HÓA DƯỢC ĐẠI CƯƠNG BỘ MÔN KỸ THUẬT HÓA HỌC TRƯỜNG ĐẠI HỌC THỦY LỢI.pdf

HÓA DƯỢC ĐẠI CƯƠNG
Giới thiệu môn học
Khối lượng: 3 TC - 30 tiết lý thuyết – 15 tiết thực hành
Điểm QT (50%): Điểm kiểm tra + Điểm báo cáo + ý thức thái độ
Điểm cuối kỳ (50%): Thi viết

Nội dung môn học: 04 chương
➢ Chương 1: Giới thiệu chung
➢ Chương 2: Các yếu tố hóa lý và cấu trúc hóa học ảnh
hưởng đến tác dụng sinh học
➢ Chương 3: Khái niệm về dược lý học
➢ Chương 4: Giới thiệu một số thuốc trị bệnh thông dụng

Tài liệu chính:
1. Hóa dược và kỹ thuật tổng hợp, tập 1,2. GS.TS Phan Đình
Châu, NXB Đại học Bách khoa Hà Nội.

Mục tiêu học tập học phần Hoá dược đại cương:
- Hiểu biết cơ bản trong nghiên cứu, sản xuất 1 hợp chất làm thuốc,
hiểu biết cơ bản về thuốc.
- Các yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng sinh học của 1 hợp chất trong
việc nghiên cứu, tìm kiếm thuốc mới.
- Số phận của thuốc trong cơ thể.
- Về 1 số loại bệnh chủ yếu hiện hữu với loài người và thuốc trị bệnh,
phương pháp tổng hợp, điều chế một số nhóm thuốc chủ yếu, thuốc
thiết yếu sử dụng trong phòng ngừa và điều trị bệnh.

Chương 1:
Giới thiệu chung

1.1.1. Mở đầu
1.1. Hóa dược – Quá khứ, hiện tại và tương lai
6
Định nghĩa: Hóa dược là ngành khoa học chuyên về phát hiện, so
sánh, phát triển và làm sáng tỏ cơ chế tác dụng của các hợp chất có
hoạt tính sinh học.
Ngành Hóa Dược bao trùm các ngành có liên quan: Hoá học (điều
chế chất), sinh học (phát hiện tác dụng), dược học (dược lý, dược
liệu, độc tính, liều dùng, tác dụng phụ,…), y học (tác dụng trị bệnh,
so sánh tác dụng, nghiên cứu cơ chế tác dụng, nghiên cứu sử dụng
trong điều trị bệnh).
Các ngành này có sự kết hợp chặt chẽ, các nhà Hóa Dược cần có
những hiểu biết nhất định về các ngành khoa học này

1.1.1. Mở đầu
7
• Kiến thức cơ bản về dược lý học và cách tác động của
thuốc trong cơ thể
• Quá trình phát hiện, sàng lọc, tổng hợp dược phẩm; các
phương pháp tách chiết và cô lập các hợp chất tự nhiên
có hoạt tính sinh học
HÓA
DƯỢC
• Kiến thức khoa học cơ bản và y - dược học, kiến thức và
kỹ năng chuyên môn cơ bản để cộng tác với Bác sĩ y
khoa
• Các kiến thức về bào chế, sản xuất thuốc; Quản lý và
cung ứng thuốc
DƯỢC
Phân biệt giữa Ngành Dược và Ngành Hóa dược

1.1.1. Mở đầu
8

1.1.2. Lịch sử phát triển ngành Hóa dược
9
Trên thế giới:
- Từ 4000-5000 năm trước sử dụng thực vật để trị bệnh theo kinh
nghiệm.
- Thế kỷ thứ 4 trước CN: Hippokrates (Hy Lạp) đưa muối vào sử
dụng để trị bệnh.
- Thế kỷ thứ X và XI người Ba Tư đã đưa opi vào chữa ho, đưa
Canhkina vào trị sốt rét.
- Thế kỷ XVII, Canhkina vào Châu Âu, 1805: Serturner phân lập ra
morphin, 1820 phân lập được quinin.
- Thế kỷ XVIII dùng cây địa hoàng (foxglobe) điều trị bệnh tim.
- Wohler 1828 tổng hợp ra cacbamit, mở đầu tổng hợp hữu cơ.
- Một loạt các loại thuốc mới ra đời theo tiến trình lịch sử

10
Tại Việt Nam
1. Từ thời thượng cổ đến thế kỷ thứ XIII (kinh nghiệm, truyền miệng)
2. Thế kỷ thứ XIII và XIX (có sách vở ghi lại):
- Chu Văn An (1292-1370): viết nhiều thuốc từ cây cỏ
- Tuệ Tĩnh (Nguyễn Bá Tĩnh): Nam Dược thần diệu: 580 vị thuốc
- Lê Hữu Trác (Hải Thượng Lãn Ông): 1720-1791: phát hiện thêm 300
vị thuốc nam, tổng hợp thêm 2854 phương thuốc dân tộc.
3. Thời Pháp thuộc:
- Thuốc Tây xâm nhập
- Đào tạo dược sĩ Đại học ở Việt Nam có từ năm 1930.
4. Sau cách mạng tháng tám:
- Tự lực cánh sinh là chính, không có thuốc ngoại
- Tìm kiếm được nhiều bài thuốc, nhiều xưởng sản xuất thô sơ ra đời,
các xưởng quân dược: CaCl2, cafein, morphine, dầu long não, NaCl tiêm,
bột bó,…

11
Tại Việt Nam
5. Hoà bình lập lại:
- 1958: hình thành nền công nghiệp sản xuất dược phẩm.
- 1961: thành lập 1 số nhà máy, xí nghiệp dược
- 1964: Đại học Dược tách khỏi Đại học Y-Dược Hà Nội, Viện kiếm
nghiệm, Viện Dược liệu được thành lập
6. Thời kỳ sau chiến tranh chống Mỹ đến năm 1990 (1975-1990)
- Khôi phục các XN TW và phát triển các XN địa phương
- 61 tỉnh thành đều có XN. Bào chế các loại thuốc đơn giản từ nguyên
liệu nhập ngoại.
- Các nguyên liệu có thể sản xuất:
+ Các thuốc vô cơ: Al(OH)3, BaSO4, MgSO4, NaCl,…
+ Các tinh dầu: chàm, khuynh diệp, dầu bạc hà, quế, dầu sả,…
+ Một số thuốc hữu cơ đơn giản: etanol, ete gây mê, chloroform
+ Chiết xuất một số hoạt chất từ dược liệu: morphine, berberine,
phytine, rutine, camphor

12
Tại Việt Nam
- Tính đến năm 2019, Việt Nam có khoảng 180 doanh nghiệp sản
xuất dược phẩm và 224 cơ sở sản xuất nhà máy trong nước đạt tiêu
chuẩn GMP (thực hành tốt sản xuất thuốc).
- Các công ty dược trong nước chủ yếu sản xuất dạng bào chế đơn
giản, thực phẩm chức năng, và các loại thuốc generic (dược phẩm
hết thời hạn bảo hộ độc quyền).
- Về thị phần phân phối thuốc, hiện nay phân phối qua đấu thầu
thuốc bán cho bệnh viện (kênh ETC) đang chiếm khoảng 70% thị
trường thuốc, chỉ 30% còn lại là dành cho các nhà thuốc bán lẻ
(kênh OTC), trong khi cả nước có khoảng 57.000 nhà thuốc và
quầy thuốc
- Trong vòng 5 năm tiếp theo, ngành Dược Việt Nam được dự đoán
sẽ tiếp tục nằm trong nhóm 20 quốc gia có mức tăng trưởng mạnh
và ổn định nhất thế giới, đạt 7,7 tỷ USD vào năm 2021, và lên
đến 16,1 tỷ USD năm 2026

13

1.1.3. Tình hình nghiên cứu Hóa dược hiện nay
14
Trong gần 150 năm hình thành và phát triển ở thời kỳ hiện đại, ngành
Hóa dược đã có những thành tự và tiến bộ lớn trong cuộc chiến với các
căn bệnh:
-Cách đây khoảng 80 năm: bệnh viêm não, bệnh tim, bệnh phổi, các
bệnh nhiễm khuẩn vô phương cứu chữa. Đến nay đã có các phác đồ điều
trị tích cực với các loại thuốc tác dụng hiệu quả
-Hiện có khoảng 3000 hoạt chất với 10.000 biệt dược nhưng thực tế vẫn
chưa đáp ứng được cho chữa bệnh. Vì hiện tồn tại 30.000 loại bệnh
nhưng thuốc chỉ trị được khoảng 1/3 trong các loại bệnh đó
-Các thuốc kháng virus, thuốc trị AIDS, thuốc ung thư, thuốc thần kinh
TW, huyết áp (đặc biệt là huyết áp thấp), các thuốc về miễn dịch, về da
là một áp lực cho việc điều trị bệnh, gần đây là bệnh viêm phổi cấp tính
bởi virut Covid19

1.1.3. Tình hình nghiên cứu Hóa dược hiện nay
15
Thực trạng trên cho thấy ngành hóa dược vẫn đang có nhu cầu rất lớn về
việc tìm ra các thuốc mới hiệu quả hơn, ít độc hơn, dễ sử dụng hơn để
đáp ứng được trình độ điều trị và nhu cầu điều trị bệnh đang ngày một
tăng lên.
Hướng sản xuất thuốc:
- Hiện tại khoảng 70% thuốc chữa bệnh sản xuất theo phương pháp
hoá học cổ điển
- Câu hỏi đặt ra là trong tương lai sẽ điều chế ra thuốc chữa bệnh bằng
phương pháp nào? Công nghệ sinh học hay vẫn dùng phương pháp
hoá học?

1.1.4. Những thách thức
16
- Tranh cãi về tác dụng phụ của thuốc,
đặc biệt là sau sự kiện xảy ra cách đây
hơn 50 năm về biệt dược Contergan:
thuốc an thần gây ngủ (gây khuyết tật
do uống khi có thai). Vì vậy, trước lúc
đưa thuốc vào sử dụng cần phải kiểm
tra, thử nghiệm chặt chẽ, nghiêm ngặt
- Chi phí nghiên cứu và phát triển thuốc mới vào khoảng 800 triệu -1
tỷ USD trong thời gian 4-11 năm, chi phí này cũng đang ngày càng
tăng do các yêu cầu về an toàn đang được nâng cao hơn.
- Mâu thuẫn: thời gian kéo dài, chi phí tăng nhưng thời gian lưu hành
thuốc thì ngắn lại so với nhu cầu thuốc mới, tốt hơn ngày càng tăng,
làm giảm hiệu quả kinh tế dẫn đến cãng hãng dược buộc phải nâng
cao giá thành.
- Mỗi thời kỳ khác nhau, nhu cầu tiêu thụ loại thuốc một khác nhau

1.2. Tiến trình nghiên cứu đưa một thuốc mới vào sử dụng
17
Để đưa một thuốc mới vào sử dụng trong điều trị phải trải qua nhiều giai
đoạn nghiên cứu, kết hợp nhiều ngành khoa học, thời gian thực hiện cũng
dài, kinh phí tốn kém, phải thử nghiệm hàng nghìn chất mới có được một
chất có thể sử dụng.

