51,5 (21,5) < 0,0001
Соотношение АлАТ/АсАТ 0,8 (0,3) 0,8 (0,2) 0,730
Уровень общего билирубина, мг/дл 0,7 (0,4) 0,7 (0,3) 0,320
Альбумин, г/дл 4,0 (0,3) 4,0 (0,3) 0,980
Щелочная фосфатаза, ЕД/л 91,6 (42,6) 88,0 (24,5) 0,450
Число тромбоцитов, ´1000/мкл 187,4 (60,2) 200,4 (53,1) 0,260
Оценка фиброза по Ishak 3,2 (0,6) 3,1 (0,6) 0,620
Оценка фиброза по Ishak, % 1,000
2 балла 13,3 13,8
3–4 балла 86,7 86,2
HAI 7,3 (2,0) 7,2 (1,9) 0,940
Стеатоз печени 1,3 (1,0) 1,3 (1,1) 1,000
Стеатоз печени 0,200
< 1 % 21,0 24,1
1–5 % 39,5 41,4
6–33 % 28,6 13,8
³ 34 % 10,9 20,7
Прием метформина, % 10,3 48,2 < 0,0001
Применение других гиполипидемических препаратов,1
% 3,3 58,6 < 0,0001
Рандомизация на терапевтическую группу, % 49,6 55,2 0,570
*
Показатели выражены в виде средних значений (SE), если не указано иное.
1
К другим препаратам, снижающим уровень липидов, относились производные фиброевой кислоты (клофибрат, фенофибрат,
гемфиброзил), никотиновая кислота, эзетимиб, анионообменные смолы (холестирамин, колесевелам, колестипол).

4. Исследовательская статья
Journal of Hepatology 2015 vol. 62 | 18–2320
Вирусныегепатиты
отношение рисков (ОР) прогрессирования фиброза на
фоне статинов по сравнению с отсутствием приема ста-
тинов составило 0,32 (95%-й доверительный интервал
[95% ДИ] 0,10–0,99; p = 0,048) (табл. 2). После коррекции
по независимым прогностическим факторам прогресси-
рования фиброза, включая число тромбоцитов, ИМТ и на-
личие стеатоза печени [25], связь между приемом стати-
нов и прогрессированием фиброза оставалась значимой
(ОР 0,31; 95% ДИ 0,10–0,97; p = 0,044).
После добавления в многофакторную модель сахар-
ного диабета, этнической принадлежности, активности
АлАТ и приема метформина ОР прогрессирования фибро-
за на фоне статинов по сравнению с отсутствием приема
статинов составило 0,33 (95% ДИ 0,08–1,08; p = 0,068).
Применение других гиполипидемических препаратов не
влияло на прогрессирование фиброза (нескорректиро-
ванное ОР 0,59; 95% ДИ 0,26–1,33; p = 0,21). Применение
метформина также не оказывало действия на прогресси-
рование фиброза (нескорректированное ОР 1,01; 95% ДИ
0,61–1,66; p = 0,96).
Среднее изменение оценки фиброза по Ishak за 3,5 года
составило –0,34 у пациентов, постоянно принимавших
статины, и +0,42 у не принимавших их (p = 0,006 после кор-
рекции на исходную оценку фиброза по Ishak) (табл. 3).
Поскольку изменение оценки фиброза по Ishak не явля-
ется истинной непрерывной переменной, мы также ис-
пользовали для анализа этих изменений порядковую ло-
гистическую регрессию. Отношение шансов увеличения
оценки фиброза на 1 балл за 3,5 года составило 0,38 (95%
ДИ 0,19–0,78; p = 0,009) у пациентов, принимавших vs не
принимавших статины. Среднее изменение оценки HAI
между группами принимавших и не принимавших стати-
ны отличалось незначительно, составив –1,27 и –0,52 со-
ответственно (p = 0,15). Среднее изменение активности
АлАТ за период исследования также различалось в двух
группах незначительно (–15,8 и –22 ЕД/л соответственно;
p = 0,06). Медиана снижения уровня lgРНК HCV у пациен-
тов, получавших статины, составила –0,10 (межквартиль-
ный интервал [МКИ] –0,38 ¼ +0,16), а у пациентов, не по-
лучавших статины, — –0,14 (МКИ –0,47 ¼ +0,17; p = 0,85).
