Неалкогольная жировая болезнь печени как полистемное заболевание.Journal of Hepatology 2015 vol.62 (S47–S64).pdf

1. Journal of Hepatology 2015 vol. 62 | S47–S64
Обзор
Неалкогольная жировая болезнь печени как
полисистемное заболевание
Christopher D. Byrne1,2,
*, Giovanni Targher3
1
Nutrition and Metabolism, Faculty of Medicine, University of Southampton, Southampton, UK; 2
Southampton
National Institute for Health Research, Biomedical Research Centre, University Hospital Southampton, UK; 3
Division of
Endocrinology, Diabetes and Metabolism, Department of Medicine, University and Azienda Ospedaliera Universitaria
Integrata of Verona, Verona, Italy
Реферат
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) —
наиболее распространенное в странах Запада хрониче-
ское заболевание печени, грозящее стать к 2030 г. ос-
новным показанием к ее трансплантации. Исследования
последнего десятилетия показали, что клиническое зна-
чение НАЖБП не ограничивается только хроническим
поражением печени, способным привести к летальному
исходу. Накапливается все больше данных о ее поли­
системном характере, вовлечении в патологический
процесс других органов и внепеченочных регуляторных
путей. Так, НАЖБП повышает риск сахарного диабета
2-го типа (СД2), заболеваний сердечно-сосудистой си-
стемы (ССЗ) и миокарда, хронического поражения по-
чек. Хотя при НАЖБП первичны изменения структуры и
функции печени, прогрессирующие вплоть до цирроза,
печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярного
рака, в значительной части случаев причинами смерти
больных НАЖБП бывают ССЗ. В данном обзоре основ-
ное внимание уделяется клиническим данным о поли-
системном характере НАЖБП, которых становится все
больше. Рассматриваются факторы прогрессирования
поражения печени и вовлечения других органов и сис­
тем (сердечно-сосудистой, миокарда, почек, углевод-
ного обмена с развитием СД2). Вопросы лечения мы не
затрагиваем, т. к. они рассматриваются в другом обзо-
ре. Настоящий обзор охватывает публикации в PubMed
с 1990 по 2014 г. исключительно на английском языке,
найденные по ключевым словам «non-alcoholic fatty liver
disease» (неалкогольная жировая болезнь печени) или
«fatty liver» (стеатогепатоз) в сочетании с терминами
«diabetes» (сахарный диабет), «cardiovascular (or cardiac)
disease» (сердечно-сосудистые заболевания или заболе-
вания сердца), «cardiovascular mortality» (сердечно-сосу-
дистые заболевания как причины смерти) или «chronic
kidney disease» (хронические заболевания почек).
© 2014 European Association for the Study of the Liver.
Введение
За последнее десятилетие стало ясно, что клиническое
значение НАЖБП не ограничивается исключительно по-
ражением печени и связанными с ним причинами смерти.
Публикуется все больше данных в пользу ее полисистемно-
го характера с поражением ряда других органов и регуля-
торных путей [1]. НАЖБП становится во многих регионах
мира не только преобладающей причиной хронических
поражений печени [2], но и, в силу полисистемности, важ-
ной причиной хронических поражений других органов.
По неясным причинам НАЖБП у мужчин распространена
больше, чем у женщин. Заболеваемость НАЖБП точно не
установлена (в связи с отсутствием строго очерченных кри-
териев постановки ее диагноза в ходе наблюдения). В насто-
ящее время она составляет приблизительно 20 случаев на
10 000 человеко-лет. Пик заболеваемости приходится на 6-е
десятилетие жизни [3]. Распространенность НАЖБП — 30–
Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, гепа-
тоцеллюлярный рак, сахарный диабет 2-го типа, инсулинорези-
стентность, сердечно-сосудистые заболевания, аритмии, хрони-
ческие болезни почек.
Получено 5 сентября 2014 г.; получено с поправками 6 ноября
2014 г.; принято в печать 9 декабря 2014 г.
* Автор, ответственный за переписку. Адрес: Nutrition and
Metabolism, Faculty of Medicine, University of Southampton,
Southampton SO16 6YD, UK. Tel.: +44 2381208818.
E-mail address: cdtb@soton.ac.uk (C.D. Byrne).
Сокращения: 95% ДИ — 95%-й доверительный интервал; IL — ин-
терлейкин; TNF-α — фактор некроза опухолей α; АлАТ — аланин­
аминотрансфераза; АсАТ — аспартатаминотрансфераза; АТГЛ —
адипоз-триглицеридлипаза; ГГТ — γ-глутамилтрансфераза;
ГЦР — гепатоцеллюлярный рак; ДГ — диглицериды; ДЦЖК —
длинноцепочечные жирные кислоты; ЛЖ — левый желудочек;
МетС — метаболический синдром; МРС — магнитно-резонанс-
ная спектроскопия; НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь
печени; НАСГ — неалкогольный стеатогепатит; ОР — отношение
рисков; ОШ — отношение шансов; СД2 — сахарный диабет 2-го
типа; СЖК — свободные жирные кислоты; СКФ — скорость клу-
бочковой фильтрации; ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания;
ТГ — триглицериды; ХЗП — хронические заболевания почек;
ФП — фибрилляция предсердий.

2. JOURNAL OF HEPATOLOGY. Русское издание • ТОМ 1 • НОМЕР 3
Journal of Hepatology 2015 vol. 62 | S47–S64 59
40 % среди мужского и 15–20 % среди женского населения в
целом [4], но среди больных СД2 достигает 70 % [5].
В последние 10 лет исследователи уделяли основное
внимание хроническому поражению печени при НАЖБП и
связанным с ней сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ)
и СД2. Недавно опубликованный метаанализ показал, что
НАЖБП повышает риск смерти, в основном от связанных
с поражениями печени и сердечно-сосудистой системы
причин, на 57 %, а риск СД2 — приблизительно вдвое [6]. В
последнее время интерес исследователей привлекли хро-
нические заболевания почек (ХЗП) при НАЖБП. Недавний
метаанализ показал, что она повышает риск ХЗП вдвое [7].
Появляются данные и о повышении при НАЖБП риска дру-
гих хронических заболеваний, в частности эпизодов апноэ
во сне, рака толстой кишки, остеопороза, псориаза и раз-
нообразных эндокринопатий (например, синдрома поли-
кистоза яичников) [8]. Однако ввиду недостатка места мы
ограничили данный обзор только внепеченочными пора-
жениями, связь которых с НАЖБП доказана: СД2, ССЗ и ХЗП.
Мы рассмотрим следующие аспекты полисистемного
характера НАЖБП: a) роль поражения печени в разви-
тии внепеченочных осложнений и связь НАЖБП с б) СД2,
в) ССЗ и поражениями миокарда, г) ХЗП, а также дадим
краткий обзор этиологии и патогенеза каждого из этих
хронических печеночных и внепеченочных поражений.
НАЖБП: диагностика, развитие
и прогрессирование поражения печени
В клинической практике критерием диагноза НАЖБП
обычно считают накопление липидов, по данным визу-
ализирующего исследования захватывающее как мини-
мум 5 % ткани печени, в отсутствие других этиологиче-
ских факторов (злоупотребления алкоголем, вирусного,
лекарственного или аутоиммунного гепатита).
За недостатком места мы не будем касаться деталей
применения различных визуализирующих методов в диа-
гностике НАЖБП. Подробный обзор на эту тему недавно
опубликован [9]. Детали чувствительности и специфич-
ности УЗИ в диагностике стеатогепатоза читатель найдет
в публикациях [10–12], чувствительности и совпадения
результатов магнитно-резонансных методов — в [13, 14],
практического применения гистологической характери-
стики и шкал ее балльной оценки — в [11, 15].
