Возможности гиполипидемической терапии у больных с заболеваниями печени

1. Возможности гиполипидемической
терапии у больных с заболеваниями
печени
Дроздова Любовь Юрьевна
Национальное общество доказательной фармакотерапии
Отдел профилактической фармакотерапии
ФГБУ «ГНИЦПМ» Минздравсоцразвития России
Санкт-Петербург
26 сентября 2013

2. Препараты, влияющие на липидный
обмен
• Ингибиторы бета-гидрокси-бета метилглутарил-
коэнзим А редуктазы (ингибиторы HMG-Co-
редуктазы) – статины
• Секвестранты желчных кислот
• Ингибиторы всасывания холестерина
• Никотиновая кислота
• Фибраты
• Омега-3 жирные кислоты

3. Основные классы гиполипидемических препаратов
Препараты Действие на
липиды
Побочные
эффекты
Противопока-
зания
Влияние на
прогноз
Статины ЛНП сн. 18-55%
ЛВП ув. 5-15%
ТГ сн. 7-30%
Миопия,
повышение
трансаминаз
Острые
заболевания
печени
Уменьшение
общ.смертности,
ИБС, инсульта
Секвестранты
желчных к-т
ЛНП сн. 15-30%
ЛВП ув. 3-5%
ТГ не изм.
Диспепсия,
снижение
абсорбции др.
препаратов
ТГ> 400 мг/дл Уменьшение
смертности от
ИБС
Никотиновая
к-та
ЛНП сн. 5-25%
ЛВП ув. 15-35%
ТГ сн. 20-50%
Чувство жара,
гипергликемия
, гиперурикемя
Хр.заболевания
печени, язвенная
болезнь
Уменьшение
коронарных
событий
Фибраты ЛНП сн. 5-20%
ЛВП ув. 10-20%
ТГ сн. 20-50%
Диспепсия,
холелитиаз
Нарушение
функции печени и
почек
Уменьшение
коронарных
событий
Блокаторы
обратного
всасывания ХС
ЛНП сн. 15%
ЛВП не изм.
ТГ не изм.
диспепсия
?
Пока не известно
СЕТР-
ингибиторы
ЛНП сн. 15%
ЛВП ув. 50-60%
ТГ сн. 7-30%
Повышение
АД ?
Увеличение общей
смертности
Мипомерсен*
(зарегистрирован только в
США)

4. Пациенты с сочетанной патологией
• Пациентам с кардиальной патологией, метаболическим
синдромом, эндокринными заболеваниями часто необходимо
назначить статины.
• Часто терапию статинами нужно проводить в высоких дозах,
длительно, для того, чтобы достичь целевых показателей
липидного спектра.
• Довольно часто такие пациенты имеют еще и
различные заболевания печени, сопровождающиеся
подъемом трансаминаз, билирубина, ЩФ, ГГТП.

5. Противопоказания к назначению статинов
Статины не назначают лицам с острыми заболеваниями печени,
гиперферментемии любой этиологии (повышение активности АСТ и АЛТ
> 3-х ВПН, КФК > 5 ВПН).
Статины не назначают женщинам репродуктивного периода, которые
не пользуются адекватными методами контрацепции.
Статины не рекомендуется назначать детям, а также пациентам с
повышенной чувствительностью (аллергией) к ингибиторам ГМГ-КоА
редуктазы

6. Предостережения:
с осторожностью нужно назначать статины:
• лицам с заболеваниями печени в анамнезе,
• жировым гепатозом с умеренной гиперферментемией,
• декомпенсированным СД 2 типа,
• а также субтильным женщинам старше 65 лет, получающим
много препаратов (риск миопатии и развития СД).
Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и
лечения атеросклероза
Российские рекомендации
V пересмотр.
Москва. 2012 год

7. Пациентам с хроническими болезнями
печени, неалкогольным стеатогепатитом или
жировым гепатозом с нормальным уровнем
печеночных ферментов терапия статинами не
противопоказана.
Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и
лечения атеросклероза
Российские рекомендации
V пересмотр.
Москва. 2012 год