Коррекция по рандомизации в группу лечения или пла-
цебо не изменила полученные результаты (скорректиро-
ванное p = 0,99).
Обсуждение
Статины — одни из самых часто выписываемых препара-
тов в мире. В исследованиях была показана их безопас-
ность при хроническом поражении печени [11, 22]. Все
больше данных указывает на их антипролиферативное,
антиангиогенное, противовоспалительное и противо-
опухолевое действие [6–8]. Однако об их влиянии на тече-
ние прогрессирования фиброза печени известно немного
[16–18, 26]. Работая с участниками исследования HALT-C,
мы выяснили, что применение статинов снижает риск
прогрессирования фиброза. И эта связь сохраняется даже
после коррекции на установленные прогностические
факторы прогрессирования фиброза.
В исследование HALT-C были включены только паци-
енты с выраженным фиброзом (оценка по Ishak ³ 3 бал-
лов), поэтому не вызывает удивления, что исходные
показатели фиброза у пациентов, принимавших и не
принимавших статины, были сходными. Однако следует
заметить, что, несмотря на сходство исходных характе-
ристик, средняя оценка фиброза у лиц, постоянно прини-
мавших статины в течение 3,5 года, снизилась, тогда как
у пациентов, не принимавших статины, она повысилась.
У пациентов, получавших статины, средняя исходная
активность АлАТ была ниже, чем у лиц, не использовав-
ших их, но другие показатели некроза и воспаления, в
частности оценка HAI и соотношение АсАТ/АлАТ, были
сходными. Кроме того, изменения средней активности
АлАТ и оценки HAI за 3,5 года в группах принимавших и
не принимавших статины не были статистически значи-
мы. Эти данные говорят о том, что статины могут влиять
на прогрессирование фиброза посредством иных путей
помимо воспаления.
Учитываячастоесочетаниесахарногодиабетаигипер-
липопротеидемии, очевидно, что большая доля пациен-
Таблица 2. Дополнительный двойной логарифмический регрессионный анализ взаимоотношения между постоянным приемом
статинов и временем до увеличения оценки по Ishak на 2 балла у пациентов с фиброзом без признаков цирроза печени в нача-
ле исследования (n = 543)
До коррекции После коррекции*
Переменная Прогрессирование
фиброза, n
Коэффициент b ОР (95% ДИ) p Коэффициент b ОР (95% ДИ) p
Постоянный прием стати­
нов (n = 29)
3 (10 %) –1,15 0,32 (0,10–0,99) 0,048 –1,18 0,31 (0,10–0,97) 0,044
Отсутствие приема стати­
нов (n = 514)
145 (28 %) 1,00 1,00
*Отношение рисков, скорректированное по ИМТ, числу тромбоцитов/50, (число тромбоцитов/50)2
и жировой дистрофии печени.
Таблица 3. Средние изменения оценки фиброза по Ishak,
HAI и активности АлАТ за период наблюдения 3,5 года
у пациентов, принимавших и не принимавших статины
Показатель Средние изменения (SE) p1
Оценка фиброза по Ishak
Принимали статины (n = 26) –0,34 (0,94) 0,006
Не принимали статины (n = 430) +0,42 (1,42)
HAI
Принимали статины (n = 26) –1,27 (2,16) 0,150
Не принимали статины
(n = 430)
–0,52 (2,78)
АлАТ, ЕД/л
Принимали статины (n = 29) –15,8 (40,5) 0,060
Не принимали статины (n = 461) –22,0 (93,2)
1
Значения p были получены с помощью ковариационного
анализа с учетом оценки фиброза по Ishak, оценки HAI и
активности АлАТ в начале исследования.