НАЖБП быстро становится во всем мире одной из ве-
дущих причин хронических поражений печени и уже яв-
ляется главной причиной связанных с ними осложнений и
смертности [16]. НАЖБП начинается с накопления липидов
в печени. Заметное их накопление свидетельствует о риске
прогрессирования заболевания. Хотя основные факторы
рискастеатогепатозаифиброзапечениприНАЖБПизвест-
ны (возраст старше 50 лет, ожирение, инсулинорезистент-
ность, СД2, повышение уровня ферритина и полиморфизм
гена, содержащего пататиноподобный фосфолипазный
домен белка 3 [PNPLA3], I148M [17–19]), патогенетический
механизм прогрессирования НАЖБП под их влиянием, в
частности роль генотипа PNPLA3, изучены слабо. Известно,
однако, что при сочетании с вариантом гена I148M НАЖБП
имеет более низкий триглицеридный профиль. Это соот-
ветствует точке зрения, согласно которой вариант гена
I148M подавляет интрагепатоцеллюлярный липолиз, а
не стимулирует синтез триглицеридов (ТГ) гепатоцита-
ми. Однако необходимы дальнейшие исследования роли
PNPLA3 в патогенезе прогрессирования поражения печени
при НАЖБП и его влияния на активность ацетилтрансфе-
разы лизофосфатидной кислоты, тоже участвующей в из-
менениях триглицеридного состава и концентрации ТГ в
плазме [21]. Далеко зашедший фиброз печени, диагности-
ку которого облегчили новые визуализирующие методы
исследования [9, 22], нередко прогрессирует до цирроза
и гепатоцеллюлярного рака (ГЦР). Фиброз развивается в
40–50 % случаев неалкогольного стеатогепатита (НАСГ).
Последний осложняет НАЖБП в 30–40 % случаев [23]. По
данным метаанализа 40 исследований, НАСГ повыша-
ет риск смерти от поражения печени приблизительно в
5–10 раз (в зависимости от степени фиброза) [6]. Исходя
из этого, Ekstedt et al. на основании проспективного на-
блюдения средней продолжительностью 26,4 года недавно
заключили, что стадия фиброза является при гистологиче-
ски подтвержденной НАЖБП наиболее точным прогности-
ческим показателем риска смерти в целом и по причинам,
Основные положения
• Накопление липидов в печени при НАЖБП повышает
риск СД2 примерно вдвое.
• Накопление в печени при НАЖБП липидов (в частно-
сти, диглицеридов) приводит к повреждению сигналь-
ных путей инсулина (инсулинорезистентности) и, как
следствие, к нарушению печеночного метаболизма.
• Появляется все больше доказательств того, что про-
грессирование НАЖБП еще больше повышает риск
СД2.
• Как НАСГ, так и СД2 повышают риск гепатоцеллю-
лярного рака.
• Гепатоцеллюлярный рак имеет отчасти общие с
ожирением и инсулинорезистентностью (распро-
страненными факторами риска СД2) патогенетиче-
ские механизмы.
• Накапливается все больше данных, свидетельству-
ющих о роли НАЖБП и ее тяжести как независимо-
го фактора риска увеличения распространенности
сердечно-сосудистых заболеваний и роста заболе-
ваемости ими.
• По некоторым данным, наличие и тяжесть НАЖБП
приводят к росту распространенности хронических
заболеваний почек и росту заболеваемости ими
независимо от многочисленных кардиоренальных
факторов риска.
• Все больше доказательств того, что НАЖБП является
не простым маркером сердечно-сосудистых забо-
леваний и хронических заболеваний почек, а играет
роль в их патогенезе как внепочечных осложнений.
• Клиническое значение указанных находок состоит в
том, что при НАЖБП показано интенсивное наблю-
дение и раннее терапевтическое вмешательство,
способное снизить риск сердечно-сосудистых и по-
чечных осложнений.

3. Обзор
Journal of Hepatology 2015 vol. 62 | S47–S6460
связанным с поражением печени [24]. В 2009 г. НАСГ послу-
жил причиной приблизительно 10 % трансплантаций пе-
чени в США, третьей по частоте среди основных факторов.
Учитывая спектр осложнений НАЖБП, она грозит стать ос-
новной причиной трансплантаций печени [25].
Давно известно, что ожирение и СД2 являются фактора-
ми риска ГЦР [26], но каков биологический механизм этой
связи, не установлено. Ожирение, инсулинорезистентность
и СД2 предрасполагают к НАСГ, а последний — к ГЦР [27].
Неясно, повышают ли риск ГЦР сами по себе ожирение и
СД2 или существуют общие для всех трех заболеваний па-
тогенетические механизмы. Недавно установлено, что за-
болеваемость ГЦР и смертность от него как у мужчин, так
и у женщин с 1968 по 2008 г. удвоились [28, 29]. Повышает
ли простой стеатоз риск ГЦР, пока точно неизвестно, но все
более определенной становится роль НАСГ как фактора
рис­ка ГЦР даже в отсутствие цирроза [30–32].
Механизмы повышения риска ГЦР при НАСГ или
СД2 изучены не до конца, но известно, что в их числе вос-
паление печени, метаболический стресс и общая для НАСГ
и СД2 инсулинорезистентность. При ГЦР наблюдается ак-
тивация некоторых путей метаболизма или реакции на
стресс, в частности, одноуглеродного метаболизма, ядерно-
го фактора каппа В (NF-κB), фосфатазы, кодируемой геном
PTEN, и микроРНК [33]. Многие из этих путей вовлекаются
в клеточный стресс. Их активация в тканях обнаруживает-
ся также при ожирении и инсулинорезистентности [34],
которые часто сопутствуют друг другу и играют важную
роль в патогенезе СД2. Предполагается также постоянная
активация Toll-подобного рецептора 4 (активатора сиг-
нального пути NF-κB [35]) липополисахаридами и другими
продуктами кишечной микрофлоры. Недавно установлено,
что возникновению ГЦР способствуют продукты метабо-
лизма кишечных бактерий, например липополисахариды
и метаболиты желчных кислот [36]. Бактерии превраща-
ют первичные желчные кислоты, вырабатываемые пече-
нью, во вторичные, типа дезоксихолевой. Исследование на
модели ГЦР у мышей показало, что блокада образования
дезоксихолевой кислоты ингибитором подавляет разви-
тие ГЦР [36], что свидетельствует о роли взаимодействия
кишечной микрофлоры и образования желчных кислот в
патогенезе ГЦР (рис. 1).
Рис. 1. Провоцирующее влияние эктопического накопления жира во внутренних органах, воспаления жировой ткани, сахарного
диабета 2-го типа, питания и дисбиоза кишечной микрофлоры на развитие и прогрессирование поражения печени при НАЖБП.
Накопление эктопического висцерального жира, часто возникающее при воспалении и сахарном диабете 2-го типа (СД2), вызывает устой-
чивость к действию инсулина и (за счет активации купферовских клеток) воспалительно-некротический процесс в печени с активацией
ее звездчатых клеток, который сопровождается усиленным образованием коллагенового матрикса и прогрессирующим поражением пе-
чени. Последнее в конце концов приводит к фиброзу, циррозу, а в некоторых случаях и гепатоцеллюлярному раку. Нерациональное, осо-
бенно с большим содержанием жира и фруктозы, питание совместно с генетическими факторами (в частности, полиморфизмом PNPLA3)
также способствуют прогрессированию НАЖБП и повышают риск фиброза, усиливая накопление липидов в печени. Изменения характера
питания могут привести к дисбиозу кишечной микрофлоры и образованию вторичных желчных кислот, обладающих гепатотоксическим
свойством, а также короткоцепочечных жирных кислот за счет ферментации углеводов пищи и усилению поступления липополисахари-
дов кишечных бактерий в портальный кровоток вследствие повышения проницаемости слизистой кишечника. Все это оказывает провос-
палительное действие, способствующее прогрессированию НАЖБП.
ГЦР — гепатоцеллюлярный рак; ДГ — диглицериды; ДПФК — дипальмитолфосфорная кислота; ДЦЖК — длинноцепочечные жирные
кислоты; ТГ — триглицериды.