8. Хронические заболевания печени
•Единой статистики в РФ- нет
•В США: распространенность хронических
заболеваний печени- 14,78%
НАЖБП

9. Неалкогольная жировая болезнь печени
(НАЖБП)/неалкогольный стеатогепатит
• Часто встречается у пациентов с ГЛП и СД 2 типа (27%)
• печеночные ферменты часто в пределах нормы. Уровень ферментов
повышается, когда заболевание переходит в стадию стеатогепатита
(НАСГ).
• В ряде исследований было показано, что терапия статинами способствует
улучшению гистологической картины (по результатам биопсии) печени у
пациентов с НАСГ.
• наряду со статинами показано назначение препаратов патогенетической
терапии НАСГ, нормализующих уровень трансаминаз и улучшающих
гистологическую картину печени (препараты урсодеоксихолевой кислоты
УДХК, Урсосан).

10. Частота повышения уровня АЛТ или АСТ при приеме
различных статинов

11. Зависимость повышения трансаминаз от дозы
статина
Статин N
Доза статина, мг / % пациентов p
плацебо 10 20 40 80
PROVE IT 4162 NA 1,1 3,3 <0,001
HPS 20563 1,28 1,35 NS
EXCEL 8245 0,1 0,1 0,9 1,5 NS
JUPITER 17802 0,2 0,3 NS
AFSAPS/Tex
CAPS
6490 0.3 0,6 NS
Newman C 14236 0,17 0,11 0,60 NS
Частота бессимптомного повышения трансаминаз при использовании
начальных или средних доз не превышает 1%, это показатель
Увеличивается до 2-3% при использовании любого статина в дозе 80 мг/сут

12. Алгоритм назначения статинов и контроля
безопасности у пациентов с хроническими
заболеваниями печени
Назначение статинов в более низких дозах,
отказ от употребления алкоголя
Контроль уровня тарнсаминаз через 2 недели
АСТ, АЛТ повышены менее,
чем в 2 раза от исходного
уровня
АСТ, АЛТ повышены более,
чем в 2 раза от исходного
уровня
Отмена статина, возможно
назначение другого статина
после нормализации уровня
ферментов
Продолжить терапию
статинами, контроль уровня
ферментов раз в 3 месяца.
How to use statins in patients with chronic liver disease, CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF
MEDICINE,

13. Стойкое повышение трансаминаз (< 3 ВПЛН) или
«трансаминиты»
Наиболее часто связано:
• С использованием самой высокой дозы статина
• С наличием сопутствующих заболеваний
• С лекарственным взаимодействием
Является класс-эффектом для статинов:
• Бессимптомный, обратимый, дозозависимый характер
• Повышение трансаминаз, в том числе и при высоких дозах статина, не
связано с риском гепатита и ОПН
Часто сопровождается:
• Препятствует более широкому назначению статинов
• Способствует не всегда обоснованной отмене препарата
• Снижает приверженность к терапии пациентов
• Пациенты с высоким риском остаются без терапии

14. Заболевание
печени
Причины Изменения липидного
профиля
Холестаз Обструктивные
заболевания печени
 ТГ
ОХС и ЛПНП
ЛВП (75-95% атероген.)
Жировая болезнь
печени: стеатоз
(жировая дистрофия
печени) и
стеатогепатит
Ожирение, сахарный
диабет, нарушения
липидного обмена,
метаболический
синдром
 ТГ ,  ЛПОНП
ОХС,  ЛПВП
(50-80% атерогенные
дислипидемии)
Цирроз печени Прогрессирующий
фиброз
В начальных стадиях
атерогенные дислипидемии
Гепатит С, гепатит В Стеатоз, фиброз Возможны атерогенные
дислипидемии
Заболевания печени и изменения
липидного профиля
При заболеваниях печени метаболизм статинов нарушается