5. JOURNAL OF HEPATOLOGY. Русское издание • ТОМ 1 • НОМЕР 1
Journal of Hepatology 2015 vol. 62 | 18–23 21
Вирусныегепатиты
тов, принимавших статины, получала также метформин.
Показано, что, как и статины, метформин обладает про-
тивовоспалительными и антипролиферативными свой-
ствами, способен подавлять пролиферацию клеток опу-
холей печени и вызывать остановку клеточного цикла на
стадии G0
/G1
за счет активируемой АМФ протеинкиназы и
следующей за ней в пути киназы LKB1 [3, 15, 16]. Однако
у участников исследования HALT-C мы не обнаружили
связи между приемом метформина и прогрессированием
фиброза. После добавления в многофакторную модель
таких параметров, как возраст, этническая принадлеж-
ность, сахарный диабет, прием метформина и активность
АлАТ, а также стеатоз печени, ИМТ и число тромбоцитов,
значимость связи между приемом статинов и снижением
риска прогрессирования фиброза стала пограничной. Мы
полагаем, что эта пограничная значимость объясняется
малым количеством участников, принимавших статины,
и ограниченной мощностью исследования для выявле-
ния связи в более крупной многофакторной модели. Для
подтверждения наших данных потребуются дополни-
тельные, более крупные исследования, в которых боль-
шее количество участников будет принимать статины.
При фиброзе печени активируются звездчатые клет-
ки печени; при этом они претерпевают фенотипические
изменения и из состояния покоя переходят в пролифе-
рирующее, превращаясь в хемотаксические миофибро-
бласты. Активация звездчатых клеток печени связана с
экспрессией a-актина гладких мышц и реорганизацией
цитоскелета с потерей жировых капель. Миофибробласты
усиливают экспрессию генов, кодирующих белки внекле-
точного матрикса, такие как коллаген, а также профибро-
тические цитокины: трансформирующий фактор роста b,
тромбоцитарный фактор роста и фактор роста соедини-
тельной ткани. Эти цитокины стимулируют активацию
новых звездчатых клеток печени, что способствует даль-
нейшей активации и фиброгенезу [27]. Одно из иссле-
дований in vitro показало, что добавление к звездчатым
клеткам печени человека симвастатина замедляет их
рост с дозозависимым снижением захвата клетками ти-
мидина и подавлением синтеза ДНК. Добавление мевало-
новой кислоты прекращало этот эффект, следовательно,
можно предположить, что подавление роста — прямой
результат блокады ГМГ-КоA [28].
Исследования in vivo продемонстрировали антифибро-
тический эффект аторвастатина в модели с перевязкой
желчного протока у крыс, которая приводила к быстро
прогрессирующему билиарному фиброзу. Раннее и профи-
лактическое назначение аторвастатина значительно ос-
лабляло фиброз (судя по содержанию гидроксипролина в
печени) и накопление миофибробластов (судя по экспрес-
сии печеночного a-актина гладких мышц). Более позднее
начало лечения не давало столь заметного уменьшения
фиброза, но снижало экспрессию профибротических ци-
токинов, включая экспрессию мРНК трансформирующего
фактора роста b1, фактора роста соединительной ткани
и рецептора тромбоцитарного фактора роста b. Кроме
того, звездчатые клетки печени находились в состоянии
относительного покоя со сниженной пролиферацией и
апоптозом, т. е., возможно, даже на поздней стадии стати-
ны могли способствовать старению клеток и ослаблять
фиброз печени. Интересно, что активность аминотранс-
фераз — маркера воспаления печени — при назначении
аторвастатина не менялась [17]. Данные, полученные на
модели с перевязкой желчного протока у крыс, совпадают
с результатами исследования HALT-C, особенно с учетом
того, что за период наблюдения в HALT-C мы выявили
значительное снижение средней оценки фиброза по Ishak,
но не активности АлАТ.