Нерациональное
питание (с высоким
содержанием жиров,
углеводов и фруктозы)
Генетические
факторы
(генотип PNPLA3)
Липидные сферы/стеатоз
ДЦЖК/ДГ,
церамиды
ТГ, ДПФК
TAGs
Активация звездчатых
и купферовских клеток
Липоток-
сичность
Воспаление,
окислительный стресс,
инсулинорезистентность,
усиление образования
коллагенового матрикса
Воспаление/фиброз,
цирроз и ГЦР
Нерациональное питание
(с высоким содержанием
жиров, углеводов,
фруктозы)
Генетические факторыКишечник (дисбиоз микрофлоры)
Первичные
желчные кислоты
Вторичные
желчные
кислоты
Эктопический висцеральный жир, воспаление жировой ткани и СД2
ДЦЖК, гиперинсулинемия
Адипокинез

4. JOURNAL OF HEPATOLOGY. Русское издание • ТОМ 1 • НОМЕР 3
Journal of Hepatology 2015 vol. 62 | S47–S64 61
Возможная роль изменений кишечной микрофлоры
как фактора, способствующего развитию СД2 и НАЖБП и
повышающего риск ГЦР, привлекает внимание к ней как к
потенциальной мишени терапии НАЖБП, а может быть, и
СД2, тоже связанного с ожирением и инсулинорезистент-
ностью. Мы и другие исследователи изучили эффектив-
ность синбиотической терапии (сочетания про- и пребио-
тиков) при НАЖБП (см. INvestigation of SYnbiotic TrEatment
[INSYTE] in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease [NAFLD], www.
clinicaltrials.gov, № NCT01680640). По-видимому, дальней-
шее исследование в ближайшие годы прояснит, способно
ли изменение кишечной микрофлоры под влиянием те-
рапии уменьшить стеатоз и воспаление печени на ранних
стадиях НАЖБП. Чтобы установить, снижает ли такое из-
менение риск осложнения НАЖБП циррозом и ГЦР, необ-
ходимо более длительное наблюдение.
НАЖБП и сахарный диабет: эпидемиология
О существенном повышении риска смерти от цирроза
печени любой этиологии при СД2 известно уже давно
[26, 37], но объяснения этому пока не нашли. Используя
электронную базу данных, мы недавно проанализирова-
ли всю информацию, доступную из свидетельств о смер-
ти, в одной из областей Италии, чтобы установить этио-
логию хронических заболеваний печени, повлекших за
собой летальный исход, у больных сахарным диабетом
(данные о 167 621 пациенте с СД в возрасте 30–89 лет).
Примечательно, что сахарный диабет повышает прибли-
зительно в 3 раза риск смерти от хронических заболева-
ний печени невирусной и неалкогольной этиологии (т. е.
преимущественно от НАЖБП) [38].
В нескольких исследованиях, в которых изучали
связь СД2 и НАЖБП, в качестве заменителей диагноза
последней использовались простые биохимические и
антропометрические показатели. Уровень аланинамино-
трансферазы (АлАТ) и γ-глутамилтрансферазы (ГГТ) или
рассчитываемые на основе антропометрических и био-
химических показателей оценка по шкале НАЖБП либо
индекс стеатогепатоза, как и отдельные биохимические
показатели, в оценке тяжести НАЖБП и выборе терапев-
тической тактики ненадежны [39]. Тем не менее, как пока-
зывает исследование, недавно выполненное во Франции,
независимо от многочисленных вмешивающихся факто-
ров они выявляют связь НАЖБП с СД2 [40]. Трудно ут-
верждать определенно, что аномальные биохимические
показатели функции печени могут служить маркерами
НАЖБП. Исследования, в которых для ее диагностики
использовали только биохимические и антропометри-
ческие показатели, мы в данный обзор не включали, т. к.
подтверждение диагноза НАЖБП только ими ненадежно.
Например, уровень сывороточной ГГТ сам по себе служит
скорее маркером окислительного стресса, чем НАЖБП
[41].
Почти все исследования влияния НАЖБП на риск раз-
вития СД2, в которых для подтверждения диагноза ис-
пользовалисьвизуализирующиеметоды,преимуществен-
но УЗИ [42–52], демонстрируют существенное повышение
риска СД2 при НАЖБП. Как следует из суммированных в
табл. 1 данных, повышение риска колеблется от 64 % [50]
до 5,5 раза [44]. Такие широкие пределы колебаний, по-
видимому, отражают разницу в тяжести НАЖБП. Park et al.
[49] выявили неуклонный рост распространенности СД2
в зависимости от тяжести УЗИ-картины НАЖБП (в отсут-
ствие изменений — 7 %, при легких изменениях — 9,8 %,
при среднетяжелых и тяжелых — 17 %; p < 0,001). Даже
после коррекции по многочисленным вмешивающимся
факторам отношение рисков (ОР) по сравнению с не стра-
дающими НАЖБП оставалось значительно повышенным
при легких изменениях печени (ОР 1,09; 95%-й довери-
тельный интервал [95% ДИ] 0,81–1,48) и, особенно, при
среднетяжелых и тяжелых (ОР 1,73; 95% ДИ 1,00–3,01).
Кроме того, широкие пределы колебаний риска СД2, свя-
занного с НАЖБП, возможно, обусловлены разнообрази-
ем числа и типов переменных, по которым разные иссле-
дователи проводили коррекцию (см. табл. 1).
Повышение риска СД2 при НАЖБП сейчас признано
всеми. Появились данные о зависимости этого риска от
тяжести НАЖБП. Несомненно, нужны новые исследова-
ния вне стран Азии, т. к. все представленные в табл. 1 ра-
боты выполнены в странах Азии, в основном в Южной
Корее. Кроме того, во многих исследованиях отсутствует
полная коррекция по вмешивающимся факторам. Для
подтверждения роли НАЖБП как независимого фактора
риска СД2 необходимы проспективные исследования с
более широким спектром факторов риска.
Несмотря на четкую связь НАЖБП с ожирением, ин-
сулинорезистентностью и СД2, НАЖБП нередко наблю-
дается и в отсутствие ожирения и далеко не всегда со-
провождается СД2. В связи с этим мы проанализировали
распространенность НАЖБП, инсулинорезистентности и
ожирения среди больных СД2; в частности, мы сравнили
влияние ожирения, инсулинорезистентности (установ-
ленной по модели оценки гомеостаза) и стеатогепатоза,
выявленного при УЗИ, на заболеваемость СД2 за период
5-летнего наблюдения 12 000 жителей Южной Кореи (см.