18

19
Tiến trình nghiên cứu đưa thuốc mới vào sử dụng bao gồm các giai đoạn:
✓ Nghiên cứu về mặt hóa học, điều chế ra hoạt chất
✓ Nghiên cứu thử hoạt tính sinh học
✓ Thử độc tính
✓ Thử các tác dụng dược lý
✓ Nghiên cứu các cơ chế tác dụng của hoạt chất thuốc
✓ Nghiên cứu hấp thụ, phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc trong cơ thể
✓ Xác định liều dùng thuốc và dạng bào chế
✓ Thử nghiệm lâm sàng
✓ Hoàn thiện các thủ tục xin cấp phép giấy phép lưu hành thuốc
✓ Theo dõi – giám sát

1.2.1. Nghiên cứu về mặt hóa học – điều chế ra hoạt chất
20
Khi xác định được yếu tố gây bệnh, các nhà khoa học sẽ dựa vào các
dữ liệu có sẵn, dự đoán các chất hoặc các nhóm chất có khả năng có
tác dụng điều trị đối với căn bệnh đó để tập trung nghiên cứu.
Ngoài yếu tố có khả năng điều trị bệnh, một hợp chất mới muốn được
sử dụng làm thuốc cần đáp ứng các yêu cầu:
- Có công thức hóa học xác định
- Tinh khiết về mặt hóa học, không chứa
các chất có ảnh hưởng đến sức khỏe
với hàm lượng quá giới hạn cho phép
- Xác định được chính xác các thông số vật lý và hóa học: độ chảy, độ
sôi, tỷ trọng, độ chiết quang, độ hòa tan…
- Trên cơ sở liên quan cấu trúc - tác dụng sinh học điều chế ra các chất
- Tinh chế đạt tiêu chuẩn dược dụng

21
Nguồn nguyên liệu để điều chế:
Dược liệu thiên nhiên Dầu mỏ - Than đá
- Hầu hết các thuốc trị bệnh hiểm nghèo đều có nguồn gốc từ thiên
nhiên, các loại động thực vật và nấm.
- Xác định được chính xác mối liên quan giữa cấu trúc và tác dụng
chữa bệnh, ta có thể tổng hợp ra các hoạt chất với khối lượng lớn,
tạo ra các dẫn xuất có hiệu lực cao, độc tính thấp, ít tác dụng phụ.

22
Nguồn nguyên liệu để điều chế:
Dược liệu thiên nhiên Dầu mỏ - Than đá
- Tổng hợp các chất làm thuốc đi từ hóa chất cơ bản, dầu khí và than
đá: Khoảng 80% các chất làm thuốc hiện nay là sản phẩm tổng hợp
hóa học từ các chất ban đầu là sản phẩm của ngành công nghiệp dầu
khí và than đá.
- Hiện nay, không có một thứ thuốc nào ra đời mà không có sự đóng
góp của các hợp chất hữu cơ là sản phẩm của công nghiệp dầu khí
và than.

1.2.2. Nghiên cứu thử hoạt tính sinh học (thử tác dụng)
23
Trước khi dùng làm thuốc, các hoạt chất cần được tiến hành nhiều
loại thử nghiệm sinh học ở tất cả các mặt: dược lý, dược lực, độc chất,
tác dụng phụ và liều dùng.
Thử nghiệm được tiến hành tuần tự theo các bước:
-Thử trong ống nghiệm (in vitro): là phương pháp nghiên cứu đối với
các vi sinh vật, tế bào, hoặc các phân tử sinh học, được thực hiện trong
thiết bị phòng thí nghiệm bằng cách sử dụng các mô của một sinh vật
bị cô lập từ môi trường sinh học thông thường. Cách này cho phép
phân tích chi tiết và thuận tiện hơn. Tuy nhiên, các kết quả thu được từ
các thí nghiệm trong ống nghiệm có thể không dự đoán đầy đủ hoặc
chính xác tác động trên toàn bộ cơ thể

1.2.2. Nghiên cứu thử hoạt tính sinh học (thử tác dụng)
24
Trước khi dùng làm thuốc, các hoạt chất cần được tiến hành nhiều
loại thử nghiệm sinh học ở tất cả các mặt: dược lý, dược lực, độc chất,
tác dụng phụ và liều dùng.
Thử nghiệm được tiến hành tuần tự theo các bước:
- Thử trong ống nghiệm (in vitro)
-Thử trên động – thực vật (in vivo): Thường sử dụng các loại động vật
sau đây: chuột trắng, chuột nhắt, chuốt cống, chuột lang, thỏ, chó,
mèo, khỉ…Chọn loại động vật nào cho thử nghiệm tùy theo khối
lượng thuốc đem thử nghệm. Ở các loài vật khác nhau thì tác dụng của
thuốc cũng khác nhau. Chú ý, tác dụng của thuốc không chỉ khác nhau
trên các loài mà còn khác nhau ngay trong một loài do các yếu tố tuổi
tác, trọng lượng, giới tính. Kết quả thử nghiệm được coi là tin cậy nhất
nếu độ lặp lại là tương đối cao trên cùng một loài.

1.2.3. Thử độc tính
25
Độc tính của thuốc: Các chất được coi là có độc tính nếu gây ra bất
kỳ tác dụng bất lợi nào cho cơ thể. Các phản ứng độc bao gồm từ
kích thích dị ứng (mẩn ngứa, chóng mặt, buồn nôn…) đến việc gây ra
các hậu quả nghiêm trọng (hại máu, gan, chết người…)
Các hợp chất làm thuốc cần được thử nghiệm cả độc cấp tính và độc
trường diễn (mãn tính): Thử nghiệm độc cấp tính đơn giản và ít tốn
kém, giúp sàng lọc để loại bỏ những hợp chất độc ra trước khi bắt
đầu vào việc thử nghiệm mãn tính tốn kém.
Ngày nay, vẫn chưa có những giải thích thuyết phục về mối liên hệ
giữa cấu trúc và độc tính, vì thế việc thử nghiệm độc tính cho thuốc
trước khi đưa vào sử dụng là vô cùng cần thiết.

1.2.4. Thử tác dụng dược lý
26
- Về mặt nguyên tắc, các hợp chất dùng làm thuốc cần tinh khiết về
mặt hóa học, tuy nhiên trong thực tế điều này rất khó thực hiện do
quá trình tổng hợp hoặc tách chiết luôn sản sinh và tồn tại các sản
phẩm phụ hoặc nhiễm tạp dù hàm lượng rất nhỏ.
- Thử tác dụng dược lý là việc xác định chính xác thành phần, hàm
lượng có tác dụng trong hợp chất làm thuốc, từ đó xác định được
liệu lượng phù hợp khi sử dụng.
- Phương pháp thử thường dựa trên sự định lượng thuốc đó so với
một loại nhóm chức hoặc một nguyên tố nhất định có tác dụng
tương tự.

1.2.5. Nghiên cứu cơ chế tác dụng của hoạt chất thuốc
27
- Dược lực học là ngành khoa học non trẻ nhất trong số các ngành y
học thực nghiệm, có nhiệm vụ nghiên cứu tác dụng của thuốc lên
cơ thể sống, giải thích cơ chế của các tác dụng sinh hóa và sinh lý
của thuốc, các ảnh hưởng của yếu tố bên trong, bên ngoài cơ thể
đến tác dụng của thuốc.
- Việc phân tích càng đầy đủ được các tác dụng, càng cung cấp
được những cơ sở cho việc dùng thuốc hợp lý trong điều trị. Đây
là nhiệm vụ cơ bản nhất và cũng là khó khăn lớn nhất của dược
lực học.

1.2.6. Nghiên cứu sự hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc
trong cơ thể
28
Hấp thu
-Mức độ hấp thu của thuốc phụ thuộc
nhiều đến phương thức đưa thuốc vào
cơ thể.
-Các phương thức đưa thuốc vào cơ
thể sau đây được sử dụng và tốc độ
hấp thu vào cơ thể giảm dần theo thứ
tự: tiêm tĩnh mạch, xông hơi, tiêm cơ
bắp, tiêm dưới da, uống qua miệng.

trong cơ thể
29
Phân bố
-Hệ tuần hoàn có vai trò quan trọng
nhất đối với sự phân bố của thuốc
trong cơ thể, cụ thể là các protein
huyết tương
-Trong số nhiều loại protein huyết
tương tương tác với thuốc, quan trọng
nhất là albumin, glycoprotein và
lipoprotein.
-Các thuốc gốc axit thường liên kết
với albumin, các thuốc khác thường
ưu tiên glycoprotrin và lipoprotein.
Các thuốc không liên khác thì phân
bố theo cơ chế khuếch tán thụ động

trong cơ thể
30
Phân bố
-Sự phân bố của nhiều loại thuốc khó
có thể dự đoán chính xác từ cấu trúc
hóa học, có thể chỉ một yếu tố nhỏ
cũng làm thay đổi rất mạnh sự phân
bố của thuốc trong huyết tương, do đó
cần phải nghiên cứu kỹ lưỡng độ phân
bố của thuốc cũng như các dẫn xuất
của nó.

trong cơ thể
31
Chuyển hóa
-Sau khi phân bố, thuốc trải qua giai
đoạn khử độc tính, là quá trình thuốc bị
biến đổi do chuyển hóa thành các chất
mới có hoạt tính tốt hơn hoặc không có
hoạt tính. Gan là cơ quan quan trọng
nhất trong việc chuyển hóa khử độc tính
của thuốc.
Thải trừ
-Thuốc sẽ được đào thải ra khỏi cơ thể ở
dạng chuyển hóa hoặc dạng nguyên vẹn
ban đầu, các cơ quan chịu trách nhiệm
đào thải thuốc bao gồm thận, phổi, ruột
già…

trong cơ thể
32
- Nồng độ tác dụng mong muốn của
thuốc trong cơ thể phụ thuộc rất
nhiều vào yếu tố chuyển hóa cũng
như tốc độ đào thải trong cơ thể,
điều nay bị chi phối lớn bởi
phương thức đưa thuốc vào cơ thể
và liều dùng
- Nếu muốn thuốc có độ ổn định
trong thời gian dài, cần tạo được
sự cân bằng giữa quá trình hấp
thụ, phân bố và quá trình chuyển
hóa, đào thải thuốc.

1.2.7. Nghiên cứu xác định liều dùng của thuốc
33
Mỗi thuốc có một liều dùng và nồng độ tác
dụng nhất định:
-Nếu đưa thuốc vào cơ thể với nồng độ thấp
hơn nồng độ tác dụng thì thuốc sẽ có thời gian
tác dụng ngắn hơn hoặc có hiệu lực điều trị
bệnh kém hoặc có không có tác dụng trị bệnh.
- Nếu nồng độ thuốc trong cơ thể cao hơn nồng độ tác dụng thì có thể
gây độc tính cho cơ thể, hoặc các tác dụng phụ không mong muốn.
- Một chế phẩm thuốc tốt cần phải đảm bảo cả về nồng độ tác dụng và
thời gian tác dụng cần thiết.