Благоприятное влияние статинов на фиброз может
также объясняться их действием на микроциркуля-
цию в печени. Активация Круппель-подобного факто-
ра 2 (KLF2) — вазопротективного транскрипционного
фактора, который экспрессируется в эндотелии, легких
и лимфоцитах, запускает экспрессию генов, кодирующих
вазодилатационные, антитромботические и противовос-
палительные факторы, включая эндотелиальную синтазу
оксидаазотаитромбомодулин.Онтакжеснижаетэкспрес-
сию молекул адгезии, уменьшает повреждение клеток,
вызванное свободными радикалами, и апоптоз [29–31].
Недавно изучались влияние статинов на экспрессию
KLF2 и его вазопротективные мишени в экспериментах
на крысах с моделированием цирроза с помощью тетра­
хлорметана. Действие статинов на эндотелий синусоидов
печени заметно усиливало экспрессию KLF2. В свою оче-
редь, гиперэкспрессия KLF2 под действием статинов по-
давляла звездчатые клетки печени за счет паракринного
механизма, опосредованного гуанилатциклазой оксида
азота KLF2 [31]. Активированные звездчатые клетки пе-
чени, культивируемые вместе с эндотелием синусоидов
печени, ранее обработанным симвастатином, проявляли
значительное фенотипическое улучшение со снижением
уровня проколлагена 1 и a-актина гладких мышц [32]. Все
эти исследования позволяют предположить механизмы,
за счет которых статины замедляют фиброз печени.
Антифибротический эффект статинов может быть
особенно явным при ХГC. Статины подавляют форми-
рование жировых капель и блокируют образование ге-
ранил-геранилированных белков FBXL2, которые необ-
ходимы для репродукции HCV [33–35]. Статины могут
также повышать вирусологическую эффективность ле-
чения гепатита C [36]. In vitro показано, что статины по-
давляют факторы организма-хозяина, участвующие в
репродукции HCV, что значительно снижает активность
вируса [37–40]. Между тем, хотя статины могут влиять на
репродукцию HCV in vitro, отсутствие заметной разницы
в снижении уровня РНК HCV у принимавших и не прини-
мавших статины ставит под сомнение заметный противо-
вирусный эффект статинов in vivo, а заодно и объяснение
им наблюдаемых различий в прогрессировании фиброза.
Противовирусный эффект статинов в ряде клинических
исследований наблюдался только при применении их
вместе с полной дозой пэгинтерферона и рибавирина
[41–43]. Применения только статинов или статинов в
сочетании с низкой дозой интерферона в исследовании
HALT-C было недостаточно для значимого противовирус-
ного эффекта.
Наконец, показано, что статины способны подавлять
сигнальный путь эпидермального фактора роста (EGF)
[44, 45]. Лиганды, активирующие рецептор EGF, усилива-
ют проникновение HCV в клетки [46]. Влияние статинов
на сигнальные пути EGF в гепатоцитах еще не изучены,
но в опытах на животных показано, что лечение эрлоти-

6. Исследовательская статья
Journal of Hepatology 2015 vol. 62 | 18–2322
Вирусныегепатиты
нибом — ингибитором тирозинкиназы рецептора EGF —
снижает фосфорилирование этого фактора в звездчатых
клетках печени и уменьшает общее количество активи-
рованных звездчатых клеток печени. Эрлотиниб пред-
упреждал прогрессирование цирроза печени, а у некото-
рых животных вызывал регрессию фиброза [47].
По результатам других клинических исследований,
назначение статинов уменьшало портальную гипертен-
зию. В одном из анализов назначение симвастатина при-
водило к увеличению печеночно-висцерального выхода
продуктов оксида азота и уменьшению внутрипеченоч-
ного сопротивления [48]. Кроме того, в рандомизирован-
ном контролируемом исследовании симвастатин снижал
градиент давления в печеночной вене и улучшал крово­
снабжение печени у пациентов с циррозом. У пациентов,
получавших статины, не отмечалось заметного усиления
нежелательных явлений, что указывает на безопасность
назначения этих препаратов при хроническом поражении
печени [49]. Эти данные могут также говорить о том, что
снижение давления в воротной вене может быть связано
с антифибротическими свойствами статинов.