табл. 1) [43]. По данным, скорректированным по другим
известным факторам, все эти три фактора независимы
и каждый из них (независимо от остальных) приблизи-
тельно удваивает риск СД2. При сочетании всех трех фак-
торов, которое имело место приблизительно у половины
заболевших СД2 за период наблюдения, риск с учетом
коррекции по вмешивающимся факторам возрастает в
4 раза. На основе результатов того же исследования мы
проанализировали влияние разрешения стеатогепатоза
на риск на протяжении 5 лет и возможность снижения
риска в этом случае. Интересно, что, по этим данным,
риск СД2 при исчезновении УЗИ-признаков стеатогепа-
тоза снижался до того же уровня, что и у лиц, никогда
не страдавших стеатогепатозом [52]. И напротив, при
прогрессировании стеатогепатоза за 5 лет от легкого до
среднетяжелого и тяжелого риск СД2 значительно воз-
рос (скорректированное отношение шансов [ОШ] 6,13
[95% ДИ 2,56–14,68] по сравнению с риском при раз-
решении стеатогепатоза; p < 0,001), что подтверждает
мнение о более высоком риске СД2 при тяжелых формах
НАЖБП. Исследований НАЖБП как фактора риска СД2, в
которых для подтверждения диагноза или оценки тяже-
сти НАЖБП использовали биопсию, мало. Примечательна
опубликованная в 2006 г. статья, обобщившая результаты
13,7-летнего наблюдения 129 пациентов с НАЖБП, под-

5. Обзор
Journal of Hepatology 2015 vol. 62 | S47–S6462
Таблица1.Исследованиясвязейсахарногодиабета2-готипасa)риском,б)наличием,в)прогрессированиемиг)разрешениемстеатогепатоза,диагностированногоис-
ключительнонеинвазивнымиметодами
Автор,год
публикации
Типисследования,число
ихарактеристикаучаст-
ников,длительностьна-
блюдения
Методдиа-
гностики
НАЖБП
КритериидиагнозаСДКоррекционно-регрессионное
моделирование
Риск
(95% ДИ)
одновре-
менного
развития
НАЖБПиСД
Риск(95% ДИ)
развитияСДпри
ужеимеющейся
НАЖБП
Риск
(95% ДИ)раз-
витияСДпри
прогрессиру-
ющейНАЖБП
Риск
(95% ДИ)
развития
СДпри
регрессе
НАЖБП
Yamadaet
al.,2010
[42]
Ретроспективное;
12 375 жителейЯпонии;
5 лет
УЗИКритерийснижениятолерантно-
сти —уровеньглюкозывсыво-
роткенатощак6,1–7,0 ммоль/л
КритерийдиагнозаСД —
≥ 7 ммоль/л
Коррекцияповозрасту,ИМТ,
наличиюповышенногоАДили
артериальнойгипертензии,
уровнюпотребленияалкоголя,
курению
НДПриснижении
толерантностик
глюкозеилиСДОШ
1,91(1,56–2,34)для
мужчини2,15(1,53–
3,01)дляженщин
НДНД
Sungetal.,
2012[43]
Ретроспективное;
12 853 жителяЮжной
Кореи;5 лет
УЗИДанныеанамнезасословболь-
ногоилиизмедицинскойкарты
либопревышениепорогового
уровняглюкозывсывороткев
периоднаблюдения
Коррекцияповозрасту,полу,
уровнюпотребленияалкого-
ля,курению,интенсивности
физическойнагрузки,уровню
образования,уровнюТГиАлАТ
всыворотке
НДОШ2,73(1,38–
5,41)
НДНД
Shibataet
al.,2007
[44]
Случай-контроль;
3189 жителейЯпонии;
4 года
УЗИУровеньглюкозынатощак
≥ 7 ммоль/лилив2-часовом
тестеспероральнойнагрузкой
75 гглюкозы≥ 11,1 ммоль/л
КоррекцияповозрастуиИМТНДОР5,5(3,6–8,5)НДНД
Okamoto
etal.,2003
[45]
Проспективное;840 жи-
телейЯпонии;10 лет
УЗИУровеньглюкозынатощак
≥ 6,1 ммоль/лилиHbA1c≥ 6,5 %
Коррекцияповозрасту,полу,
уровнюглюкозынатощак,HbA1c,
изменениюИМТвпериоднаблю-
дения,частотеобследований,
потреблениюалкоголя,наслед-
ственнойотягощенностиСД
НДОШ1,83(0,95–
3,51)
НДНД
Kimetal.,
2008[46]
Ретроспективное;
5372 жителяЮжной
Кореи;5 лет
УЗИУровеньглюкозынатощак
≥ 7 ммоль/лилилечениепопо-
водуСД
Коррекцияповозрасту,полу,
наследственнойотягощенно-
стиСД,курению,уровнюАД,
уровнюглюкозынатощак,ИМТ,
уровнюХ-ЛПВП,ТГиАлАТ
НДОтР1,51(1,04–
2,20)
ОтР2,29
(1,13–4,63)
(исключены
потребляю-
щиеалкоголь
>3 развне-
делю)
НД
Fanetal.,
2007[47]
Случай-контроль;
1146 жителейКитая;
7 лет
УЗИМедикаментознаятерапияСД
(сословбольного)икритерии
ВОЗ(1999 г.)
Подборконтроляповозрасту,
полу,профессии,продолжи-
тельностинаблюдения
НДОШ4,63(3,0–7,0)НДНД
Baeetal.,
2011[48]
Ретроспективное;
7949 жителейЮжной
Кореи;4 года
УЗИУровеньглюкозынатощак
≥ 7 ммоль/лилиHbA1C≥ 6,5 %
Коррекцияповозрасту,полу,
курению,уровнюАД,сниже-
ниютолерантностикглюкозе,
уровнюпотребленияалкоголя,
физическойнагрузке,ИМТ,
уровнюХ-ЛПВПиТГ
НДОР1,33(1,07–1,66)НДНД

6. JOURNAL OF HEPATOLOGY. Русское издание • ТОМ 1 • НОМЕР 3
Journal of Hepatology 2015 vol. 62 | S47–S64 63
Таблица1.Исследованиясвязейсахарногодиабета2-готипасa)риском,б)наличием,в)прогрессированиемиг)разрешениемстеатогепатоза,диагностированногоис-
ключительнонеинвазивнымиметодами
Автор,год
публикации
Типисследования,число
ихарактеристикаучаст-
ников,длительностьна-
блюдения
Методдиа-
гностики
НАЖБП
КритериидиагнозаСДКоррекционно-регрессионное
моделирование
Риск
(95% ДИ)
одновре-
менного
развития
НАЖБПиСД
Риск(95% ДИ)
развитияСДпри
ужеимеющейся
НАЖБП
Риск
(95% ДИ)раз-
витияСДпри
прогрессиру-
ющейНАЖБП
Риск
(95% ДИ)
развития
СДпри
регрессе
НАЖБП
Parketal.,
2012[49]
Проспективное;
25 232 жителяЮжной
Кореи(толькомужчины);
5 лет
УЗИАнамнезсословбольногоили
измедицинскойкартылибо
уровеньглюкозынатощакили
уровеньHbA1c≥ 6,5 %впериод
наблюдения
Коррекцияповозрастуна
моментвключениявиссле-
дование,полу,окружности
талии,уровнюглюкозыиинсу-
линорезистентности(индексу
HOMA-IR),ТГ,Х-ЛПВП,систоли-
ческомуАД,уровнюкреатинина
иультрачувcтвительногоCРБ,
наследственнойотягощенности
СД,физическойнагрузке,МетС
НДПрилегкомстеа-
тогепатозеОР1,09
(0,81–1,48)
Присредне-
тяжелом
итяжелом
стеатогепа-
тозеОР1,73
(1,00–3,01)
НД
Kasturiratne
etal.,2013
[50]
Ретроспективное;
2984 жителяШри-Ланки;
3 года
УЗИАнамнезилиисходныйуровень
глюкозынатощак > 6,9 ммоль/л
(125 мг/дл)
Коррекцияповозрасту,полу,
наследственнойотягощенно-
стиСД,окружноститалии,на-
личиюартериальнойгипертен-
зии,дислипидемии,погранич-
номууровнюглюкозынатощак,
уровнюАлАТ,ИМТ
НДОР1,64(1,20–1,23)НДНД
Changet
al.,2013
[51]
Ретроспективное;
38 291 жительЮжной
Кореи;5 лет
УЗИс
оценкой
тяжести
НАЖБПпо
шкалефи-
броза
Анамнезсословбольногоили
измедицинскойкартылибо
уровеньглюкозынатощакили
уровеньHbA1c≥ 6,5 %впериод
наблюдения
Коррекцияповозрастуна
моментвключениявисследо-
вание,полу,окружноститалии,
уровнюглюкозыиинсулиноре-
зистентности(индексу
HOMA-IR),уровнюТГиХ-ЛПВП,
систолическомуАД,уровню
ультрачувствительногоCРБ,
креатинина,наследственной
отягощенностиСД,физичес­
койнагрузке,МетС
НДПрилегкомстеа-
тогепатозеОР2,00
(1,79–2,24)
Присредне-
тяжелом
итяжелом
стеатогепа-
тозеОР4,74
(3,67–6,13)
НД
Sungetal.,
2013[52]
Ретроспективное;
13 218 жителейЮжной
Кореи;5 лет
УЗИАнамнезсословбольногоили
измедицинскойкартылибоуро-
веньглюкозынатощаквпериод
наблюдения
Коррекцияповозрастунамо-
ментвключениявисследова-
ние,полу,ИМТ,соотношению
уровнейглюкозыиинсули-
на,исходнымуровнямТГи
Х-ЛПВП,систолическомуАД,
уровнюпотребленияалкоголя,
физическойнагрузке,курению
иизменениювпроцессена-
блюденияИМТиуровнейАлАТ,
АсАТиГГТ
ОШ2,49
(1,49–4,14)
Стеатогепатозна
моментвключения
висследование
ивпериодна-
блюденияОШ2,95
(1,91–4,54)
Стеатогепатоз
намомент
включенияв
исследование
иегопрогрес-
сированиев
периодна-
блюденияОШ
7,38(3,36–
16,22)
ОШ0,95
(0,46–
1,96)
95% ДИ —95%-йдоверительныйинтервал;СРБ —С-реактивныйбелок;HbA1C —гликозилированныйгемоглобин;АлАТ —аланинаминотрансфераза;АсАТ —
аспартатаминотрансфераза;ГГТ —γ-глутамилтрансфераза;ИМТ —индексмассытела;МетС —метаболическийсиндром;НД —нетданных;ОтР —относительныйриск;ОР —
отношениерисков;ОШ —отношениешансов;СД —сахарныйдиабет;ТГ —триглицериды;Х-ЛПВП —холестеринлипопротеидоввысокойплотности.