1.2.7. Nghiên cứu xác định liều dùng của thuốc và dạng bào chế
34
Trong dược học, các khái niệm về liều dùng
sau đâu được lưu hành:
- Liều tối thiểu có tác dụng: ED
- Liều có tác dụng điều trị: DC
- Liều tối đa cơ thể có thể chịu đựng được: DT
- Liều độc: Dt
- Liều gây chết 50%: LD50; LC50
- Liều gây chết hoàn toàn: LD100 ; LC100

35
- Các giá trị của các loại liều dùng này được
xác định trên cơ sở thử nghiệm tiến hành
trên động vật.
- Khoảng tới hạn tác dụng của thuốc (DC-
DT) là khoảng tử liều có tác dụng điều trị
tới giá trị liều tối đa cơ thể có thể chịu
đựng được.
- Chỉ số điều trị của thuốc là tỷ số giữa giá trị liều có tác dụng DE và
liều tối đa cơ thể chịu đựng được DT.
- Thuốc càng tốt nếu có khoảng giới hạn càng lớn và chỉ số điều trị
càng nhỏ.
- Các liều dùng trên đều tính toán cho người lớn 20 tuổi, khi dùng cho
trẻ nhỏ ta lấy DT của người lớn chia 20 và nhân với số tuổi của trẻ.

36
Dạng bào chế: là hình thức trình bày của dược chất (hoạt chất) để đưa
dược chất đó vào cơ thể với mục đích tiện dụng, phát huy tối đa tác
dụng điều trị và dễ bảo quản.
Các dạng bào chế thông dụng bao gồm:
-Thuốc tiêm: thuốc tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp, tiêm dưới da
-Thuốc viên: viên nén, viên bao, viên nang
-Thuốc uống dạng dung dịch: siro, cao lỏng, hỗn dịch
-Thuốc bôi: thuốc bôi dạng mềm, thuốc bôi dạng cứng
-Các dạng đặc biệt khác
Mỗi dạng bào chế có một cách đưa thuốc vào cơ thể khác nhau và tốc
độ hấp thụ, phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc cũng khác nhau, do
đó chọn được dạng bào chế thích hợp cho từng thuốc là hết sức quan
trọng.

37
Cơ sở cho việc lựa
chọn dạng bào chế
cho từng thuốc là
nắm được cơ chế tác
dụng của thuốc trong
cơ thể (thuốc hấp thụ
thế nào, tác dụng vào
đâu, thông qua thụ
thể nào, chuyển hóa
thải trừ ra sao…)

1.2.8. Nghiên cứu lâm sàng
38
- Các thử nghiệm trên động vật không hoàn toàn giống như thử
nghiệm trên con người do sự khác nhau về mặt cấu tạo lẫn sinh lý
của cơ thể người và động vật.
- Không thể áp dụng trực tiếp các kết quả thử trên động vật lên con
người mà phải có sự theo dõi cẩn thận trong phạm vi hẹp một nhóm
người tình nguyện thử thuốc trước khi áp dụng đồng loạt trên cơ thể
người bệnh để điều trị, gọi là thử nghiệm lâm sàng.
- Thử nghiệmlâm sàng phải được thử nghiệm trên hàng trăm ca, theo
dõi chi tiết ở tất cả các yếu tố: tác dụng trị bênh, tác dụng phụ, tác
dụng bất thường… Chỉ khi các thử nghiệm lâm sàng cho các kết
luận chắc chắn về tác dụng, độ ổn định, độ an toàn thì lúc đó mới
được các cơ quan có thẩm quyền cấp phép cho lưu hành để đưa vào
sử dụng đại trà.

1.2.8. Nghiên cứu lâm sàng
39
Các giai đoạn của thử nghiệm lâm sàng
Giai đoạn 1,2,3 được thực hiện trước khi làm hồ sơ cấp phép, gia đoạn 4
là giai đoạn theo dõi sau khi thuốc được cấp phép và đưa vào lưu hành.

1.2.9. Hoàn thiện các thủ tục xin cấp phép giấy phép lưu hành thuốc
40
Để được cấp phép, cần các loại thủ tục như sau:
-Bản quyền sở hữu về hoạt chất (phương pháp điều chế và tác dụng)
-Phương pháp kiểm tra, kiểm nghiệm thành phần hoạt chất về mặt vật lý,
hóa học
-Các kết quả thử nghiệm khoa học về tác dụng sinh học, dược lực, dược lý,
độc tính (cấp tính và trường diễn), các tác dụng phụ, liều độc, liều dùng, cơ
chế tác dụng, chuyển hóa của hợp chất trong cơ thể.
-Dạng bào chế và phiếu đánh giá chất lượng sản phẩm của dạng bào chế.
-Kết quả thử nghiệm lâm sàng: kết quả này phải có kết luận đạt yêu cầu về
độ an toàn và tác dụng bệnh của thuốc do cơ quan có thẩm quyền cấp.
Sau khi có đủ bộ hồ sơ và mẫu thuốc, cơ quan có thẩm quyền cấp quốc gia
thành lập hội đồng thẩm định, đánh giá và ra quyết định cấp phép.

1.2.10. Sản xuất, phát hành thuốc và theo dõi
41
- Thuốc thành phẩm sau khi được cấp phép đưa vào lưu hành thì sẽ
được phép kê toa điều trị cho người bệnh.
- Trong quá trình điều trị này vẫn cần tiếp tục nghiên cứu theo dõi
về cả tác dụng điều trị, hiệu lực, các tác dụng phụ, các triệu chứng
phụ, biến cố xuất hiện, độc tính, liều dùng, dạng thuốc, chất lượng
thuốc để phản hồi cho nhà sản xuất.
- Rất nhiều trường hợp các tác dụng mới, hoặc tác dụng phụ không
mong muốn đã đươc phát hiện khi thuốc đã được cấp phép và đưa
vào điều trị.

42

Chương 2
CÁC YẾU TỐ HÓA LÝ VÀ CẤU
TRÚC HÓA HỌC ẢNH HƯỞNG ĐẾN
TÁC DỤNG SINH HỌC

2.1. Liên quan giữa cấu trúc hóa học và tác dụng sinh học
2
Lịch sử phát triển của ngành dược bắt nguồn từ việc sử dụng những
nguyên liệu từ cây cỏ và động vật, phát triển đến việc phân lập ra
những hợp chất tinh khiết từ nguyên liệu đó và xác định các tính chất
như độc tính, hoạt tính, cấu trúc hóa học của các chất này
- Công việc quan trọng của ngành dược là tìm ra mối liên quan giữa
cấu trúc hóa học của hợp chất, nhóm chức hoặc các bộ khung đặc
trưng của hợp chất cũng như tác dụng sinh lý của chúng.
- Hướng tới việc cải biên, thay đổi một số nhóm chức, nhóm thế có
trong một phân tử đã biết tác dụng để làm tăng hoặc giảm các đặc
tính dược học của hợp chất, hoặc tạo ra các phương hướng tổng hợp
nhân tạo, tăng năng suất, giảm giá thành các sản phẩm thuốc

3
Lịch sử phát triển của ngành dược bắt nguồn từ việc sử dụng những
nguyên liệu từ cây cỏ và động vật, phát triển đến việc phân lập ra
những hợp chất tinh khiết từ nguyên liệu đó và xác định các tính chất
như độc tính, hoạt tính, cấu trúc hóa học của các chất này
- Những thay đổi về cấu trúc hóa học đều làm thay đổi các tính chất
mới về cả vật lý và hóa học, nên cần phải tìm được công thức phù
hợp nhất đáp ứng được các điều kiện: hiệu lực tốt hơn, mạnh hơn, ít
độc hơn, dễ tổng hơn, giá thành rẻ hơn…
- Hiện nay, nhờ sự giúp đỡ của các công cụ nghiên cứu hiện đại, siêu
máy tính, thuật toán mô phỏng, trí tuệ nhân tạo, các mối liên hệ
giữa cấu trúc hóa học và tác dụng sinh học đang ngày càng được
quan tâm nghiên cứu và trở thành hướng đi chủ đạo trong nghiên
cứu hóa dược.

2.1.1 Tác dụng do cấu tạo nhóm chức và các bộ khung nhất định
4
- Thay đổi cấu trúc hóa học thường làm thay đổi cả tính chất vật lý,
tính chất hóa học và hoạt tính sinh học.
- Khi nghiên cứu cần đảm bảo chỉ thay đổi một yếu tố để tạo thuận
lợi cho quá trình giải thích.
- Cơ thế sống là một thực thể bao gồm rất nhiều yếu tố bất định, nên
việc xác định chính xác được tác dụng của từng nhóm chức và bộ
khung là rất khó

5
a) Các nhóm Ankyl
Ankyl (R) là nhóm thay thế cho
nguyên tử H có khả năng phản
ứng (HCN → R-CN; ArOH →
ArO-R…) nên các hợp chất alkyl
hóa thường có hoạt tính thấp hơn
hợp chất ban đầu.
Các nhóm alkyl không thay thế H linh động mà ở vị trí bên cạnh
cũng làm giảm hoạt tính của hợp chất do gây nên sự cản trở không
gian.

6
b) Các Amin
-Hoạt tính, độc tính của các amin giảm dần theo tứ tự bậc 1 > bậc 2 >
bậc 3
-Các diamin hiệu lực mạnh hơn monoamine
-Các amin thơm vị trí o- và p- có tác dụng sinh lý mạnh hơn do các
chất này dễ tự oxy hóa thành các aminophenol tương ứng, sau đó
dehidro hóa để tạo các quinon hoạt động.
-Khi đưa các nhóm axyl, cacbonyl và sunfonyl vào amin thì làm giảm
hoạt tính do các nhóm này cũng có khả năng tạo ion, làm giảm khả
năng phản ứng của nhóm amino.

7
c) Các ancol và phenol
-Các ancol đơn chức có tác dụng mạnh hơn diol, triol… Nhưng với
các ancol dễ biến đổi thành sản phẩm độc thì ngược lại.
-Các ancol bậc 1,2 dễ tham gia phản ứng hóa học hơn bậc 3 do hiệu
ứng cản trở không gian. Nhưng thực tế tác dụng sinh học của ancol
bậc 3 là tốt nhất.
-Nhóm –OH khi bị este và ete hóa thường bị giảm tác dụng sinh lý,
các phenol thường có độc tính mạnh, khi bị este và ete hóa thì tăng
hoạt tính cao hơn ban đầu
d) Các andehit và xeton
-Các andehit thường có khả năng phản ứng cao hơn xeton nên tác
dụng sinh học mạnh hơn. VD: formandehit là chất sát trùng mạnh, làm
kết tủa abumin, diệt tế bào, làm cứng mô.

8
e) Các axit
-Khi đưa nhóm chức axit (cacboxylic, sunfonic, photphoric…) vào
phân tử thuốc thường làm tăng hoạt lực sịnh học do làm tăng khả năng
hòa tan trong nước.
f) Các halogen
-Các halogen ở vị trí liên hợp (halogen âm) thường làm tăng cả hoạt
tính lẫn độc tính, tuy nhiên khả năng tăng hoạt tính mạnh hơn, nên
phương pháp halogen hóa (thường là clo hóa) là phương pháp thường
được sử dụng khi muốn làm tăng hay mở rộng phạm vi hoạt động của
các hợp chất.
-Các halogen dương có độc tính giảm dần theo chiều tăng của số thứ
tự halogen. Các chất chứa halogen tự do là những chất tiệt trùng mạnh.