Помимо того, что в настоящем исследовании впервые
проспективно оценивалась роль статинов в лечении фи-
броза печени, оно имеет еще целый ряд сильных сторон,
в т. ч. хорошо задокументированный прием статинов,
отмечаемый при каждом из контрольных визитов; отно-
сительно длительный период наблюдения; гистологиче-
ские данные, полученные при серии биопсий.
Ограничениями же его следует считать отсутствие
точной информации о дозах и длительности приема ста-
тинов до включения в исследование, а также относитель-
но высокую исходную оценку по Ishak (³ 3 баллов у боль-
шинства пациентов). Если статины дают максимальный
антифибротический эффект в начале развития фиброза,
эта взаимосвязь могла быть упущена. Далее, исследова-
ние HALT-C было разработано (и имело соответствующую
мощность) для оценки влияния длительного примене-
ния пэгинтерферона a-2a на прогрессирование фиброза
и клинические исходы у 1050 пациентов. Из пациентов
без цирроза на момент начала исследования статины
принимали только 29 человек, а это относительно мало,
что, в свою очередь, ограничивало возможность выявить
связь между приемом статинов и фиброзом в более мас-
штабной многофакторной модели, включающей возраст,
этническую принадлежность, активность АлАТ, сахарный
диабет и прием метформина, а также известные прогно-
стические факторы прогрессирования фиброза. Однако
сильные стороны исследования — дизайн, качество дан-
ных по приему статинов и последующая гистологическая
оценка исходов — превосходят по значимости названные
ограничения.
В заключение отметим, что наши данные демонстри-
руют значительное снижение риска прогрессирования
фиброза у пациентов с тяжелым ХГC, принимающих стати-
ны. Полученные нами результаты подтверждают возмож-
ную роль статинов в предупреждении прогрессирования
поражения печени. Оправданы дальнейшие исследова-
ния в этой области с большей долей участников, прини-
мающих статины, и гистопатологическими оценками.
Такие исследования позволят определить оптимальное
начало и длительность терапии статинами, как и эффект
статинов у пациентов с менее выраженным фиброзом или
поражением печени другой этиологии.
Спонсоры
Исследование проведено благодаря грантам, выдан-
ным Raymond T. Chung (K24 DK078772) и Lindsay Y. King
(T32DK007191).
Конфликты интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов в
отношении данной публикации.
Вклад авторов
T.G. Simon и L.Y. King — концепция и дизайн, сбор, ста-
тистический анализ и интерпретация данных, написа-
ние чернового варианта статьи и критический обзор.
H. Zheng — статистический анализ, критический обзор.
R.T. Chung — концепция и дизайн, сбор, статистический
анализ и интерпретация данных, написание чернового
варианта статьи и критический обзор, контроль за ходом
исследования.
Благодарности
Исследование HALT-C проведено при поддержке
Национального института диабета, болезней почек и орга-
нов пищеварения (США, система Национальных институтов
здоровья). Данные исследования HALT-C были предостав-
лены центральным хранилищем Национального института
диабета, болезней почек и органов пищеварения. Авторы
исследования HALT-C не принимали участия в подготовке
настоящей статьи; последняя может не отражать взгля-
ды и мнения авторов исследования HALT-C, хранилища
Национального института диабета, болезней почек и ор-
ганов пищеварения или самого Национального института
диабета, болезней почек и органов пищеварения.
Литература
[1] Armstrong GL, Wasley A, Simard EP, McQuillan GM, Kuhnert
WL, Alter MJ. The prevalence of hepatitis C virus infection
in the United States, 1999 through 2002. Ann Intern Med
2006;144:705–714.
[2] Thomas DL, Seeff LB. Natural history of hepatitis C. Clin Liver Dis
2005;9:383–398, vi.
