Hormonal therapy and urinary i̇ncontinence

1. 21.12.2013
1
Üriner İnkontinansta Hormonların
Etkisi : Kombine Tedaviler
Dr. Tevfik Yoldemir
Marmara Üniversitesi
Kadın Hastalıkları ve Doğum A.D.
tevfik@yoldemir.com
Dişi üriner sistem yollarında ve
kontinans mekanizmasında östrojen
• Beyin korteksi, limbik sistem, hippocampus ve serebellumda
östrojen reseptörleri (Maggi A, 1985)
• Detrusor fonksiyonuna direkt etki
– muskarinik reseptör modifikasyonu (Batra S, 1989)
– ekstrasellüler Ca ion hareket inhibisyonu (Elliot RA,1992)
• Östradiol ritmik spontan kontraksiyonların amplitüd ve
frekansını azaltır (Shenfield OZ,1998)
• Mesanenin duyu eşiği östrojen ilavesi ile artabilir (Fantl JA,1988)
• Östrojen reseptörleri proksimal ve distal uretra skuamöz
epitelinde, vajen ve pubokoksigeus kasında (Balkeman PJ, 1996)
Dişi üriner sistem yollarında ve
kontinans mekanizmasında östrojen -2
• Östrojen uretral kapanma basıncını arttırır (Bahtia NN, 1989)
• Dişi uretrasında östrojenin vazodilatatör etkisi (Jackson S,1998)
• Östrojen cevabına bağlı uretral submukoza ve uretral
sfinkterde kan akımı (Versi -Cardozo,1986)
• Bağ doku metabolizması ve kollajen yapımı östrojen ile
stimüle edilir (James M,1999)
Östrojen ve üriner sistem semptomları
• Üriner semptomlar menstruel siklusun zamanına göre değişir
(Hextall A, 1999)
• Detrusor instabilite (DI) prevalansımenstruel kanamadan
uzaklaşınca artar
• Fonksiyonel uretra uzunluğu siklus ortası ve erken luteal
dönemde artar (Van Geelen, 1981)
• Uretral direnci arttırır, mesanenin duyu eşik değerini arttırır
– Uretral düz kasta alfa-adrenoreseptör duyarlılığını arttırır (Kinn AC,1988)
– Detrüsor kasın gevşemesini sağlar (Matsubara S,2002)
• Progesteronunmesane ve uretrada istenmeyen etkileri
– İrritatif mesane semptomları artar (Cutner A,1993)
– HRT alan inkontinanslı kadınlarda üriner kaçak (Benness C, 1991)
Menapozda urolojik semptomlar
• En az bir urolojik semptom %23-40 (Barlow DH,1997)
• 60 yaş üzerinde %15-30 (Robinson D,2001)
• 60 yaş üzerinde mikst inkontinans (MI) %55, saf stres
inkontinans (SSI) %25, saf urge inkontinans (SUI) %9 (Diokno AC,1986)
• Plasebo etkisi %56 kadar yüksek (Fantl JA,1994)
• Östrojen tedavisiyle artmış maksimum mesane kapasitesi ve
daha yüksek volümlü ilk işeme isteği (Cardozo L,1993)
• Subjektif iyileşme – vajinal östrojen kremi (Bhatia NN,1989)
• Günlük 2 mg östriol (Faber F,1977)
Kadınlarda: Üriner İnkontinans Prevalansı
EPINCONT Çalışması [n=27.936]
Hannestad et al, J Clin Epidemiol 2003;53:1150-1157