2.1.2 Tác dụng của các loại đồng phân hóa học
9
- Sự khác nhau về hoạt tính sinh học của các đồng phân lập thể lần đầu
tiên được phát hiện vào năm 1886 khi Piutti phân lập được 100g L-
asparagin từ 25kg asparagin tự nhiên và nhận thấy:
L-asparagin có vị ngọt còn D-asparagin thì không có vị gì.
- Để giải thích hiện tượng trên, Pasteur đã giả thiết rằng mặc dù giống
nhau về khả năng phản ứng hóa học, nhưng do khác nhau về khả
năng xảy ra phản ứng với các enzim thụ thể nên nó có thể tạo ra các
hợp chất có tính chất khác nhau.

2.1.2 Tác dụng của các loại đồng phân hóa học
10
- Điều nảy cũng xảy ra tương tự với các đồng phân hình học và đồng
phân cấu hình: các đồng phân loại này thường khác nhau về các tính
chất vật lý và hóa học nên hoạt tính sinh học sẽ khác nhau.

2.2.1 Ảnh hưởng của khả năng hòa tan tới thời gian tác dụng của thuốc
2.2. Mối liên quan giữa tính chất lý học và hoạt tính sinh học
11
- Khả năng hòa tan trong nước hoặc
trong dầu của thuốc quyết định chất
đó có tác dụng sinh học hay
không. khả năng hòa tan cũng quyết
định tới sự phân bố và cải thiện tác
dụng sinh học của thuốc.
- Trong cơ thể nước là loại dung môi chủ yếu, vì vậy độ hòa tan
trong nước của thuốc có vai trò quan trọng nhất.
- Trong điều chế thuốc cần quan tâm đến việc điều khiển tốc độ hòa
tan của thuốc nhanh hay chậm tùy vào mục đích điều trị, trong thời
gian đó thuốc không bị biến đổi và vẫn duy trì được tác dụng sinh
học ban đầu

2.2.1 Ảnh hưởng của khả năng hòa tan tới thời gian tác dụng của thuốc
12
Ví dụ:
-Thuốc tiêm của dung dịch nước Penixilline phân bố rất nhanh vào toàn
bộ cơ thể nhưng cũng thải trừ nhanh qua thận, cứ 3-4 giờ cần phải tiêm
bổ sung để duy trì nồng độ có tác dụng điều trị của thuốc.
-Để giảm khả năng thải ra nhanh này, người ta chế tạo ra dạng muối với
các amin có độ tan kém hơn, hòa tan từ từ để duy trì được nồng độ có
tác dụng điều trị.

2.2.2 Hoạt tính nhiệt động
13
Có thể phân chia thuốc còn hai nhóm: nhóm lệ thuộc cấu trúc và
nhóm không lệ thuộc cấu trúc:
-Nhóm lệ thuộc cấu trúc phụ thuộc vào sự hiện diện của các nhóm
chức nhất định. tính đặc hiệu của các thuốc thuộc nhóm này phụ
thuộc vào sự tác dụng tương hỗ của thuốc với tế bào thụ thể.
-Tác dụng của nhóm không lệ thuộc cấu trúc chủ yếu phụ thuộc vào
các tính chất vật lý. Ví dụ các dẫn xuất Clo Hóa của hiđrocacbon
đều có tác dụng gây mê, cường độ gây mê liên quan đến hằng số
phân bố. Để đánh giá khả năng của nhóm này, người ta sử dụng
khái niệm hoạt tính nhiệt động.

14
Hoạt tính nhiệt động là một yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến tác dụng
của thuốc. Giá trị hàng số nhiệt động được tính theo công thức sau:
Lga = (F – Fo)/RT
F: năng lượng tự do riêng phần của phân tử thuốc ở trạng thái bất kỳ
Fo: năng lượng tự do riêng phần của phân tử ở trạng thái tiêu chuẩn
a: hoạt tính nhiệt động của thuốc ở trong dung dịch hoặc thể khí
R: Hằng số khí
T: nhiệt độ tuyệt đối
-Hoạt tính nhiệt động của các chất dễ bay hơi được tính toán nhờ vào tỉ
số P/Po. Đối với các thuốc không bay hơi, tính theo tỉ số S/So với S là
nồng độ phân tử thuốc và So là độ tan của thuốc trong dung môi
-Từ hoạt tính nhiệt động, ta so sánh và đưa ra liều dùng của các loại
thuốc khác nhau khi muốn chúng đều đạt tác dụng sinh học như nhau

15

16
- Nguyên tắc Fegurson áp dụng cho tất cả các loại thuốc không
lệ thuộc cấu trúc, giúp thiết kế và đánh giá tác dụng thuốc mới.
- Nếu thuốc mới có hoạt tính nhiệt động nằm trong giới hạn hoạt
tính của các thuốc đã biết thì có thể coi chúng không đặc hiệu
về mặt cấu trúc
Nguyên tắc Fegurson: các chất có hoạt tính nhiệt động giống nhau
trong cùng một môi trường đã cho thì sẽ có mức độ giống nhau về tác
dụng sinh học.

2.2.3 Hằng số van der Walls
17
Phương trình van der Walls: Là phương trình biểu diễn trạng thái của
khí thực, được thành lập dựa trên các điều kiện:
-Các phân tử có kích thước đáng kể, khoảng cách giữa các phân tử
không quá lớn so với kích thước của chúng
-Các phân tử tương tác lẫn nhau bởi lực hút van der Walls
Phương trình biểu diễn mối liên hệ giữa nhiệt độ, áp suất, và hằng số
Van der Walls của 1 mol khí thực được biểu diễn bằng biểu thức toán
học sau:
- a và b là hằng số hiệu chuẩn: a đặc trưng cho lực hút giữa các phân
tử, b là thể tích phân tử khí chiếm chỗ
- các phân tử có thể tích càng lớn thì tác dụng hoạt tính càng tăng

2.2.4 Điểm gãy (cut-off point)
18
- Thông thường, trong một dãy
đồng đẳng, hoạt tính sinh học
tăng dần theo số nguyên tử
cacbon trong mạch.
- Tuy nhiên, tác dụng sinh học
không tăng vô hạn theo số
cacbon, mà tăng đến một điểm
nào đó sau đó giảm đột ngột,
điểm biến đổi đó được gọi là
điểm gãy (cut-off point)
- Có 2 yếu tố chi phối tới điểm gãy: khả năng hòa tan trong nước và
nồng độ cần thiết để gây ra tác dụng sinh học

2.2.4 Điểm gãy (cut-off point)
19
- Ở ví dụ bên, A và B là nồng độ cần
thiết cho tác dụng sinh học của dãy
đồng đẳng 4-n-ankil reorcin với hai
đối tượng khác nhau.
- S là độ tan trong nước của dãy
đồng đẳng.
- Giá trị hàm logarit của hàm S giảm
nhanh hơn so với A và B nên chúng
sẽ cắt nhau, vị trí cắt nhau chính là
điểm gãy
- Giá trị điểm gãy là khác nhau đối với từng đối tượng, ở ví dụ trên, các
đồng đẳng có số C lớn hơn 6 đã không có tác dụng với đối tượng A,
các đồng đẳng có số C lớn hơn 9 không có tác dụng với đối tượng B

2.2.5 Vai trò của các hằng số phân ly
20
- Phần lớn các thuốc sử dụng trong dược học hiện đại là các axit hoặc bazơ
yếu. Có thuốc thể hiện tác dụng dưới dạng không ion hóa, có loại tác dụng
với dạng ion hóa, điều này cho thấy hằng số phân li là tính chất vật lý quan
trọng của thuốc.
- Giá trị pH của môi trường cụ thể có ảnh hưởng rất lớn đến hằng số phân li
từ đó gây ảnh hưởng đến nồng độ tối thiểu của thuốc để đạt hoạt tính.

2.2.6 Mối liên quan về khoảng cách giữa các nhóm chức chứa điện tử
nội phân tử và tác dụng sinh học
21
- Khoảng cách giữa các nhóm chức có hoạt tính trong phân tử là tính
chất vật lý đặc trưng về cấu trúc, tính chất này có vai trò quan
trọng, ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc khi vào cơ thể.
- Thuốc khi vào cơ thể đều trải trai 4 giai đoạn: hấp thụ, phân bố,
chuyển hóa và thải trừ. Trong mỗi giai đoạn, các phân tử thuốc đều
gắn với một thụ thể khác nhau để thực hiện chức năng của mình, vì
vậy cần có sự phù hợp nhất định giữa cấu trúc của phân tử thuốc và
thụ thể, trong đó yếu tố khoảng cách giữa các nhóm chức có vai trò
quan trọng
- Phần lớn các thuốc khi vào cơ thể được gắn với các thụ thể là các
ptotein, đặc trưng bởi các chuỗi peptit hình thành từ nhóm
cacboxyl và amin của các amino axit, khoảng cách giữa các liên
kết peptit được coi là giống nhau và bằng 3,61 Ăngron

2.2.6 Mối liên quan về khoảng cách giữa các nhóm chức chứa điện tử
nội phân tử và tác dụng sinh học
22
- Các nghiên cứu cho thấy rằng, trong các hợp chất làm thuốc,
khoảng các giữa các nhóm chức nội phân tử thường bằng hoặc
bằng bội số của khoảng cách giữa các liên kết peptit
- Một số loại thuốc có khoảng cách giữa các nhóm thế bằng hoặc là
bội số với khoảng giữa các vòng xoắn của protein thụ thể, khoảng
5,5 ăngron

2.2.7 Ý nghĩa của các phức kim loại
23
- Kim loại, đặc biệt là các nguyên tố vi lượng có vai trò quan trọng
trong mọi cơ thể sống. Nó có tác dụng trong việc là xúc tác cho
một loạt phản ứng sinh học xảy ra bên trong cơ thể
- Để dễ hấp thụ vào cơ thể, các phân tử hữu cơ và kim loại thường
được đưa vào dưới dạng cấu trúc chelat (phức vòng càng của phân
tử hữu cơ và nguyên tố kim loại)
- Các giả thiết đều cho rằng, nguyên nhân các phức kim loại giúp
đẩy nhanh các phản ứng là do việc phân cực hóa các electron, các
electron trong phân tử hữu cơ có xu hướng di chuyển tập trung về
phía nguyên tử kim loại, từ đó làm giảm đáng kể các năng lượng
hoạt hóa để cắt đứt liên kết và hình thành liên kết mới

2.2.8 Ý nghĩa của thế oxi hóa khử và sự hấp thụ ánh sáng
24
- Sự tác dụng và làm mất độc tính của nhiều loại thuốc được xảy ra
bằng các phản ứng oxy hóa thông qua quá trình trao đổi chất dưới
xúc tác của các loại enzim
- Dựa vào các yếu tố trên, có thể thiết kế các loại thuốc với thế oxy
hóa khử phù hợp nhằm mục đích tăng hoặc giảm hoạt tính, đẩy
nhanh hoặc làm chậm tốc độ phản ứng
- Sự hấp thụ các bức xạ điện tử cũng có vai trò quan trọng đối với
tác dụng sinh học của thuốc trong cơ thể. Ví dụ trong da người và
động vật có chứa 7-dehidrocholesterin có khả năng hấp thụ ánh
sáng ở bước sóng cực đại 286,7nm để chuyển hóa thành vitamin
D3 cần thiết cho cơ thể.