[3] Kisseleva T, Brenner DA. Anti-fibrogenic strategies and the
regression of fibrosis. Best Pract Res Clin Gastroenterol
2011;25:305–317.
[4] Demierre MF, Higgins PD, Gruber SB, Hawk E, Lippman SM.
Statins and cancer prevention. Nat Rev Cancer 2005;5:930–942.
[5] Welzel TM, Graubard BI, Zeuzem S, El-Serag HB, Davila JA,
McGlynn KA. Metabolic syndrome increases the risk of primary
liver cancer in the United States: a study in the SEER-Medicare
database. Hepatology 2011;54:463–471.

7. JOURNAL OF HEPATOLOGY. Русское издание • ТОМ 1 • НОМЕР 1
Journal of Hepatology 2015 vol. 62 | 18–23 23
Вирусныегепатиты
[6] Bonovas S, Filioussi K, Tsavaris N, Sitaras NM. Statins and can-
cer risk: a literature-based meta-analysis and meta-regres-
sion analysis of 35 randomized controlled trials. J Clin Oncol
2006;24:4808–4817.
[7] Singh S, Singh PP, Singh AG, Murad MH, Sanchez W. Statins are as-
sociated with a reduced risk of hepatocellular cancer: a systematic
review and meta-analysis. Gastroenterology 2013;144:323–332.
[8] Kuoppala J, Lamminpaa A, Pukkala E. Statins and cancer: a sys-
tematic review and meta-analysis. Eur J Cancer 2008;44:2122–
2132.
[9] Kalluri R, Neilson EG. Epithelial-mesenchymal transition and its
implications for fibrosis. J Clin Invest 2003;112:1776–1784.
[10] Kisseleva T, Brenner DA. Mechanisms of fibrogenesis. Exp Biol
Med 2008;233:109–122.
[11] Schuppan D, Afdhal NH. Liver cirrhosis. Lancet 2008;371:838–
851.
[12] Iwaisako K, Brenner DA, Kisseleva T. What’s new in liver fibro-
sis? The origin of myofibroblasts in liver fibrosis. J Gastroenterol
Hepatol 2012;27:65–68.
[13] Shirin H, Sharvit E, Aeed H, Gavish D, Bruck R. Atorvastatin and
rosuvastatin do not prevent thioacetamide induced liver cirrho-
sis in rats. World J Gastroenterol 2013;19:241–248.
[14] Sun HY, Singh N. Antimicrobial and immunomodulatory attrib-
utes of statins: relevance in solid-organ transplant recipients.
Clin Infect Dis 2009;48:745–755.
[15] Wu J, Wong WW, Khosravi F, Minden MD, Penn LZ. Blocking the
Raf/MEK/ERK pathway sensitizes acute myelogenous leukemia
cells to lovastatin-induced apoptosis. Cancer Res 2004;64:6461–
6468.
[16] Rao S, Porter DC, Chen X, Herliczek T, Lowe M, Keyomarsi K.
Lovastatin-mediated G1 arrest is through inhibition of the pro-
teasome, independent of hydroxymethyl glutaryl-CoA reductase.
Proc Natl Acad Sci U S A 1999;96:7797–7802.
[17] Trebicka J, Hennenberg M, Odenthal M, Shir K, Klein S, Granzow
M, et al. Atorvastatin attenuates hepatic fibrosis in rats after bile
duct ligation via decreased turnover of hepatic stellate cells. J
Hepatol 2010;53:702–712.
[18] Miyaki T, Nojiri S, Shinkai N, Kusakabe A, Matsuura K, Iio E, et al.
Pitavastatin inhibits hepatic steatosis and fibrosis in non-alco-
holic steatohepatitis model rats. Hepatol Res 2011;41:375–385.
[19] Marcelli M, Cunningham GR, Haidacher SJ, Padayatty SJ, Sturgis
L, Kagan C, et al. Caspase-7 is activated during lovastatin-in-
duced apoptosis of the prostate cancer cell line LNCaP. Cancer
Res 1998;58:76–83.