7. Обзор
Journal of Hepatology 2015 vol. 62 | S47–S6464
твержденной биопсией. Из 42 больных, у которых НАЖБП
была подтверждена гистологически при включении в
исследование и которые подверглись биопсии повторно
в ходе наблюдения, СД2, диагностированный по данным
2-часового перорального теста толерантности к глюкозе
или на основании анамнеза, имелся у 30 (71 %). Из боль-
ных, у которых при включении в исследование наблюдал-
ся простой стеатоз, СД2 был у 21 (46 %). Статистически
значимая разница (p = 0,01) показывает, что при НАСГ
риск СД2 выше, чем при простом стеатозе.
Насколько доступные в настоящее время биомаркеры
тяжести НАЖБП отражают ее прогрессирование (или ре-
гресс) у больных СД2, не установлено. Авторы недавно вы-
полненного исследования Edinburgh Type 2 Diabetes Study
оценили совпадение уровней пяти неинвазивных био-
маркеров фиброза печени у 831 больного СД2 среднего
возраста [53]. Для диагностики стеатоза печени использо-
вали УЗИ. Кроме того, определяли отношение АсАТ/АлАТ
и индекс APRI (отношения уровня АсАТ к числу тромбо-
цитов), тест ELF (Enhanced Liver Fibrosis panel), оценку по
шкале фиброза 4 (FIB-4) и ригидность печени с помощью
ультразвуковой эластометрии. Авторы определили по-
роговые уровни биомаркеров, свидетельствующие о фи-
брозе печени, а затем установили соответствие между
ними в диагностике фиброза у больных СД2. Совпадение
между 5%-ми вершинами кривых распределения в каж-
дой паре биомаркеров было слабым. Наилучшее совпаде-
ние диагностически значимых уровней показали APRI и
FIB-4 (76,4 %). Во всех парах сывороточных биомаркеров
оно колебалось в пределах 18–34 %. Показатели ультра-
звуковой эластометрии с уровнем других биомаркеров
совпадали слабо (9–16 %). Совпадение между 5%-ми вер-
шинами кривых распределения уровней любых биомар-
керов было хорошим, только если эти уровни были ниже
пороговых, т. е. оно применимо для исключения фиброза,
но неприменимо для диагностики его прогрессирования.
Необходимо искать инструменты и/или тесты для кон-
троля динамики фиброза у больных НАСГ и СД2, сочета-
ние которых сопряжено с наиболее высоким риском цир-
роза, печеночной недостаточности и ГЦР.
Развитие сахарного диабета при НАЖБП:
патогенез
При несоответствии поступления энергии ее затратам
или расстройствах аккумулирования липидов (ТГ) в жи-
ровой ткани липиды откладываются в других тканях. Их
накопление в непредназначенных для этого тканях, на-
пример печени или сальнике, часто обозначают терми-
ном «эктопическое накопление жира», подчеркивая тем
самым, что оно происходит вне жировой ткани [54].
НАЖБП — пример эктопического накопления липи-
дов, которое обычно сопровождается усилением секреции
гепатокинов [55] и неоглюкогенеза, снижением синтеза
гликогена и подавлением сигнальных путей инсулина
[56, 57]. Избыточное накопление липидов в печени часто
приводит к инсулинорезистентности и хроническому вос-
палению, способствующему прогрессированию заболева-
ния до фиброза и цирроза и повышающему риск ГЦР (см.
рис. 1). В настоящее время ясно, что помимо метаболизма
липидов в печени решающую роль в патогенезе НАЖБП
играет дисфункция и/или воспаление жировой ткани.
Накапливается все больше данных, указывающих на дис-
биоз кишечной микрофлоры как на одно из важнейших
звеньев расстройства регуляции некоторых путей вну-
трипеченочного метаболизма и воспаления, приводящих
к развитию и прогрессированию НАЖБП. Возможно, это
связано с усиленным всасыванием в кишечнике некото-
рых продуктов метаболизма бактерий (в частности, бу-
тиратов, пропионатов и ацетатов), липополисахаридов
и эндотоксинов. Роли накопления липидов в печени и
кишечной микрофлоры в развитии инсулинорезистент-
ности и НАЖБП посвящено несколько обзоров [54, 58, 59].
За недостатком места мы лишь кратко коснемся возмож-
ных механизмов инсулинорезистентности и воспаления
при НАЖБП.
Хотя имеется четкая связь стеатогепатоза с ожире-
нием, последнее не является непременным условием
развития НАЖБП. Тот факт, что липодистрофия сопро-
вождается значительной инсулинорезистентностью и,
во многих случаях, стеатогепатозом и СД2, четко указы-
вает, что решающую роль в патогенезе НАЖБП играет не
само по себе количество жира в организме, а дисфункция
жировой ткани [60]. Например, усиленное поступление
свободных жирных кислот (СЖК) из жировой ткани по-
вышает доступность ацетил-коэнзимов A длинноцепо-
чечных жирных кислот для аккумуляции в гепатоцитах
в виде липидов, особенно при малоподвижном образе
жизни [58]. Растет количество данных, свидетельствую-
щих о причинной связи печеночной и периферической
инсулинорезистентности и стимуляции воспалительного
процесса в печени с накоплением в ней липидов [54, 58].
Увеличение возможности удержания липидов в пери-
ферической жировой ткани защищает печень от избыточ-
ного поступления СЖК, способствующего накоплению
липидов в ней. В гепатоцитах длинноцепочечные жирные
кислоты (ДЦЖК) образуют эфиры с глицерол-3-фосфатом
(продуктом гликолиза): моно-, диглицериды (ДГ) и ТГ
(рис. 2). Синтез липидов сопровождается увеличением
образования промежуточных продуктов, таких как ДГ,
дипальмитолфосфорная кислота, и липидов, например
церамидов. Их (в частности, ДГ) избыточное образова-
ние играет важную роль в развитии невосприимчивости
печеночного инсулинового сигнального пути [61] и сти-
муляции воспаления печени [62–65]. Оно способствует
прогрессированию поражения печени при НАСГ. В пе-
чени ДЦЖК используются для синтеза церамидов [66].
Последние аккумулируются в гепатоцитах тремя путями:
за счет гидролиза мембранного фосфолипида сфинго­
миелина, координируемого сфингомиелиназой; синте-
за de novo из ДЦЖК, например пальмитиновой и серина;
«аварийного» пути, использующего сфингозин для обра-
зования церамида [67, 68]. Хотя раньше церамид рассма-
тривали только как структурную молекулу, по некоторым
данным, увеличение его количества в мембранах приво-
дит к инсулинорезистентности (см. [69] и рис. 2).