2.3.1 Khái niệm
2.3. Vai trò của đẳng cấu điện tử và đẳng cấu điện tử sinh học
25
Đẳng cấu điện tử: Chỉ việc thay thế một nguyên tử hoặc nhóm nguyên
tử của hợp chất bằng một nguyên tử hay nhóm nguyên tử khác mà
không làm thay đổi một số tính chất nào đó của phân tử.
Đây là phương tiện nghiên cứu vô cùng quan trong đối với các nhà hóa
dược trong việc thiết kế cấu trúc, giúp định hướng sự thay đổi tính chất
của phân tử theo hướng nhất định để đánh giá tác động của tính chất
đó đến hoạt tính sinh học.
Đẳng cấu điện tử sinh học: Khái niệm này được Freidman đưa ra, chỉ
các hợp chất thỏa mãn yêu cầu về đẳng cấu điện tử, và có tác dụng sinh
học tương tự hoặc đối kháng lẫn nhau.

2.3.2 Phân loại đẳng cấu điện tử
26
Hiện nay có các kiểu thay thế hay được áp dụng trong phương pháp sử
dụng đẳng cấu điện tử cho thiết kế cấu trúc, chia làm hai nhóm:
- nhóm đẳng cấu điện tử cổ điển
- nhóm đẳng cấu điện tử không cổ điển
Liên quan giữa một số kiểu thay thế quan trọng và tác dụng sinh học
được trình bày chi tiết hơn dưới đây

27
a) Các nhóm đẳng cấu điện tử cổ điển
Các nguyên tử và nhóm nguyên tử có hóa trị I (bao gồm F, Cl, Br, I,
OH, SH, NH2, PH2 và CH3). Nhóm này có phạm vi rất rộng về cấu trúc
trong không gian, tính chất vật lý, hóa học và độ phân cực, vì thế để có
các đặc tính sinh học tương tự hoặc đối kháng, chúng thường chỉ lắp vào
các phân tử nhỏ, hoặc có vị trí nhóm thế đối xứng.
Trong nhóm này, các halogen thường xuyên được sử dụng thay thế nhau
để tăng cường tính chất hóa học hoặc hoạt tính sinh học do sự tương tự
nhau của các nguyên tử nhóm halogen, rất ít khi thấy xuất hiện các tác
dụng đối kháng.
Nhóm OH và NH2 tương đối giống nhau , đều là nhóm cho điện tử,
trong nhân thơm đều hướng các nhóm thế khác đến vị trí o- và p-.
Nguyên tử nito cũng có khả năng tạo các liên kết hidro giống nguyên tử
oxi

28

29
Các nguyên tử và nhóm nguyên tử có hóa trị II (-O-, -S-, -NH-, -CH2)
Đa số các chất có đẳng cấu điện tử loại này đều chứa hai nhóm thế có
kích thước lớn hơn nguyên tử H, do đó phân tử bị che chắn tốt hơn,
dẫn đến sự khác biệt về độ phân cực và tính chất hóa học ít được
nhắc đến,
Sự giống nhau của các nhóm đẳng cấu điện tử loại này được dự đoán là
do sự giống nhau về các góc hóa trị, từ 108o đến 115o.

30
Các nguyên tử và nhóm nguyên tử có hóa trị III
Thay thế các nguyên tử hoặc nhóm thế có hóa trị III cũng là một phương
pháp được sử dụng hiệu quả trong thiết kế cấu trúc dựa trên nhóm
đẳng cấu điện tử.
Kỹ thuật thay thế -CH= bằng –N= trong vòng thơm để tăng hoạt tính
hoặc thay thế R1NR2R3 bằng R1CHR2R3 để giảm độc tính là những
kỹ thuật rất hay được sử dụng và trong nhiều trường hợp đã rất thành
công trong việc taọ ra thuốc mới.
(X = Y = N): kháng khuẩn mạnh
(X = N, Y= CH): kháng khuẩn yếu
(X = Y = CH) : rất yếu
(X = N và X = CH) có tác dụng
hạ sốt giảm đau như nhau

31
b) Các nhóm đẳng cấu điện tử không cổ điển
Hidro và flo
-Trong đẳng cấu điện tử sinh học, yếu tố kích thước và hình dạng của các
nguyên tử hoặc nhóm thế là một yếu tố quan trọng bậc nhất
-Trong nhóm halogen, nguyên tử flo có kích thước và cấu trúc không
gian không giống với các nguyên tố còn lại, mà giống với hidro hơn, do
đó có thể mong đợi sự giống nhau về tính chất sinh học giữa các dẫn xuất
không floro hóa với dẫn xuất floro hóa.
-Trong thực tế, tùy vào từng trường hợp, thì các hợp chất floro có lúc
giống với hợp chất chứa clo hoặc brom, có lúc giống với hợp chất chứa
hidro nguyên bản.

32
Hidro và flo
Ví dụ: Các dẫn xuất của DDT (X=Y=Cl), một hợp chất diệt côn trùng:
- Trong dãy các chất có cấu trúc DDT trên đây thì hoạt tính liên quan
trực tiếp vào các nhóm thế trên X và Y
- Nếu Y = Cl, hoạt tính phụ thuộc vào kích thước của nhóm thế trên
X, cụ thể hoạt chất có hoạt tính tang dần khi X lần lượt là Cl, Br và
CH3. Chúng mất hẳn hoạt tính khi X là H hoặc F.
- Nếu X = Cl, thì hợp chất có Y = F có tác dụng giống với các hoạt
chất có Y = Cl và Br

33
Cấu trúc vòng và cấu trúc hở
-Thay thế các nguyên tử và nhóm thế không phải là phương pháp duy
nhất để đi đến các hợp chất đẳng cấu điện tử sinh học.
-Có thể điều chế các dẫn xuất đẳng cấu điện tử sinh học bằng cách đóng
vòng, hay mở vòng hoặc biến đổi một mảng của khung cacbon sao cho
chúng có cấu trúc không gian giống với hợp chất ban đầu
Ví dụ rõ nhất của nhóm này là các hợp chất oestrogen với dạng hở
hoặc dạng vòng:

34
Cấu trúc vòng và cấu trúc hở
- Stilbestrol là một hoocmon tổng hợp, có hoạt tính tương tự nhưng
hoạt lực mạnh hơn gấp 4 lần so vơi hoocmon tự nhiên là oestradiol
- Đồng phân cis của stilbestrol chỉ có hoạt lực bằng 1/14 lần so với
đồng phân trans, điều này được giải thích là do đồng phân trans có
cấu trúc không gian gần với hệ 4 vòng các hợp chất steroid, còn đồng
phân sis thì không có được điều này.

Chương 3:
Khái niệm về dược lý học

Một số khái niệm
2
- Dược lý học: là môn khoa học nghiên cứu về thuốc và tác dụng đến
các hệ sinh học.
- Thuốc: là chất có tác dụng điều trị, dự phòng, chẩn đoán bệnh dùng
cho người hoặc động vật
- Dược lý học thực nghiệm: trên động vật
- Dược lý học lâm sàng: trên người
Dược lý học
- Dược lực học: nghiên cứu tác động của thuốc trên cơ thể sống. Tác
dụng chính, tác dụng phụ.
- Dược động học: nghiên cứu tác động của cơ thể đến thuốc. Số phận của
thuốc trong cơ thể
- Dược lý thời khác: ảnh hưởng của nhịp sinh học trong ngày, trong năm.
- Dược lý di truyền: tính cảm thụ của từng cá thể, gia đình chủng tộc do
tính di truyền.
- Dược lý cảnh giác: nghiên cứu, đánh giá 1 cách có hệ thống các độc hại
liên quan đến việc dùng thuốc của cộng đồng.

Một số khái niệm
3
Trong phạm vi chương trình chúng ta chỉ nghiên cứu về Dược lực học
và Dược động học để có khái niệm cơ bản về số phận của thuốc trong
cơ thể nhằm định hướng kết hợp công tác nghiên cứu tìm kiếm thuốc
mới cũng như điều chế các hợp chất làm thuốc, những hợp chất có hoạt
tính sinh học.
Dược lực học
- Tác dụng của thuốc lên cơ thể
- Cơ chế tác dụng
Dược động hoc:
- Tác động của cơ thể đến thuốc
- Số phận của thuốc trong cơ thể

3.1. Số phận của thuốc trong cơ thể
4
Trong phần này đề cập đến các quy luật hấp thụ, phân bố, chuyển hóa,
gắn kết và đào thải của thuốc trong cơ thể, thuộc hai lĩnh vực dược lực
học và dược động học.

5
3.1.1 Hấp thụ thuốc
- Nếu thuốc không thể sử dụng bằng cách
đưa trực tiếp vào đúng vị trí tác dụng
của nó thì việc đầu tiên là cần đưa nó
vào máu và nhờ máu vận chuyển đến
các vị trí tác dụng.
- Quá trình vận chuyển thuốc từ nơi tiếp
nhận(uống,tiêm,truyền) vào hệ thống
đại tuần hoàn gọi là hấp thụ, còn quá
trình vận truyền từ hệ thống tuần hoàn
đến vị trí tác dụng gọi là quá trình phân
phối.
- Quá trình hấp thụ và phân phối thuốc
phải vượt qua được các hàng rào sinh
học và màng sinh học.

6
a) Hàng rào sinh học, màng sinh học
- Hàng rào sinh học là cơ chế tự bảo vệ của cơ thể khỏi sự xâm nhập
của các chất độc cũng như các chất ngoại sinh. Thuốc đối với cơ thể
cũng là các chất ngoại sinh, vì vậy, các hàng rào sinh học ngăn cản
đáng kể sự xâm nhập của thuốc đến các vị trí mong muốn.
- Nhiều loại thuốc có tác dụng khi nghiên cứu trong phòng thí nghiệm
(in vitro) nhưng lại thất bại khi thử nghiệm trên động vật hoặc trên
người cũng phần lớn là do không thể xâm nhập qua hàng rào sinh
học của cơ thể để đến được đích tác động.

7
Dưới góc độ các cơ quan, hàng rào
sinh học của các cơ quan chính là các
lớp tế bào biểu mô lớp ngoài cùng của
các cơ quan và hàng rào nội mô mạch
máu (ngăn cách giữa mao mạch và các
tế bào nội mô).
Dưới góc độ tế bào, hàng rào
sinh học của tế bào chính là
màng tế bào ngăn cách giữa
môi trường nội bào và ngoại
bào (màng sinh học)

8
- Màng sinh học có khả năng biến đổi cấu trúc một cách linh động, các
phân tử protein có thể di chuyển, lớp màng cũng có thể tạo thành những
rãnh để các phần tử có kích thước nhỏ có thể di chuyển qua.
- Màng tế bào (màng
sinh học) có cấu tạo
gồm lớp lipit với hai
hàng phân tử, cấu trúc
mềm, thể lỏng đặc
quánh, có các protein
vận chuyển xuyên
qua màng

9
b) Tính chất lý hóa của thuốc và pH môi trường ảnh hưởng tới sự hấp thu
- Màng sinh học có bản chất là lipit; dịch huyết tương và chất nguyên
sinh có bản chất là nước; hệ số phân bố lipit-nước của thuốc cho biết
thuốc phân bố như thế nào giữa hai pha lipit và nước.
- Khi tăng độ phân cực của phân tử thuốc bằng cách tăng sự ion hóa
hoặc thêm vào cấu trúc thuốc các nhóm phân cực sẽ làm giảm hệ số
phân bố lipit-nước (thuốc dễ phân bố trong nước hơn trong lipit) và
ngược lại.
- Đa phần các thuốc là các axit hoặc bazo yếu, hằng số phân ly của
thuốc và pH môi trường ảnh hưởng đến khả năng phân ly và độ ion
hóa của thuốc, qua đó ảnh hưởng đến sự hấp thụ của thuốc.