[20] Avins AL, Manos MM, Ackerson L, Zhao W, Murphy R, Levin TR,
et al. Hepatic effects of lovastatin exposure in patients with liver
disease: a retrospective cohort study. Drug Saf 2008;31:325–
334.
[21] Henderson LM, Patel S, Giordano TP, Green L, El-Serag HB. Statin
therapy and serum transaminases among a cohort of HCV-
infected veterans. Dig Dis Sci 2010;55:190–195.
[22] Lewis JH, Mortensen ME, Zweig S, Fusco MJ, Medoff JR, Belder R,
et al. Efficacy and safety of high-dose pravastatin in hypercholes-
terolemic patients with well-compensated chronic liver disease:
results of a prospective, randomized, double-blind, placebo-con-
trolled, multicenter trial. Hepatology 2007;46:1453–1463.
[23] Di Bisceglie AM, Shiffman ML, Everson GT, Lindsay KL,
Everhart JE, Wright EC, et al. Prolonged therapy of advanced
chronic hepatitis C with low-dose peginterferon. N Engl J Med
2008;359:2429–2441.
[24] Ishak K, Baptista A, Bianchi L, Callea F, De Groote J, Gudat F, et al.
Histological grading and staging of chronic hepatitis. J Hepatol
1995;22:696–699.
[25] Ghany MG, Lok AS, Everhart JE, Everson GT, Lee WM, Curto
TM, et al. Predicting clinical and histologic outcomes based
on standard laboratory tests in advanced chronic hepatitis C.
Gastroenterology 2010;138:136–146.
[26] Siegel AB. An ounce of prevention is better than a pound of cure:
a patient-centered approach to hepatocellular carcinoma. J Clin
Oncol 2013;31:1499–1501.
[27] Hernandez-Gea V, Friedman SL. Pathogenesis of liver fibrosis.
Annu Rev Pathol 2011;6:425–456.
[28] Mallat A, Preaux AM, Blazejewski S, Dhumeaux D, Rosenbaum J,
Mavier P. Effect of simvastatin, an inhibitor of hydroxy-methyl-
glutaryl coenzyme A reductase, on the growth of human Ito cells.
Hepatology 1994;20:1589–1594.
[29] Atkins GB, Jain MK. Role of Kruppel-like transcription factors in
endothelial biology. Circ Res 2007;100:1686–1695.
[30] Lin Z, Kumar A, SenBanerjee S, Staniszewski K, Parmar K,
Vaughan DE, et al. Kruppel-like factor 2 (KLF2) regulates en-
dothelial thrombotic function. Circ Res 2005;96:e48–e57.
[31] SenBanerjee S, Lin Z, Atkins GB, Greif DM, Rao RM, Kumar A, et
al. KLF2 Is a novel transcriptional regulator of endothelial proin-
flammatory activation. J Exp Med 2004;199:1305–1315.
[32] Marrone G, Russo L, Rosado E, Hide D, Garcia-Cardena G, Garcia-
Pagan JC, et al. The transcription factor KLF2 mediates hepatic
endothelial protection and paracrine endothelial-stellate cell de-
activation induced by statins. J Hepatol 2013;58:98–103.
[33] Tsan YT, Lee CH, Ho WC, Lin MH, Wang JD, Chen PC. Statins and
the risk of hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis C
virus infection. J Clin Oncol 2013;31:1514–1521.
[34] Yamaguchi A, Tazuma S, Nishioka T, Ohishi W, Hyogo H, Nomura
S, et al. Hepatitis C virus core protein modulates fatty acid me-
tabolism and thereby causes lipid accumulation in the liver. Dig
Dis Sci 2005;50:1361–1371.
[35] Kapadia SB, Chisari FV. Hepatitis C virus RNA replication is regu-
lated by host geranylgeranylation and fatty acids. Proc Natl Acad
Sci U S A 2005;102:2561–2566.