2. 21.12.2013
2
Inkontinans Spektrumu
CurrMed Res Opin 2004;20;(6):791-801
Prevalans – Üriner inkontinans
Avrupa
70
60
50
40
30
20
10
0
25-
29
30-
34
35-
39
40-
44
45-
49
50-
54
55-
59
60-
64
65-
69
70-
74
Fransa (n=3.881)
Almanya (n=3.824)
İspanya (n=6.444)
İngiltere (n=2.931)
Toplam (n=17.080)
Neurourol Urodyn 2000
Hunskaar et al, BJU Int 2004;93:324-330
Prevalans [%]
Avusturya (n=1.260)
Menapozda urolojik semptomlar -2
• Baskılanmayan mesane kontraksiyonları östrojen ile azalır
(Simunic V,2003)
• Östrojen uretra epitelini kalınlaştırır (Fantl JA, 1994)
• Östradiol vajinal tablet - urgency’de subjektif rahatlama (Benness
C, 1992)
• Östrojenin stres inkontinansa etkisi yok ( Fantl JA,1996; Jackson S,1999)
• Hormon kullananlarda hafif inkontinansta kötüleşme (%38 vs
%28) (Grady D,2001)
Alt üriner sistem disfonksiyon
tedavisinde östrojen
• Artmış uretra kapanma basıncı
– Artmış uretral hücre maturasyonu
– Artmış uretral kan akımı
– Uretral düz kasında artmış alfa-adrenerjik reseptör hassasiyeti
• Proksimal uretraya abdominal basıncın aktarımında
iyileşme
• Periuretral kollajen yapımının stimülasyonu
• İşemenin nöronal kontrolünde iyileşme
• Mesanenin sensor eşiğinin artması
• Yaşam kalitesinin iyileşmesi
• Azalmış üriner sistem enfeksiyonları
Uriner inkontinans yönetiminde
östrojenler
• Hormones and Urogenital Therapy (HUT) komitesi (Fantl JA,1994)
– 1969-1992, 166 makale, meta-analiz
– RCT %64-75 subjektif iyileşme; plasebo %10-56
• UI olan postmenapozal kadınlarda östrojen tedavisi (Zullo MA,1998)
– Subjektif sonuçlarda istatistiksel fark, urodinamik sonuçlar benzer
• 2763 postmenapozal ; <80 yaş, oral CE+MPA/placebo (Grady D,2001)
– İyileşme %26 vs %21 ; semptomlarda kötüleşme %27 vs %39; Haftalık
inkontinans epizotları plasebo grubunda 0.1 azaldı, HRT alanlarda 0.7
arttı.
– HRT - Stres ve urge inkontinansta kötüleşme; gündüz idrar sıklığında ve
nokturide fark yok
Stres inkontinans (SI) yönetiminde
östrojenler
• Maksimal uretral basınçta oral östrojenlerle artış
– Semptomatik iyileşme var (Rud T,1980) ; yok (wilson PD,1987)
• CE+MPA (Fantl JA,1996) veya EV (Jackson S,1999) subjektif veya objektif
sonuçlarda fark yok
• Oral veya vajinal E + fenilpropanolamine (alfa-adrenerjik
agonist)
– Kombine tedavi , ilaçlar tek kullanıldığından daha iyi
– Tüm gruplarda subjektif (Beisland HO,1984) ancak kombine grupta objektif
(Hilton P,1990) iyileşme

3. 21.12.2013
3
Urge inkontinans (UI) yönetiminde
östrojenler
• Çift kör, plasebo kontrollü - Oral östriolmiks ve UI subjektif
iyileşme (Samsioe G,1985)
• Çift kör, çok merkezli – 3mg/gün östriol etki yok (Cardozo LD, 1993)
• 17 beta östradiol vaj tab – urgency semptomlarında iyileşme
(Benness C,1992)
• Çift kör, randomize, plasebo kontrollü – sık işeme, urgency,
urge ve SI iyileşme (Eriksen PS, 1992)
• Östradiol salgılayan vaj.halka / östriol vaj.pesser (Lose G, 2000)
– UI %58 vs %58; SI %53 vs %59; noktüri %51 vs %54
• HUT komitesi (2001) östrojen UI, noktüri ve sık işeme
semptomlarında plaseboya göre daha üstün; lokal uygulama
sistemik uygulamaya göre daha üstün
HRT- Inkontinans
• 28 RCT; 2926 kadın; farklı HRT, E dozları, yol, süre (Moehrer,2003)
– Tüm inkontinans gruplarında iyileşme
– Oral tedavi özellikle UI iyileşme sağlıyor
– E+P semptomlardaki iyileşmede azalmaya neden olabilir
• 39436 postmenapozal; 50-75 yaş; 4 yıl takip (Grodstein,2004)
– Yaşa bağlı rölatif inkontinans riski 1.54 oral E; 1.68 TD E; 1.34 E+P
– Hormon bırakma ile RR 1.14; 10 yıl sonunda no HT ile aynı
• HERS yazı grubu (Steinauer JE,2005)
– Haftalık inkontinans %64 HRT vs %49 no HT ; yaştan bağımsız
– 4 yıl HT haftalık UI epizotlarında %12, SI epizotlarında %16 artış
Grodstein,2004
Obstet Gynecol 2004;103:254–60.
Grodstein,2004
Obstet Gynecol 2004;103:254–60.
Grodstein,2004
Obstet Gynecol 2004;103:254–60.
Grodstein,2004
Obstet Gynecol 2004;103:254–60.