15. Назначение статинов у пациентов с заболеваниями печени
При хр.гепатитах статины назначаются при повышенном риске ССО и при
тщательном мониторировании возможной гепатотоксичности
Потенциальная гепатотоксичность требует более тщательного контроля б/х
параметров, отражающих явления цитолиза или холестаза
Пациентам с хроническими заболеваниями печени, неалкогольным жировым
гепатозом или неалкогольным стеатогепатитом терапия статинами не
противопоказана в том случае, если уровень трансаминаз (АЛТ и АСТ) не
превышает 3-х ВПЛН.
При гепатитах (в т.ч. алкогольных) статины могут быть назначены только после
нормализации уровня ферментов

16. Заболевания печени и статины
Патология печени Показание
к
назначению
Безопасность назначения Публикации
Компенсированный
цирроз
+ Не повышается риск
гепатотоксичности
Mayo Clin Proc, 2011
Неалкогольная
жировая болезнь
печени: стеатоз и
стеатогепатит
+ Не повышается риск
гепатотоксичности (12 мес),
определены показания для
статинов
JH Lewis et al, 2007,
MN Abmed et al, 2009
Рекомендации ESC/EAS
Билиарный цирроз +? Не повышается риск
гепатотоксичности, улучшаются
показатели
U.Ritzel et al,2002
Гепатит С + Не повышается риск
гепатотоксичности (12 мес)
S.Khorashadi et al,
2008
Алкогольная
жировая болезнь
печени
+ Не повышается риск
гепатотоксичности (6 мес)
N.Chalasani et al,
2005
трансплантация
печени
+ Не повышается риск
гепатотоксичности (6 нед),
Zachval R, 2001
Эффективность  безопасность

17. Безопасность приема статинов у пациентов
с повышенным уровнем трансаминаз
Автор Препарат,
Режим
Кол-во пациентов Результаты
Chalasani N.
et al, 2004
Статины,
6 мес
Когорта 1-342,
Когорта 2-1437
Когорта 3-2245
Различий нет
Vupralanchi
R. at al, 2005
Лова, 1 год Когорта 1-135,
Когорта 2-620
Когорта 3-2644
Различий нет
Athyros VG,
2010
Аторва, 3
года
1600 больных, 437 с
умеренным повыш.
трансаминаз, 880 -
статины
Различий нет
Повышение трансаминаз: алкогольная болезнь печени, НАЖБП,
хроническая HCV- и HBV- инфекции. Риск гепатотоксичности не
увеличивался.

18. Заключение национальной липидной
ассоциации по безопасности статинов (США)
1 Бессимптомное повышение трансаминаз является класс
эффектом статинов и не указывает на печеночную дисфункцию
2 Печеночная недостаточность, ставшая причиной смерти или
госпитализации или пересадки печени, крайне редка при
назначении статинов
3 Современные представления о безопасности статинов не
подтверждают необходимость регулярного контроля активности
ферментов или др.печеночных показателей
4 Наличие цирроза Child’s А или заболеваний печени не может
рассматриваться как противопоказание к статинам
5 Современные данные подтверждают необходимость
использования статинов при НАЖБП и неалкогольном
стеатогепатите

19. Реальная практика применения статинов
у пациентов с хроническими
заболеваниями печени:
• В современных рекомендациях нет
противопоказаний к назначению
статинов у пациентов с хроническими
заболеваниями печени.
Однако, врачи опасаются назначать статины
данной группе пациентов
25% пациентов не получат адекватной
терапии

20. Результаты опросов врачей:
Как Вы считаете , почему большинство больных высокого
сердечно- сосудистого риска не получает регулярной терапии
статинами?
"ЗОВ"
«Здоровье и образование врачей», 2011 год
12 крупных городов России
Переоценка
риска
побочных
эффектов и
осложнений
терапии

21. Пути решения проблемы:
1. Снижение дозы статина или его замена при
подъеме маркеров поражения печени
2. Прием препарата через день
3. Использование гепатопротекторов и
комбинированной терапии