Образование ДГ считают причиной инсулинорези-
стентности. Превращение ТГ в ДГ опосредуется адипоз-
триглицеридлипазой (АТГЛ). АТГЛ активируется белком
CGI-58, образующиеся ДГ активируют мембранную транс-

8. JOURNAL OF HEPATOLOGY. Русское издание • ТОМ 1 • НОМЕР 3
Journal of Hepatology 2015 vol. 62 | S47–S64 65
локацию протеинкиназы Cε и подавляют инсулиновый
рецептор (киназу), ослабляя тем самым сигнальный путь
инсулина [70] (см. рис. 2). Липиды в гепатоцитах неэте-
рифицированы, что тоже провоцирует стресс эндоплаз-
матического ретикулума, а он, в свою очередь, приводит
к активации c-Jun N-терминальных киназ и NF-κB [71],
двух главных регуляторов воспалительных путей. Это по-
давляет фосфорилирование субстрата инсулинового ре-
цептора-1 [72], усугубляя тем самым инсулинорезистент-
ность гепатоцитов и усиливая образование цитокинов в
печени (см. рис. 2). Синтез липидов, в частности ДГ, тесно
связан с воспалительными путями. ДГ участвуют в обра-
зовании в печени воспалительных цитокинов (фактора
некроза опухолей α [TNF-α], интерлейкина-6 [IL-6]) и фак-
торов свертываемости (фактора VIII, ингибитора акти-
ватора плазминогена-1). Кроме того, дисбиоз кишечной
микрофлоры, причиной которого могут быть изменения
питания (см. рис. 1), влияя на другие печеночные липид-
ные пути, в частности пути метаболизма желчных кислот,
усиливает воспаление и фиброз печени и тем самым по-
вышает риск цирроза и ГЦР.
Пока неясно, уменьшается ли риск СД2 при стихании
НАЖБП и облегчает ли это контроль гликемии при уже
развившемся СД2, но вполне правомерно предположить,
что разрешение стеатоза и улучшение метаболизма ли-
пидов в печени снижают риск СД2, связанный с печеноч-
ными факторами. Благоприятный эффект может быть
опосредован изменениями секреции многочисленных
гепатокинов или воспалительных цитокинов, от кото-
рых зависит риск сахарного диабета. Секретируемые
при НАЖБП диабетогенные гепатокины (в частности,
ретинолсвязывающий белок 4, фетуин-A, фактор роста
фибробластов 21) и биомаркеры воспаления (такие как
C-реактивный белок, TNF-α и IL-6 [73]) повышают риск
СД2 за счет своего побочного действия на печеночный
нео­глюкогенез, синтез гликогена [56, 57] и сигнальные
пути инсулина [74].
НАЖБП, сердечно-сосудистые заболевания
и заболевания миокарда: эпидемиология
НАЖБП и ССЗ
НАЖБП обычно сопутствуют проявления метаболическо-
го синдрома (МетС) и множество других факторов риска
ССЗ [18, 75, 76], что имеет важное клиническое и прогно-
стическое значение.
Рис. 2. Механизм индукции липидами инсулинорезистентности и воспаления при НАЖБП. Синтез из длинноцепочечных жирных
кислот (ДЦЖК) промежуточных липидов: церамидов, лизофосфатидной кислоты, фосфатидной кислоты, диглицеридов (ДГ), триглице-
ридов (ТГ); секреция липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). Синтез определенных ДГ способствует, в частности, развитию
в печени инсулинорезистентности и воспаления. Синтез церамидов также повышает инсулинорезистентность, снижая эффективность
сигнальных путей инсулина.
AGAT —ацилглицеролацилтрансфераза;AGPAT —ацилглицеролфосфатацилтрансфераза;CGI-58 —белокComparativeGeneIdentification-58;
CYP2E1 — цитохром P450 2E1; DGAT — диацилглицеролацилтрансфераза; IKKβ — IκB-киназа β; IRS-2-P — инсулиновый рецептор фосфори-
лирования субстрата-2; JNK — c-Jun N-терминальная киназа; LPA — лизофосфатидная кислота; GPAT — глицерол-3-фосфатацетилфераза;
MAG — моноацилглицерол; mTOR — мишень рапамицина; mTORC-2 — комплекс-2 мишени рапамицина; PA — фосфатидная кислота;
PAP — фосфатидфосфогидролаза; PKCε — протеинкиназа Cε; Rictor — нечувствительный к рапамицину спутник TOR; ЛПБТГ — липопро-
теиды, богатые триглицеридами.
ДЦЖК из
жировой
ткани/ЛПБТГ
Перилипин
Липидные
капли
Ослабление сигнальных путей
инсулина (подавление p-Akt или IRS-2-P)
Церамид
Ацил-CoA
LPA PA ДГ
ТГ
GPAT
GPAT
AGPAT
PAP DGAT
Окисление жира
Глицеролтрифосфаты
Глюкоза/фруктоза
Индукция Cyp2E1/серин-
киназы (JNK, IKKβ)
Усиление перекисного
окисления липидов/
окислительный стресс
Воспаление
Инсулинорезистентность
Повышение
активности
PKCε Диссоциация
mTOR/Rictor
Подавление активности mTORC-2
ТГ
ДГ MAG
CGI-58
ATGLDGAT
HSL
Глицеролы
жирных кислот
Серин/
сфингозин
(и пальмитат)
ЛПОНП
SER
Печень

9. Обзор
Journal of Hepatology 2015 vol. 62 | S47–S6466
Недавний всесторонний метаанализ 27 одномомент-
ных исследований выявил тесную связь между НАЖБП,
подтвержденной визуализирующим исследованием или
биопсией, и несколькими маркерами бессимптомного
атеросклероза, в частности утолщением интимы и медии
сонной артерии (16 исследований), выраженной кальци-
фикацией коронарных артерий (7 исследований), умень-
шением поток-зависимой вазодилатации (7 исследова-
ний) и ригидностью стенок артерий (6 исследований). Все
перечисленные маркеры известны как классические не-
зависимые факторы риска ССЗ и признаки МетС в самых
разных группах населения [77]. Moon et al. в исследовании
группы из 755 в остальном здоровых взрослых мужчин
выявили тесную независимую связь между НАЖБП и
воспалительными изменениями стенки сонной арте-
рии по данным позитронно-эмиссионной томографии с
18
F-фтордезоксиглюкозой, отражающими риск образова-
ния атеросклеротических бляшек [78].
Несколько крупных одномоментных популяционных
и клинических исследований, охватывающих больных с
сахарным диабетом и без него, единодушно подтвердили
более высокую распространенность ССЗ среди больных
НАЖБП (подробнее см. обзоры [75, 76, 79]). Например,
общенациональное исследование группы взрослых чис-
ленностью более 11 000 в США продемонстрировало, что
НАЖБП предрасполагает к ССЗ, будучи их независимым
фактором риска [80]. Точно так же исследование большой
группы амбулаторных больных СД2 показало, что распро-
страненность поражений коронарных, церебральных и пе-
риферических сосудов при сопутствующей НАЖБП выше,
чем без нее, независимо от традиционных факторов риска
ССЗ, медикаментозной терапии и показателей сахарного
диабета [81]. Наконец, у больных, которым в клинических
условиях выполнена коронарная ангиография, выявлено
не зависящее от других факторов риска влияние НАЖБП
на тяжесть поражения коронарных артерий [82–84].
К настоящему времени опубликовано около 20 ре-
троспективных и проспективных исследований влияния
НАЖБП, подтвержденной биопсией или визуализирую-
щим исследованием, на риск ССЗ и смерти от них [23, 24,
80, 82, 85–98]. Данные большинства из них (табл. 2) под-
тверждают высокий риск ССЗ при НАЖБП. В табл. 2 не
включены большие популяционные исследования, в ко-
торых суррогатными маркерами диагноза НАЖБП служи-
ли уровни печеночных ферментов в сыворотке, подтвер-
дившие, что легкое их повышение является независимым
прогностическим маркером развития ССЗ как у мужчин,
так и у женщин в отдаленном будущем [75, 79].
Что касается НАЖБП, подтвержденной биопсией (см.
табл. 2) [23, 24, 88–90, 97, 98], то несколько ретроспек-
тивных исследований с достаточно длительным сроком
наблюдения четко продемонстрировало более высокую
смертность в целом и от заболеваний печени и ССЗ среди
больных НАЖБП по сравнению с соответствующей по дру-
гим показателям контрольной группой. Кроме того, они
показали, что риск ССЗ и смертность по любой причине и
связанным с определенными заболеваниями причинам
зависят в первую очередь от наличия и тяжести фиброза
печени. По данным некоторых из этих исследований, НАСГ
(но не простой стеатогепатоз) [23, 88] повышает риск
смерти по любой причине и от ССЗ по сравнению с таковым
для населения в целом. Следует, однако, заметить, что все
эти исследования были ретроспективными и охватывали
относительно малое число больных, направленных в спе-
циализированные клиники, поэтому полная коррекция по
всем вмешивающимся факторам оказалась невозможной.