10
b) Tính chất lý hóa của thuốc và pH môi trường ảnh hưởng tới sự hấp thu
- Đối với một loại thuốc nhất định, sự phụ thuộc của tỷ lệ giữa phần ion
hóa và phần không ion hóa vào pKa của thuốc và pH cơ thể được thể
hiện qua phương trình Henderson-Hasseback:
- Trong môi trường huyết tương, pH = 7,4, nếu một chất cũng có chỉ số
phân ly pKa = 7,4 nghĩa là khi chất đó vào cơ thể, sẽ có 50% phân tử
ở trạng thái bị phân ly và 50% phân tử ở trạng thái không phân ly

11
c) Cơ chế vận chuyển thuốc qua màng sinh học
Khuếch tán thụ động:
- Khuếch tán thụ động (khuếch tán đơn thuần, sự thấm) là quá trình
thuốc khuếch tán qua màng sinh học từ nơi có nồng độ cao đến nơi
có nồng độ thấp và không tiêu tốn năng lượng.
- Điều kiện của sự khuếch tán thụ động là có sự chệnh lệch nồng độ
của thuốc giữa hai bên màng; thuốc vừa tan được trong nước, vừa
tan được trong lipit; ít bị ion hoá.
- Đối với những thuốc có bản chất là acid yếu hoặc base yếu mức độ
khuếch tán phụ thuộc vào pK của chúng và độ pH của môi trường.
- Thuốc có bản chất acid yếu càng dễ khuếch tán thụ động khi pH môi
trường càng nhỏ và pKa càng lớn.
- Thuốc có bản chất bazo yếu càng dễ khuếch tán thụ động khi pH
môi trường càng lớn và pKa càng nhỏ.

12
c) Cơ chế vận chuyển thuốc qua màng sinh học
Khuếch tán thụ động:
Ví dụ:
O2, CO2 là những chất tan trong lipid, vì vậy
chúng có thể khuếch tán trực tiếp qua màng
tế bào Sự khuếch tán đơn giản này diễn ra ở
các phế nang của phổi
Khi máu giàu CO2 đến phế nang, do có sự chênh lệch về nồng độ nên
CO2 khuếch tán từ máu sang phế nang, đồng thời nồng độ O2 trong phế
nang cao hơn máu nên O2 lại được khuếch tán từ phế nang vào máu.

13
Lọc
Các chất hoà tan trong nước,
không tan trong lipit và có
phân tử lượng thấp (<100 đvC)
có thể vận chuyển qua màng
cùng với nước một cách dễ
dàng nhờ các ống dẫn nước
xuyên qua màng (aquaporin)
Ngoài sự phụ thuộc vào mức độ chênh lệch áp suất thuỷ tĩnh hoặc áp
suất thẩm thấu giữa hai bên màng, mức độ và tốc độ lọc còn phụ thuộc
vào đường kính và số lượng của ống dẫn nước trên màng, yếu tố này
thay đổi đối với từng vị trí: hệ số lọc ở màng mao mạch tiểu cầu thận lớn
gấp hàng trăm lần so vối màng mao mạch ở cơ bắp.
Động lực của sự vận chuyển này là do chênh lệch về áp lực thuỷ tĩnh
hoặc áp suất thẩm thấu giữa hai bên màng. Quá trình các chất được vận
chuyển qua màng theo cơ chế trên gọi là “lọc”.

14
Vận chuyển tích cực
- Vận chuyển tích cực xảy ra ngược với chiều gradient nồng độ và cần
sử dụng năng lượng cho quá trình. Hình thức vận chuyển này được
hình thành trong việc vận chuyển các chất nội sinh (các phân tử
đường, các axit amin, các nucleic tiền chất) và một số loại ion, chỉ
đặc hiệu cho loại vận chuyển các loại chất này.
- Chỉ các chất thuốc có cấu trúc giống tương tự các hợp chất nội sinh
mới tham gia được vào quá trình vận chuyển tích cực.

15
Vận chuyển tích cực
Vận chuyển tích cực có một số đặc điểm sau:
- Tải thuốc từ bên này sang bên kia màng sinh học nhờ một "chất
vận chuyển" (carrier) có sẵn trong màng sinh học. Do có chất
mang nên thuốc có thể vận chuyển ngược với bậc thang nồng độ.
- Đòi hỏi phải có năng lượng cung cấp. Năng lượng này được giải
phóng ra từ quá trình chuyển ATP thành ADP
- Các chất mang có tính đặc hiệu, chỉ gắn kết và vận chuyển các
chất có cấu trúc đặc hiệu với nó.
- Do số lượng chất mang trên màng tế bào là có hạn, số vị trí gắn
kết trên mỗi chất mang cũng có hạn nên sự vận chuyển tích cực
có tính bão hòa. Đồng thời có sự canh tranh giữa những chất có
cấu trúc hóa học tương tự
- Bị ức chế không cạnh tranh bởi những chất độc chuyển hóa do
làm hao kiệt năng lượng

16
Khuếch tán thuận lợi
- Khuếch tán thuận lợi (khuếch tán qua kênh protein) là quá trình
khuếch tán có sự tham gia của chất vận chuyển hay còn được gọi là
chất mang.
- Động lực của khuếch tán thuận lợi giống như khuếch tán đơn thuần, là
sự chênh lệch nồng độ thuốc giữa hai bên màng. Thuốc được gắn vào
một protein đặc thù và chuyển từ nơi có nồng độ cao đến nơi có nồng
độ thấp, vì thế quá trình này không tốn năng lượng
- Các chất mang cũng có
tính đặc hiệu, chỉ vận
chuyển một số chất có cấu
trúc phù hợp với chất
mang
- Do có kênh vận chuyển
riêng nên khuếch tán
thuận lợi có hiệu suất cao
hơn khuếch tán thụ động

17
3.1.2 Các vị trí hấp thụ của thuốc
Tùy theo mục đích điều trị, trạng thái bệnh lý và dạng bào chế của
thuốc, người ta lựa chọn đường đưa thuốc vào cơ thể cho phù hợp để đạt
hiệu quả điều trị cao. Có hai đường chính đưa thuốc vào cơ thể là:
đường tiêu hóa và đường ngoài tiêu hóa, mỗi con đường lại có nhiều vị
trí có thể hấp thụ thuốc khác nhau

18
a) Hấp thu qua khoang miệng
- Niêm mạc miệng, nhất là vùng
dưới lưỡi có hệ thống mao mạch
rất phong phú nên thuận tiện cho
việc hấp thu một số thuốc.
Thuốc dùng qua niêm mạc
miệng sẽ được hấp thu nhanh,
thẳng vào vòng tuần hoàn chung
tránh được sự chuyển hóa thuốc
ở gan và không bị phá huỷ bởi
dịch tiêu hoá.
- pH của nước bọt là 6,5 là một lợi thế vì ít ảnh hưởng đến độ bền
của thuốc nhạy cảm với môi trường kiềm và acid. Việc xử lý quá
liều hay triệu chứng phụ cũng rất dễ dàng khi chỉ cần nhổ bỏ thuốc.

19
a) Hấp thu qua khoang miệng
Một số hạn chế:
- Để đặt dưới lưỡi, viên thuốc phải
mỏng (tránh gây cộm)
- Khi đặt thuốc thường gây phản xạ tiết
nước bọt kèm theo phản xạ nuốt, làm
cho một lượng thuốc bị mất đi do trôi
xuống dạ dày và ruột nên khi dùng
thuốc ngậm dưới lưỡi phải hạn chế
phản xạ nuốt.
- Trong thực tế lâm sàng, một số thuốc thường đặt dưới lưỡi là: Thuốc
chống cơn đau thắt ngực, thuốc hạ huyết áp, thuốc chống co thắt phế
quản, một số hormon.
- Đường đưa thuốc này chỉ dùng với những thuốc không gây loét
niêm mạc miệng, dễ dàng hấp thu tại đây và dùng liều nhỏ

20
b) Hấp thu từ dạ dày
- Niêm mạc dạ dày chủ yếu là niêm mạc tiết,
không có nhung mao, khe hở giữa các tế
bào biểu mô rất hẹp, hệ thống mao mạch ít,
môi trường pH acit, thời gian thuốc ở đây
không lâu nên rất ít thuốc hấp thu qua dạ
dày
- Các thuốc có tính bazơ cao khó hấp thụ qua
dạ dày do trong môi trường axit, thuốc bị
phân ly mạnh thành các ion. Ngược lại, các
thuốc có tính axit sẽ hấp thụ tốt qua dạ dày
do thuốc ít bị ion hóa.
-
- Độ co bóp của dạ dày ảnh hưởng đến tốc độ hấp thụ của thuốc. Lúc
đói dạ dày co bóp mạnh nhất, khả năng hấp thụ cũng tốt nhất, tuy
nhiên uống thuốc khi đói lại gây kích ứng niêm mạc dạ dày nên bị
hạn chế sử dụng.

21
c) Hấp thu thuốc qua ruột
Niêm mạc ruột non là nơi hấp thu tốt nhất ở đường tiêu hóa, vì một số đặc
điểm sau:
- Niêm mạc ruột non có hệ thống nhung mao nên có diện tích bề mặt
lớn (400-500 m2), hệ thống mao mạch phong phú, được tưới máu
nhiều, thời gian lưu thuốc dài, nhu động ruột thường xuyên làm tăng
khả năng tiếp xúc.

22
- Dải pH từ axit nhẹ đến kiềm nhẹ
(pH =5-8) là môi trường thích
hợp cho các thuốc có tính kiềm
- Ở ruột non có các dịch tiêu hóa
như dịch tụy (chứa các enzym
amylase, lipase, esterase,
chymotrypsin...), dịch ruột (chứa
natri bicarbonat, mucin, lipase,
invertase...), dịch mật (chứa acid
mật, muối mật) có tác dụng nhũ
hóa lipid tăng hấp thu.
- Ở niêm mạc ruột non có nhiều chất mang (carrier) nên ngoài cơ chế
khuếch tán đơn thuần thì ở đây còn hấp thu theo cơ chế khuếch tán
thuận lợi và vận chuyển tích cực

23
Sự hấp thu thuốc ở niêm mạc ruột
già kém hơn nhiều so với ruột non:
- Diện tích tiếp xúc nhỏ hơn, trên
niêm mạc lại không có nhung
mao và vi nhung mao, ít enzym
tiêu hóa.
- Chức năng chủ yếu của niêm
mạc ruột già là hấp thu nước,
Na+ , Cl-, K+ và một số chất
khoáng. Ngoài ra một số chất tan
trong lipid cũng được hấp thu ở
đây.