22. Перевод на прием препарат через день
Препарат Доза Кол-во
больных
Длит-ть Снижение
ХС и ЛПНП
Ссылка
Аторвастатин 10 мг 61 8 нед 23% ХС
30% ЛПНП
Piamsomboon C at al, 2002
Аторвастатин
Розувастатин
18.8 мг
9.7 мг
25 43% ЛНПН
28% ЛПНП
Juszczyk MA et al, 2005
Аторвастатин 20 мг ч/д
10 мг е/д
25 35% ЛПНП
38% ЛПНП
Matalka MS et al, 2002
Аторвастатин 10 мг е/д
10 мг ч/д
20 мг ч/д
54 6 нед Различия
н.д.
Jafari M et al, 2003
Аторвастатин 20 мг е/д
20 мг ч/д
61 1 мес 41% ЛПНП
36,1%ЛПНП
Keles T et al, 2008
Розувастатин 5,6 мг 51 4 мес 34,5%ЛПНП Bakes JM at al, 2008
Очень ограниченная доказательная база!

23. Пути решения проблемы:
1. Снижение дозы статина или его замена при
подъеме маркеров поражения печени
2. Прием препарата через день
3. Использование гепатопротекторов и
комбинированной терапии

24. Возможные механизмы действия
УДХК
Холеретический Цитопротективный
Гипохолестеринемический Иммуномодулирующий
УДХК
28

25. Показания к применению препарата
УДХК
29

26. Заболевания, упомянутые в
исследованиях с УДХК
 Семейная форма гиперхолестеринемии (Lanzarotto F,
Panarotto B, Sorbara R, et al 1999)
 Первичный билиарный цирроз (Del Puppo M, Galli
Kienle M, Crosignani A, et al 2001)
 Неалкогольная жировая болезнь печени (Kiyici M,
Gulten M, Gurel S, et al. 2003)
 ЖКБ (Tazuma S, Kajiyama G, Mizuno T, et al 1998)
 Имеются ограниченные данные о применении
статинов и комбинации при компенсированном
циррозе печени, легком и средне-тяжелом течении
алкогольной болезни печени.

27. Cabezas Gelabert, R. et al 2004
• Пациенты с семейными формами ГХС, не ответивших на
стандартную дозу статинов.
• Назначалась монотерапия симва- или аторвастатином в высокой
дозе, либо комбинация низкой дозы тех же статинов и 300 мг УДХК.
• Комбинированная терапия оказала более выраженный эффект в
течение 4 мес на снижение ОХС и особенно ХС-ЛНП (р<0,05), чем
увеличение дозы статинов.

28. В России:
• 60 пациентов с метаболическим синдромом и
НАЖБП (комбинация симвастатина и Урсосана)
(Драпкина О.М., Корнеева О.Н.)
• 30 пациентов с метаболическим синдромом
(Минушкин О.Н.)

29. Применение статинов совместно с УДХК
• Цели и задачи исследований довольно
сильно различались.
• Почти все исследования проводились
на небольших группах пациентов.
• Затрагивалась довольно гетерогенная
группа заболеваний печени, при этом
необходимо отметить, что во всех
исследованиях комбинация статинов с
УДХК была признана безопасной.

30. 34
Согласно данным рекомендаций ВНОК (страница 56, раздел «Комбинированная терапия
статинами и УДХК у пациентов с гиперхолестеринемией и хроническими заболеваниями
печени»), оправдано добавлять УДХК (Урсосан) к терапии статинами у больных с хроническими
заболеваниями в виду подтвержденной хорошей переносимости и безопасности комбинированной
терапии.
Кроме того, в разделе «Неалкогольная болезнь печени (НАЖБ) и неалкогольный стеатогепатит
(НАСГ) отмечено, что «наряду со статинами показано назначение препаратов патогенетической
терапии НАСГ, нормализующих уровень трансаминаз и улучшающих гистологическую картину
печени (препараты урсодеоксихолевой кислоты (УДХК - Урсосан).»
Российские рекомендации по диагностике и
коррекции нарушений липидного обмена
(4-й пересмотр, 2009 г)

31. Заключение
Высокая актуальность проблемы
назначения статинов у пациентов с
хроническими заболеваниями печени требует
проведения дополнительных исследований, в
том числе с анализом реальной клинической
практики.

32. Независимый сайт
для практических
врачей –
эффективность и
безопасность
кардиологических
препаратов с
позиций
доказательной
медицины
www.cardiodrug.ru