Это, несомненно, ограничивает приложимость их резуль-
татов к более широкому кругу больных.
Относительно НАЖБП, диагностированной визуали-
зирующими методами [80, 82, 85–87, 91–96], несколько
больших проспективных исследований одинаково про-
демонстрировало, что она повышает риск ССЗ и смерти
Таблица 2. Основные проспективные и ретроспективные исследования риска ССЗ и смерти от них при НАЖБП, подтвержденной
биопсией или только визуализирующим методом
Автор, год
публикации
Тип исследования, число и характери-
стика участников, средняя продолжи-
тельность наблюдения
Метод диагно-
стики НАЖБП
Главные находки
Ekstedt M et
al., 2006 [23]
Ретроспективное; 129 жителей Швеции
с НАЖБП; 13,7 года
Биопсияa
Смертность больных НАЖБП (но не простым стеатогепатозом)
превышала общую смертность населения того же возраста
и пола приблизительно в 2 раза, от ССЗ — приблизительно в
2 раза и от заболеваний печени — приблизительно в 10 раз
Ekstedt M et
al., 2014 [24]
Ретроспективное; 229 жителей Швеции
с НАЖБП; 26,4 года
Биопсияa
Повышение при НАЖБП риска смерти в целом (ОР 1,29;
95% ДИ 1,04–1,59) и, особенно, от ССЗ (ОР 1,55; 95% ДИ
1,11–2,15) и заболеваний печени (ОР 3,2; 95% ДИ 1,05–9,81).
Оценка по шкале активности НАЖБП не имеет прогностиче-
ского значения в отношении смерти по любой причине, тогда
как стадия фиброза — прогностический показатель риска
смерти в целом, от ССЗ и заболеваний печени
Stepanova M
et al., 2012
[80], Lazo M et
al., 2011 [91]
11 371 взрослый американец — участ-
ники общенационального исследова-
ния Third National Health and Nutrition
Examination Survey 1988–94; 14,5 года
УЗИa
Значимой связи между НАЖБП и смертностью в целом и по
определенным причинам (ССЗ, рак и заболевания печени) не
выявлено
Wong VW et
al., 2011 [82]
Проспективное; 465 жителей Китая с
ИБС, подтвержденной коронарной ан-
гиографией; 1,8 года
УЗИd
У больных НАЖБП отмечена относительно большая часто-
та ССЗ при включении в исследование, но значимой связи
НАБЖП с риском неблагоприятных исходов не выявлено
Zhou YJ et al.,
2012 [85]
Исследование населения Китая;
3543 взрослых; 4 года
УЗИa
НАЖБП приблизительно в 3 раза повышает риск смерти в
целом и от ССЗ

10. JOURNAL OF HEPATOLOGY. Русское издание • ТОМ 1 • НОМЕР 3
Journal of Hepatology 2015 vol. 62 | S47–S64 67
Таблица 2. Основные проспективные и ретроспективные исследования риска ССЗ и смерти от них при НАЖБП, подтвержденной
биопсией или только визуализирующим методом
Автор, год
публикации
Тип исследования, число и характери-
стика участников, средняя продолжи-
тельность наблюдения
Метод диагно-
стики НАЖБП
Главные находки
Treeprasertsuk
S et al., 2012
[86]
Ретроспективное; 309 жителей США с
НАЖБП; 11,5 года
УЗИ и/или КТe
Оценка по Фремингемской шкале риска является при НАЖБП
точным прогностическим показателем высокого риска ИБС
в ближайшие 10 лет, значимость оценки риска связанных с
этой болезнью неблагоприятных событий у данной группы
больных вариабельна
Targher G et
al., 2007 [87]
Проспективное; 2103 амбулаторных
больных СД2 — жителей Италии, не
страдавших к моменту включения в
него вирусными гепатитами и ССЗ;
6,5 года
УЗИc
НАЖБП повышает риск клинических проявлений ССЗ, в т. ч.
с летальным исходом (ОР 1,87; 95% ДИ 1,2–2,6), независимо
от возраста, пола, ИМТ, курения, давности заболевания СД,
уровня гемоглобина A1c и Х-ЛПНП, проявлений МетС и ле-
карственной терапии
Soderberg C
et al., 2010
[88]
Ретроспективное; 118 жителей Швеции
с НАЖБП; 24 года
Биопсияa
НАЖБП (но не простой стеатогепатоз) повышает общую
смертность и смертность от ССЗ приблизительно в 2 раза,
а также повышает смертность от заболеваний печени по
сравнению с общими показателями для населения данного
возраста и пола
Rafiq N et al.,
2009 [89]
Ретроспективное; 173 жителя США с
НАЖБП; 13 лет
Биопсияa
Основными причинами смерти больных НАЖБП являются
ССЗ, рак и поражения печени
Matteoni CA et
al., 1999 [90]
Ретроспективное; 132 жителя США с
НАЖБП; 18 лет
Биопсияa
НАЖБП повышает уровень смертности по любым и связан-
ным с заболеваниями печени причинам, но не влияет на уро-
вень смертности от ССЗ
Kim D et al.,
2013 [92]
Общенациональное когортное иссле-
дование; 11 154 взрослых американ-
ца — участники Third National Health and
Nutrition Examination Survey, 14,5 года
УЗИ и определе-
ние стадии фи-
броза по шкале
его оценкиa
НАЖБП сама по себе не повышает общую смертность.
Однако далеко зашедший фиброз (по данным шкалы его
оценки при НАЖБП, индекса APRI или FIB-4) является не-
зависимым фактором повышения риска смерти на 69 % по
любой причине, но преимущественно от ССЗ (для показате-
ля шкалы оценки фиброза ОР 3,46, 95% ДИ 1,91–6,25; для
APRI ОР 2,53, 95% ДИ 1,33–4,83; для FIB-4 ОР 2,68, 95% ДИ
1,44–4,99)
Jepsen P et
al., 2003 [93]
Ретроспективное; 1804 госпитализи-
рованных больных — жителей Дании;
6,2 года
УЗИa
НАЖБП повышает общую смертность в 2,6 раза, связанную
с ССЗ — в 2,1 раза и связанную с поражениями печени — в
19,7 раза по сравнению с этими показателями для населения
в целом
Haring R et al.,
2009 [94]
Популяционное; 4160 жителей
Германии; 7,3 года
УЗИa
НАЖБП повышает риск смерти по любой и связанным с ССЗ
причинам у мужчин (ОР 6,22; 95% ДИ 1,2–31,6) независимо
от возраста, пола, окружности талии, потребления алкоголя,
физической нагрузки, семейного положения, чистого дохода,
функционального индекса коморбидности, уровня АД и на-
личия или отсутствия СД
Hamaguchi
M et al., 2007
[95]
Когортное исследование населения
Японии; 1637 человек; 5 лет
УЗИb
НАЖБП повышает риск несмертельных эпизодов ССЗ (ОР
4,10; 95% ДИ 1,6–10,7) независимо от возраста, пола, ИМТ,
потреб­ления алкоголя, курения, уровня Х-ЛПНП и проявле-
ний МетС
Dunn MA et
al., 2013 [96]
Ретроспективное; 2343 жителя США с
СД2 — пациенты учреждений первич-
ной врачебной помощи и единой круп-
ной сети специализированных клиник;
5 лет
КТc
Статистически значимой связи между НАЖБП и риском смер-
ти по любой и специфическим (ССЗ, рак, заболевания пече-
ни) причинам, а также риском развития этих заболеваний не
выявлено. Больные с НАЖБП (стеатоз > 30 % по данным КТ) в
среднем на 8 лет моложе больных без НАЖБП
Dam-Larsen
S et al., 2004
[97]
Ретроспективное; 109 жителей Дании
с НАЖБП (без НАСГ на момент включе-
ния в исследование); 16,7 года
Биопсияa
Значимого повышения смертности при простом стеатогепа-
тозе по сравнению с уровнем среди населения в целом не
выявлено
Adams LA et
al., 2005 [98]
Ретроспективное; 420 жителей США с
НАЖБП; 7,6 года
Биопсия и/или
визуализирую-
щий методa
Повышение при НАЖБП (особенно с НАСГ и циррозом)
смертности по любой причине, от ССЗ и заболеваний печени
по сравнению с показателями среди населения того же воз-
раста и пола в целом
a
Предмет исследования — общая смертность и смертность по определенным причинам.
b
Предмет исследования — ИБС и инсульты без летальных исходов.
c
Предмет исследования — смертность от ССЗ, частота инфарктов миокарда и ишемических инсультов без летального исхода и частота
хирургических вмешательств для реваскуляризации миокарда.
d
Предмет исследования — смертность от ССЗ, частота инфарктов миокарда без летального исхода и хирургических вмешательств для
реваскуляризации миокарда.
e
Предмет исследования — смертность от ССЗ и частота застойной сердечной недостаточности без летального исхода, стенокардии,
инфарктов миокарда и хирургических вмешательств для реваскуляризации миокарда.