[36] Rao GA, Pandya PK. Statin therapy improves sustained viro-
logic response among diabetic patients with chronic hepatitis C.
Gastroenterology 2011;140:144–152.
[37] Delang L, Paeshuyse J, Vliegen I, Leyssen P, Obeid S, Durantel D,
et al. Statins potentiate the in vitro anti-hepatitis C virus activ-
ity of selective hepatitis C virus inhibitors and delay or prevent
resistance development. Hepatology 2009;50:6–16.
[38] Atsukawa M, Tsubota A, Kondo C, Itokawa N, Narahara Y, Nakatsuka
K, et al. Combination of fluvastatin with pegylated interferon/riba-
virin therapy reduces viral relapse in chronic hepatitis C infected
with HCV genotype 1b. J Gastroenterol Hepatol 2013;28:51–56.
[39] Bader T, Fazili J, Madhoun M, Aston C, Hughes D, Rizvi S, et al.
Fluvastatin inhibits hepatitis C replication in humans. Am J
Gastroenterol 2008;103:1383–1389.
[40] Kim SS, Peng LF, Lin W, Choe WH, Sakamoto N, Kato N, et al. A cell-
based, high-throughput screen for small molecule regulators of
hepatitis C virus replication. Gastroenterology 2007;132:311–320.
[41] Bader T, Hughes LD, Fazili J, Frost B, Dunnam M, Gonterman A, et
al. A randomized controlled trial adding fluvastatin to peginter-
feron and ribavirin for naive genotype 1 hepatitis C patients. J
Viral Hepat 2013;20:622–627.
[42] KondoC,AtsukawaM,TsubotaA,ItokawaN,FukudaT,Matsushita
Y, et al. An open-label randomized controlled study of pegylated
interferon/ribavirin combination therapy for chronic hepatitis C
with versus without fluvastatin. J Viral Hepat 2012;19:615–622.
[43] Georgescu E, Catu D, Stoica RM, Ionescu RI. Fluvastatin as out-of-
label enhancer for early (EVR) and sustained (SVR) virological
response in chronic hepatitis C treated with peginterferon and
ribavirin. J Hepatol 2010;52:S110.
[44] Dimitroulakos J, Lorimer IA, Goss G. Strategies to enhance epi-
dermal growth factor inhibition: targeting the mevalonate path-
way. Clin Cancer Res 2006;12:4426s–4431s.
[45] Zhao TT, Le Francois BG, Goss G, Ding K, Bradbury PA,
Dimitroulakos J. Lovastatin inhibits EGFR dimerization and AKT
activation in squamous cell carcinoma cells: potential regulation
by targeting rho proteins. Oncogene 2010;29:4682–4692.

8. Исследовательская статья
Journal of Hepatology 2015 vol. 62 | 18–2324
Вирусныегепатиты
[46] Lupberger J, Zeisel MB, Xiao F, Thumann C, Fofana I, Zona L,
et al. EGFR and EphA2 are host factors for hepatitis C vi-
rus entry and possible targets for antiviral therapy. Nat Med
2011;17:589–595.
[47] Fuchs BC, Hoshida Y, Fujii T, Wei L, Yamada S, Lauwers GY, et
al. Epidermal growth factor receptor inhibition attenuates
liver fibrosis and development of hepatocellular carcinoma.
Hepatology. 2014;59:1577–1590.
[48] Zafra C, Abraldes JG, Turnes J, Berzigotti A, Fernandez M, Garca-
Pagan JC, et al. Simvastatin enhances hepatic nitric oxide produc-
tion and decreases the hepatic vascular tone in patients with cir-
rhosis. Gastroenterology 2004;126:749–755.
[49] Abraldes JG, Albillos A, Banares R, Turnes J, Gonzalez R, Garcia-
Pagan JC, et al. Simvastatin lowers portal pressure in patients
with cirrhosis and portal hypertension: a randomized controlled
trial. Gastroenterology 2009;136:1651–1658.