24
- Phần cuối ruột già (trực tràng) có
khả năng hấp thu thuốc tốt hơn vì
có hệ tĩnh mạch phong phú. Tĩnh
mạch trực tràng dưới và giữa đổ
máu về tim, không qua gan nên
tránh được chuyển hóa bước một
ở gan. Cần lưu ý ở trực tràng do
chứa lượng dịch ít, nồng độ thuốc
đậm đặt nên thuốc được hấp thu
nhanh với lượng đáng kể, do đó
trong một số trường hợp mạnh
hơn đường uống.
- Phương pháp thuốc đặt trực tràng thường áp dụng cho các trường hợp
chữa bệnh tại chỗ (viêm kết trực tràng, trĩ…) hoặc với các thuốc khó
uống,mùi khó chịu, các ca không thể uống được (hôn mê, nôn, tắc
ruột…) đặc biệt phù hợp với trẻ em.

25
d) Hấp thu thuốc qua phổi
- Phổi có diện tích bề mặt lớn
(50-100m2) có màng mỏng,
mạng mao mạch phong phú, lưu
lượng cung cấp máu lớn, là nơi
thuận lợi cho hấp thu thuốc.
- Phổi là nơi hấp thu thích hợp nhất các loại thuốc mê thể khí, thuốc
lỏng bay hơi. Các chất rắn cũng được dùng qua đường hô hấp để
điều trị viêm nhiễm đường hô hấp và trị hen
- Kích thước phân tử thuốc, Hệ số phân bổ giữa máu- không khí chi
phối tới hấp thu của thuốc qua phổi.
- Việc vận chuyển thuốc qua phổi theo nguyên tắc khuyếch tán thụ
động và khuyếch tán thuận lợi, các tiểu phân thể rắn vận chuyển
theo nguyên lý thực bào.

26
e) Hấp thu thuốc qua da
- Bề mặt lớn của da thích hợp cho
việc hấp thu thuốc, Thông thường
dùng thuốc bôi ngoài da là để có
tác dụng tại chỗ
- Da nguyên vẹn (không bị tổ
thương) hấp thu kém hơn nhiều so
với niêm mạc. Lớp biểu bì sừng
hóa là hàng rào hạn chế sự hấp thu
thuốc ở da.
- Khi da bị tổn thương, mất hàng rào bảo vệ, khả năng hấp thu của da
tăng lên rất nhiều, có thể gây ngộ độc nhất là khi tổn thương ở diện
rộng
- Các thuốc có hệ số phân bố lipit – nước lớn thì hấp thu qua da tốt, đặc
biệt khi trên lớp da được phủ một lớp chống hay bay hơi

27
e) Hấp thu thuốc qua da
- Đối với trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ, lớp tế bào sừng chưa phát triển nên da có
khả năng hấp thu thuốc tốt hơn, do đó cần thận trọng khi dùng thuốc
ngoài da cho trẻ (các thuốc có chứa corticoid mạnh)
- Ngoài việc dùng thuốc bôi trên da để có tác dụng tại chỗ, người ta đã
dùng thuốc trên da với tác dụng toàn thân dưới dạng miếng dán.
Phương pháp này thường dùng cho những thuốc có hiệu lực mạnh, liều
thấp. ưu điểm là nó có thể duy trì được nồng độ thuốc ở huyết tương ổn
định trong một thời gian dài. Tuy nhiên có nhược điểm là có thể gây dị
ứng hay kích ứng tại chỗ

28
e) Hấp thu thuốc qua đường tiêm, truyền
- Có nhiều đường tiêm khác nhau nhưng thông dụng nhất là đường tiêm
dưới da, tiêm bắp thịt, tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm truyền.
- Khi tiêm dưới da hoặc tiêm bắp thịt thuốc hấp thu nhanh hơn và hoàn
toàn hơn đường uống, ít rủi ro hơn đường tiêm tĩnh mạch.

29
e) Hấp thu thuốc qua đường tiêm, truyền
- Tiêm tĩnh mạch là đưa thuốc thẳng vào mạch máu nên thuốc hấp thu
hoàn toàn, thời gian tiềm tàng rất ngắn. Tuy nhiên tiêm tĩnh mặc có
nhược điểm là có khả năng gây sốc phản vệ cao
- Dùng đường tiêm tĩnh mạch trong trường hợp cần can thiệp nhanh, khi
thuốc không tiêm được ở bắp vì hoại tử như CaCl2, Ouabain...
- Cần chú ý không tiêm tĩnh mạch các hỗn dịch, các dung dịch dầu, các
chất gây kết tủa protein huyết tương, các chất không đồng tan với máu
(vì có thể gây tắc mạch), các chất gây tan máu, độc với tim.
- Ưu điểm của tiêm thuốc là hấp thu nhanh, hoàn toàn; tránh được sự
phân huỷ của dịch tiêu hoá; nhưng nhược điểm là đau, dễ gây áp xe,
co kéo cơ viêm tĩnh mạch, nhiễm trùng huyết (do vô khuẩn không tốt)
hoặc gây sốc phản vệ, sử dụng phải có cán bộ có chuyên môn và trang
thiết bị y tế.

30
3.1.3 Các quy luật phân phối thuốc
Khi vào cơ thể, muốn có tác dụng thì thuốc cần được phân phối đến vị trí
cần tác dụng của nó. Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến phân phối thuốc
trong cơ thể:
-Về phía cơ thể: tính chất màng tế bào, nơi tiếp nhận, pH
-Về phía thuốc: phân tử lượng, độ tan trong nước- dầu, tính axit hay
bazơ, độ ion hóa, ái lực thuốc- receptor.
Dưới đây là một số phương thức phân phối thuốc cụ thể
a) Kết hợp thuốc với protein huyết tương:
- Thuốc vào máu phân thành hai dạng là dạng kết hợp với protein huyết
tương và dạng tự do.
- Kết hợp với huyết tương ( gắn với anbumin, globulin), có loại gắn
mạnh ( sunfamit chậm), gắn yếu ( bacbital), không gắn được ( các
phân tử nhỏ, rất dễ tan trong nước, glucozơ)

31
Ý nghĩa của gắn thuốc vào
protein huyết tương
-Thuốc chỉ có tác dụng khi ở dạng
tự do, và không có tác dụng khi ở
dạng liên kết với protein huyết
tương.
- Giữa dạng tự do và dạng liên kết luôn có sự cân bằng động. Khi nồng
độ thuốc dạng tự do giảm thì thuốc dạng liên kết sẽ được giải phóng ra
dưới dạng tự do. Nên có thể coi dạng thuốc liên kết với protein huyết
tương là phần dự trữ thuốc trong cơ thể.
- Tỷ lệ thuốc ở dạng tự do càng nhiều thì thuốc có tác dụng càng nhanh
nhưng thời gian tác dụng ngắn. Thuốc có tỉ lệ liên kết nhiều với
protein sẽ tồn tại lâu trong cơ thể và tác dụng kéo dài hơn.

32
- Khi dùng đồng thời 2 thuốc có thể
xảy ra khả năng cạnh tranh liên kết.
Thuốc nào có ái lực cao với protein
huyết tương có thể đẩy thuốc kia ra
khỏi vị trí liên kết làm cho nồng độ
thuốc bị đẩy ở dạng tự do cao hơn
bình thường do đó làm tăng tác dụng
và tăng độc tính. Vì thế cần chú ý khi
sử dụng kết hợp thuốc.
- Trong một số trường hợp (như người có bệnh ở gan, thận, người bị
suy kiệt, trẻ sơ sinh thiếu tháng….) lượng protein trong huyết tương
giảm, thuốc sẽ tồn tại ở dạng tự do nhiều hơn gây tăng tác dụng và
tăng độc tính.
- Liều đầu tiên của thuốc gắn mạnh vào protein, phải dùng liều tấn công
( cao), sau đó là liều duy trì.

33
b) Các thụ thể (receptor)
- Thuốc chỉ gắn đặc hiệu với một loại phân tử hoặc một nơi của phân tử
là receptor. Thuốc cần kết hợp với receptor để phát huy hoạt tính của
nó (chất chủ vận) hoặc để kìm hãm hoạt tính những thuốc khác (chất
đối kháng).
- Phân biệt khái niệm receptor thụ thể và acceptor (chất chấp nhận):
receptor khi tạo phức với thuốc sẽ gây ra hoạt tính, acceptor khi kết
hợp với thuốc không gây ra hoạt tính. Protein huyết tương là một loại
acceptor điển hình.

34
b) Các thụ thể (receptor)
- Có nhiều cách gắn thuốc vào receptor: liên kết hidro, liên kết ion, liên
kết lưỡng cực- lưỡng cực, liên kết cộng hóa trị. Một chất thuốc gắn
vào receptor theo nhiều kiểu liên kết, một chất cũng gắn được vào
nhiều receptor như adrenalin có cả tác dụng  và  đều nhau,
histamin lên cả receptor H1, H2.
- Có hai loại tạo phức với receptor:
+ Chất chủ vận (agonist) dẫn đến hoạt tính (hiệu lực).
+ Chất đối kháng (antagonist) kìm hãm hoạt tính của chất chủ vận

35
c) Phân phối vào hệ thần kinh trung ương
- Não và dịch não tủy (DNT) được
bảo vệ tối đa bởi một hệ hàng
rào. Những hàng rào này ngăn
cản không cho nhiều thuốc thấm
vào hệ thần kinh trung ương.
- Não và dịch quanh não là một hệ có 3 khoang: huyết tương, dịch não
tủy, não; ngăn cách nhau bởi ba hàng rào.
+ Hàng rào máu- não ngăn cách máu với não.
+ Hàng rào máu- dịch não tủy ngăn cách máu với dịch não tủy.
+ Hàng rào dịch não tủy- não ngăn cách dịch não tủy với não.

36
c) Phân phối vào hệ thần kinh trung ương
- Các thuốc muốn tác động đến hệ thần kinh trung ương phải vượt qua
được cả ba hàng rào trên, nên rất khó khăn và mất thời gian vài giờ
thận chí vài ngày để đạt nồng độ cân bằng máu-mão. Trong khi chỉ
cần vài phút hoặc vài giây để đạt nồng độ cân bằng máu-cơ

37
d) Phân phối qua nhau thai
- Rau thai là hệ máu - đệm: Nhung mao đệm nhúng trong hồ máu,
nhung mao này được bao bọc bởi hợp bào lá nuôi, lớp hợp bào này
cùng với trung mô của nhung mao đệm và nội bào của mao mạch
rốn sẽ ngăn cách máu mẹ (chứa trong hồ máu) với máu thai (chứa
trong mao mạch rốn).
- Hàng rào rau thai
chính là cả ba lớp
trên, bề dày thay đổi
từ 0,025mm-
0,002mm trong suốt
thời kỳ có thai.

38
- Bề mặt hấp thu của rau thai khoảng 50m2. Lưu lượng máu tuần hoàn
rất cao 500ml/phút. Trong mỗi phút, máu trong nhung mao được đổi
mới 3 lần.
- Các thuốc ưu lipoit qua rau thai dễ, các thuốc dễ ion hóa ưu nước (
axit mạnh, bazơ mạnh) vào rau thai chậm, các chất có phân tử lượng
< 500 dễ vượt qua rau thai.