95% ДИ — 95%-й доверительный интервал; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ИМТ — индекс массы тела; МетС — метаболический
синдром; ОР — отношение рисков; СД — сахарный диабет; ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания; Х-ЛПНП — холестерин
липопротеидов низкой плотности.

11. Обзор
Journal of Hepatology 2015 vol. 62 | S47–S6468
от них независимо от других известных факторов риска
и наличия или отсутствия СД2. Наоборот, неожиданными
оказались результаты 2 недавних исследований, исполь-
зовавших данные более 11 000 взрослых американцев
из общенациональной электронной базы Third National
Health and Examination Survey (NHANES-III). Они обна-
ружили более высокую распространенность ССЗ среди
больных НАЖБП, но не подтвердили, по данным более
чем 14-летнего наблюдения, что последняя является
фактором риска смерти по любой и связанным с заболе-
ваниями печени и ССЗ причинам [80, 91]. Возможно, на
результаты повлияло то, что в контрольную группу были
включены больные с легким стеатогепатозом. Интересно,
что, согласно более позднему анализу данных той же
электронной базы NHANES-III, далеко зашедший фиброз
печени, диагностированный с помощью неинвазивных
систем оценки, был независимым фактором повыше-
ния приблизительно на 70 % смертности по любой при-
чине, однако в основном она была обусловлена ССЗ [92].
По заключению опубликованного в 2011 г. метаанализа
НАЖБП, подтвержденная визуализирующим методом
или биопсией, удваивает риск эпизодов ССЗ, приводящих
и не приводящих к смерти, по сравнению с соответству-
ющей по другим показателям контрольной группой (ОШ
2,05; 95% ДИ 1,81–2,31), но тяжесть НАЖБП по гистоло-
гической картине дополнительного влияния на риск не
оказывает [6]. Однако для подтверждения его отсутствия
необходимы более крупные и продолжительные проспек-
тивные исследования. Важно отметить, что, подобно ис-
следованиям связи между НАЖБП и сахарным диабетом,
эти исследования могут быть не свободны от искажений,
т. к. полная коррекция по факторам, обусловленным об-
разом жизни и сопутствующими заболеваниями, оказа-
лась недоступна и спектр их от работы к работе мог не
совпадать. Некоторые особенности образа жизни (напри-
мер, употребление кофе или блюд средиземноморской
кухни) оказывают благоприятное действие при НАЖБП.
Аналогичное влияние может оказать и медикаментоз-
ная терапия сопутствующих заболеваний (применение
ингибитора ангиотензинпревращающего фермента или
блокатора рецептора ангиотензина II при артериаль-
ной гипертензии, статинов при дислипидемии, агониста
глюкагоноподобного пептида-1 при СД2). Кроме того, во
многих исследованиях взаимного влияния НАЖБП и вне-
печеночных заболеваний на исход не уделяется внимание
таким факторам, как длительное курение и злоупотреб­
ление алкоголем.
НАЖБП и расстройства метаболизма,
структуры и функции миокарда
В настоящее время появляется все больше данных о по-
вреждающем влиянии НАЖБП на метаболизм миокарда
(подробнее об этом см. обзор [79]).
С помощью магнитно-резонансных методов Perseghin
et al. первые обнаружили у молодых больных НАЖБП,
не страдавших ожирением, сахарным диабетом и арте-
риальной гипертензией, нарушение энергетического
метаболизма миокарда (например, низкое отношение
фосфокреатин/аденозинтрифосфат по данным магнит-
но-резонансной спектроскопии [МРС] с 31
P) и избыточное
накопление жира в области эпикарда по сравнению с со-
ответствующими по другим показателям, но не страдав-
шими НАЖБП лицами контрольной группы. Интересно,
что расстройство метаболизма миокарда не сопрово-
ждалось морфологическими изменениями левого желу-
дочка (ЛЖ) и нарушением систолической и диастоличе-
ской функций [99]. Lautamaki et al. [100] и Rijzewijk et al.
[101] обнаружили, что у больных СД2 с большим содер-
жанием жира в печени по данным МРС с 1
H инсулиноре-
зистентность миокарда выше, а его перфузия ниже, чем
у больных с меньшим содержанием. Разница в уровне
инсулинорезистентности миокарда оставалась значимой
даже после коррекции по возможным вмешивающимся
факторам. Rijzewijk et al. [102] выявили, что высокое со-
держание жира в печени сопровождается значительным
повышением его содержания в миокарде (т. е. стеатозом
сердца). Примечательно, что, по их данным, стеатоз серд-
ца является точным прогностическим фактором диасто-
лической дисфункции ЛЖ [102].
К настоящему времени накопилось много данных
о связи НАЖБП с нарушениями структуры и функции
сердца у подростков и взрослых с проявлениями МетС и
без них [79]. Например, Hallsworth et al. [103] с помощью
МРТ и МРС с 31
P показали в небольшом исследовании
типа «случай-контроль» у взрослых с НАЖБП, подтверж-
денной МРС с 1
H, более значительные структурные из-
менения сердца и большую частоту ранних признаков
диастолической дисфункции ЛЖ, чем у лиц контрольной
группы без нарушений метаболизма миокарда и явных
заболеваний сердца, подобранных по возрасту, полу и
индексу массы тела. Bonapace et al. [104] сообщили, что у
больных НАЖБП тканевая допплерография миокарда вы-
являет ранние признаки диастолической дисфункции ЛЖ
даже в отсутствие нарушений структуры и систолической
функции ЛЖ. Кроме того, обнаруживается прямая зави-
симость тяжести диастолической дисфункции от тяжести
НАЖБП по данным УЗИ, не зависящая от наличия артери-
альной гипертензии, уровня глюкозы в крови и других со-
путствующих факторов риска ССЗ [104]. Kim et al. [105] в
исследовании у 1886 взрослых жителей Южной Кореи вы-
явили связь НАЖБП с диастолической дисфункцией ЛЖ,
не зависящую от проявлений МетС и других известных
факторов риска ССЗ.
Интересно и очень важно, что подобная связь обнару-
жена и у детей. По данным ряда исследований типа «слу-
чай-контроль», у детей с избыточной массой тела или
ожирением и НАЖБП ранние эхокардиографические при-
знаки диастолической дисфункции ЛЖ выявляются чаще,
чем в аналогичной группе без НАЖБП [106–110]. Эти на-
рушения функции миокарда не связаны с многочислен-
ными факторами риска ССЗ. Pacifico et al. [110] также наш-
ли, что у детей с ожирением нарушения функции сердца
чаще обнаруживаются при наличии НАСГ. Эти находки
привлекают внимание и требуют дальнейшего исследо-
вания. Важно понять, действительно ли воспалительно-
некротические изменения печени и фиброз влияют на
функцию сердца больше других ее поражений, тем более
что изменения миокарда возникают задолго до цирроза
и портальной гипертензии, а следовательно, с расстрой-
ством внутрипеченочной гемодинамики не связаны.