4. 21.12.2013
4
Steinauer JE,2005
Obstet Gynecol 2005;106:940–5
Steinauer JE,2005
Obstet Gynecol 2005;106:940–5
Steinauer JE,2005
Obstet Gynecol 2005;106:940–5
HRT- Inkontinans -2
• 23 296 kadın, 50-79 yaş, bazal ve 1 yıl sonunda(Hendrix SL,2005)
• 16 608 , E+P
– Bazalde semptomu olmayan CEE+MPA alan grupta 1 yıl sonunda SI RR
1.87; MI RR 1.49
– Bazalde semptomları olanlarda kaçak miktarında artış RR 1.2; sıklıkta
artış RR 1.38; günlük aktivitelerde kısıtlanma RR 1.08; rahatsızlık
derecesinde artış RR 1.22
• 10 739 , E
– Bazalde semptomu olmayan CEE alan grupta 1 yıl sonunda SI RR 2.15;
MI RR 1.79; UI RR 1.32
– Bazalde semptomları olanlarda kaçak miktarında artış RR 1.59, sıklıkta
artış RR 1.47; günlük aktivitelerde kısıtlanma RR 1.29; rahatsızlık
derecesinde artış RR 1.50
Hendrix SL,2005
JAMA. 2005;293(8):935-948
Hendrix SL,2005
Bazal Değerler
JAMA. 2005;293(8):935-948

5. 21.12.2013
5
Hendrix SL,2005
JAMA. 2005;293(8):935-948
Başlangıçta
asemptomatik ,
1 yıl sonunda
Hendrix SL,2005
JAMA. 2005;293(8):935-948
Başlangıçta
asemptomatik ,
1 yıl sonunda
Hendrix SL,2005
JAMA. 2005;293(8):935-948
Başlangıçta
asemptomatik ,
1 yıl sonunda
Hendrix SL,2005
Başlangıçta
asemptomatik ,
1 yıl sonunda
JAMA. 2005;293(8):935-948
Hendrix SL,2005
Başlangıçta
semptomatik ,
1 yıl sonunda
üriner
inkontinans
miktarına etkisi
JAMA. 2005;293(8):935-948
Hendrix SL,2005
Başlangıçta
semptomatik ,
1 yıl sonunda
üriner
inkontinans
sıklığına etkisi
JAMA. 2005;293(8):935-948

6. 21.12.2013
6
Hendrix SL,2005
Başlangıçta
semptomatik ,
1 yıl sonunda
üriner
inkontinans
nedenli
kıstlanmaya
etkisi
JAMA. 2005;293(8):935-948
Hendrix SL,2005
Başlangıçta
semptomatik ,
1 yıl sonunda
üriner
inkontinans
nedenli
sıkıntıya etkisi
JAMA. 2005;293(8):935-948
HRT- Inkontinans -3
• Ultra Low Dose Transdermal Estrogen Assesment (ULTRA) trial
– Çok merkezli, randomize, çift kör (Waetjen, 20005)
– 60-80 yaş, en az 5 yıl postmenapoz, 14 μg östradiol
– Etki yok
• RCT , oral CEE veya topikal östrojen krem (Long CY, 2006)
– Uriner frekans ve noktüri azalmış; urge ve SI fark yok
• RCT, çift kör, plasebo kontrollü, 17 β östradiol 25 mg vsj.tab
(Cardozo LD,2001)
– Urgency semptomlarında iyileşme
• Topikal östrojen ile antimuskarinikler OAB tedavisinde
sinerjistik etki göstermez (Serati M,2008)
Vajinal mikronize 17β östradiol
Int J Gynecol Obstet 82 (2003) 187–197
Intravajinal östriol
Menopause 2004;11:49-56
Uretra basınç profili
Intravajinal östriol
Menopause 2004;11:49-56
Uretrosistometri

7. 21.12.2013
7
Sistemik östrojen
RCT, plasebo kontrollu
Int Urogynecol J (2006) 17: 541–545
Vajinal östrojen
RCT, plasebo kontrollü
Int Urogynecol J (2006) 17: 541–545
TownsendM,2009
Am J Obstet Gynecol. 2009 January ; 200(1): 86.e1–86.e5
TownsendM,2009
Am J Obstet Gynecol. 2009 January ; 200(1): 86.e1–86.e5
TownsendM,2009
Am J Obstet Gynecol. 2009 January ; 200(1): 86.e1–86.e5
SONUÇLAR
• Mevcut 1 derece kanıt – östrojen tedavisi kontinant olan
kadınlarda yeni başlayan inkontinans riskini arttırır;
öncesinde inkontinans olanlarda da kötüleşmeye neden
olur.
• Rahatsız edici menapozal şikayetlere yönelik hormon
tedavisi önerirken inkontinans gelişme riskinin olduğu veya
mevcut inkontinansın artabileceği anlatılmalıdır. (genel
olarak yılda %1.6 insidans, veya haftalık inkontinans
epizotlarında yaklaşık bir artış- HT kesilmesiyle geriye
dönebilir.)
• Herhangi bir östrojen herhangi bir uygulama ile stres veya
urge inkontinans tedavisi için postmenapozal dönemde
verilmemelidir.

8. 21.12.2013
8
Sabrınız için teşekkür ederim.
Dr. Tevfik Yoldemir
tevfik@yoldemir.com