39
- Trong suốt thời kỳ mang thai, cần chú ý khi cho người mẹ dùng
thuốc vì rất nhiều thuốc có thể vượt qua hang rào nhau thai, gây ngộ
độc cho phôi thai, gây ra sự phát triển không bình thường.
e) Tích lũy thuốc
- Trong quá trình phân phối, thuốc có thể tồn tại lâu ở một số vị trí đặc
biệt vì có sự gắn bó giữa thuốc và cấu trúc của hệ sinh học tại đó.
Thí dụ Asen, chì được phân bố nhiều vào các tổ chức như móng tay,
tóc… Tetracyclin gắn nhiều vào những mô đang Calci hoá như răng
trẻ em…

40
3.1.4 Chuyển hóa thuốc
- Thuốc được coi là các chất ngoại sinh đối với cơ thể, nên cơ thể có
xu hướng chống lại sự xâm nhập, đồng thời đào thải chúng ra bên
ngoài.
- Cơ chế đào thải thuốc bao gồm hai quá trình là chuyển hóa và thải
trừ. Chuyển hóa là quá trình biến đổi của thuốc trong cơ thể nhờ tác
dụng của các enzyme.
- Quá trình chuyển hoá biến đổi thuốc thành chất dễ tan trong nước để
thận loại chất đó qua nước tiểu ra khỏi cơ thể.
- Gan là cơ quan chính cho
việc chuyển hoá thuốc, ngoài
ra còn một số cơ quan khác
như thận,phổi, lá nách…
cũng tham gia quá trình này

41
Các hướng biến đổi của thuốc sau quá trình chuyển hóa
- Qua chuyển hoá mất tác dụng : Đa số các thuốc qua chuyển hoá sẽ
mất tác dụng. Nhiều chất chuyển hoá quá nhanh, nên mất tác dụng
nhanh. Do vậy, để kéo dài tác dụng của thuốc có thể thay đổi cấu
trúc bằng cách thay đổi các nhóm chức dễ bị chuyển hoá hoặc bao
vây các nhóm chức bằng cách tạo ra các liên kết khác.
- Qua chuyển hoá mới có tác dụng : Một
số tiền thuốc (prodrugs chưa có tác
dụng dược). Sau khi vào cơ thể, các
thuốc này bị chuyển hoá tạo ra chất có
tác dụng dược lý. Với những thuốc
thông qua chuyển hoá mới có tác dụng,
khi phối hợp với các chất gây cảm ứng
enzym sẽ làm tăng tác dụng của thuốc.
Ngược lại dùng kèm với các chất ức
chế sẽ làm giảm tác dụng.

42
Các hướng biến đổi của thuốc sau quá trình chuyển hóa
- Qua chuyển hoá tăng độc tính: Hầu hết các chất sau chuyển hóa sẽ
không còn độc tính với cơ thể, nhưng một số chất sau khi chuyển
hóa độc tính lại tăng mạnh, gây hại cho cơ thể.
VD:Carbontetraclorid sau khi chuyển hoá qua gan tạo thành gốc tự
do CCl3. Chính gốc tự do triclomethyl gây độc với gan.
- Qua chuyển hoá vẫn giữ nguyên tác
dụng : Một số chất sau khi chuyển
hoá sinh ra chất chuyển hoá có tác
dụng như chất mẹ, thậm chí có chất ít
tác dụng phụ hơn chất ban đầu.

43
Quá trình chuyển hóa thuốc gồm 2 pha: pha I (giáng hóa) và pha II
(liên hợp).
Đa số các thuốc được chuyển hóa qua cả 2 pha trên, một số thuốc bỏ
qua pha I, chỉ chuyển hóa pha II, mốt số thuốc khác không cần chuyển
hóa mà bị đào thải nguyên vẹn.
a) Các phản ứng giáng hóa (phản ứng pha I)
Bao gồm các phản ứng oxi hóa, khử hóa hoặc thủy phân
Phản ứng oxi hóa:
Hình thức chuyển hóa sinh học của thuốc phổ biến nhất là oxi hóa, hình
thức khử hóa ít phổ biến hơn.
Enzym sử dụng cho quá trình này gọi là monooxigenase, năng lượng
cung cấp cho quá trình do NADPH cung cấp.

44
Các loại phản ứng oxi hóa thuốc thông qua monooxigenase bao gồm:
- Hidroxyl hóa mạch thẳng:
Ngoài ra còn các phản ứng: tạo epoxit; N-deankyl hóa; O-deankyl hóa;
S-deankyl hóa; Oxi-dezamin hóa; N-oxit hóa; S-Oxit hóa; Dehalogen
hóa; Oxi hóa etanol
- Hidroxyl hóa nhân thơm:

45
Phản ứng oxi hóa không qua lưới nội bàoCác loại oxi hóa không
thông qua lưới nội bào gồm các loại sau:
- Dehidro hóa ancol bằng enzim ancol-dehidrogenase
- Oxi hóa andehit bằng enzim andehit-oxidase
- Oxi hóa amin bằng aminoxidase
Giáng hóa trên cơ sở khử hóa
- Khử hóa azo bằng enzim aroreductase
- Khử hóa nitro bằng enzim nitroreductase
- Khử hóa xeton bằng xetoreductase
Giáng hóa bằng phản ứng thủy phân
- Thủy phân este bằng enzim esterase
- Thủy phân amit bằng enzim amidase
- Thủy phân hidrazit

46
b) Các phản ứng liên hợp (chuyển hóa thuốc pha II)
Hệ enzym chịu trách nhiệm chính: hệ enzym liên hợp.
- Đặc điểm: pha này gồm phản các ứng liên hợp
- Nếu chuyển hóa pha I làm thuốc đủ phân cực, thuốc có thể thải trừ
bởi thận. Tuy nhiên, đa số chuyển hóa pha I làm thuốc chưa đủ phân
cực nên thuốc liên hợp với a. glucuronic, a. sulfuric, a.acetic,
a.a để tạo thành chất phân cực hơn và được đào thải ra ngoài bởi
thận và mật.
- Một số thuốc có -OH, -NH2, -COOH có thể vào trực tiếp pha II mà
không chuyển hóa qua pha I. Một số thuốc khác chuyển hóa pha II
trước rồi mới đến pha I. Vd: Isoniazid

47
b) Các phản ứng liên hợp (chuyển hóa thuốc pha II)

48
3.1.5 Thải trừ thuốc
- Thuốc mất tác dụng bằng ba hình thức: thải ra nguyên vẹn, phân bố lại ở
cách bộ phận tích trữ, chuyển hóa sau đó thải trừ.
- Thải trừ thuốc là quá trình làm suy giảm nồng độ thuốc bên trong cơ thể.
Các cơ quan quan trọng trong thải trừ thuốc: thận, mật, hệ thống tiêu hóa,
phổi, nước bọt, tuyến mồ hôi, tuyến sữa.
- Một số thuốc có thể được thải trừ đồng thời theo nhiều đường khác nhau.
Nhưng thông thường mỗi thuốc có đường thải trừ chủ yếu của mình. Tùy
thuộc vào tính chất và cấu trúc hóa học, vào dạng bào chế và đường dùng

49
a) Thải trừ thuốc qua thận:
Phần lớn các thuốc tan trong nước được trừ thải qua thận. Sau khi uống
5-15 phút thuốc đã có mặt ở nước tiểu, sau 80-90 phút có nồng độ
cao nhất ở nước tiểu, khoảng 80% lượng thuốc sẽ thải ra trong 24
giờ.

50
Thải thuốc qua thận theo ba cơ chế:
Lọc qua mao mạch cầu thận:
- Quá trình lọc máu diễn ra tại cầu thận
nhờ sự chênh lệch áp suất. Các phân tử
thuốc sẽ theo các mao mạch đến lọc ở
cầu thận.
- Thuốc có phân tử lượng cao > 20.000 hay thuốc gắn kết với protein
huyết tương, dễ hòa tan trong lipid không được lọc hay lọc kém ở
cầu thận
- Tốc độ lọc thuốc qua cầu thận phụ thuộc vào các yếu tố là: kích
thước lỗ lọc của màng, áp suất lọc, kích thước phân tử thuốc, nồng
độ thuốc trong máu.
- Quá trình lọc ở cầu thận chỉ xảy ra với các thuốc có phân tử lượng
thấp và ở trạng thái tự do không gắn kết với protein huyết tương, dễ
hòa tan trong nước.

51
Tái hấp thu từ lòng ống thận vào máu:
- Đây là quá trình vận chuyển ngược
thuốc từ nước tiểu vào máu làm
giảm thải trừ thuốc.
- Xảy ra theo 2 cơ chế: Vận chuyển tích cực ở đoạn đầu ống lượn
gần do nồng độ thuốc ở đây xấp xỉ trong máu và khuếch tán thụ
động ở đoạn ống lượn xa do nồng độ thuốc trong lòng ống thận
tăng sau khi nước được tái hấp thu nhanh, chênh lệch nồng độ 2
bên màng lớn
- Các thuốc được tái hấp thu thường là các thuốc có bản chất axit
yếu hoặc bazo yếu, không ion hóa, dễ tan trong lipit.
- Yếu tố ảnh hưởng đến quá trình này là pH của nước tiểu

52
Thải trừ qua tế bào biểu mô ở ống thận:
- Quá trình này chủ yếu xảy ra ở
ống lượn gần theo cơ chế vận
chuyển tích cực, thuốc được vận
chuyển từ máu vào ống thận.
- Các thuốc có tính kiềm (dopamin, thuốc kháng histamin…) được
bài tiết theo hệ thống vận chuyển anion. Các thuốc có tính axít
(penicillin, indomethacin…) được bài tiết theo hệ thống vận chuyển
cation.
Nắm được cơ chế thải trừ của từng loại thuốc qua thận, sẽ điều khiển
được làm tăng hay làm giảm thải trừ của loại thuốc đó để đạt được mục
đích điều trị thông qua điều chỉnh các yếu tố liên quan như độ pH nước
tiểu, các thuốc dùng kết hợp

53
b) Thải trừ thuốc qua tiêu hóa
- Tiết qua nước bọt ( mỗi ngày 1 người tiết trung bình 2 lít nước
bọt), một số thuốc được thải trừ cùng với nước bọt như Iodit,
salicylate, paracetamol… Do một số loại thuốc khi thải trừ qua
tiết nước bọt vẫn còn hoạt tính nên có thể tận dụng để trị bệnh như
kháng sinh spiramycin để điều trị nhiễm khuẩn hầu họng…
- Tiết vào dạ dày: một số thuốc có tính bazơ dù dung theo đường
nào vẫn có khả năng tiết vào dạ dày, sau đó theo chu kỳ “dạ dày –
ruột”, lại được tái hấp thu qua ruột, từ đó kéo dài tác dụng.
- Tiết qua gan, mật: Một số chất chuyển hóa của thuốc, sau khi thải
qua mật xuống ruột, bị thủy phân rồi được tái hấp thu về gan, theo
đường tĩnh mạch gan trở lại vòng tuần hoàn. Các thuốc này tích
lũy trong cơ thể, kéo dài tác dụng.

54
c) Thải trừ thuốc qua phổi
-Các chất khí, các chất dễ bay hơi (thuốc mê) cũng như rượu có thể
thải ra ngoài qua phổi.
-Một số thuốc, mặc dầu dùng theo đường khác (uống, đặt hậu môn,
tiêm bắp…) nhưng vẫn vào phổi và tác động trên hô hấp. Các thuốc
này cũng có thể thải trừ qua phổi.
-Một số chất ban đầu dễ bay hơi nhưng bị chuyển hóa biến đổi thành
các chất khác khó bay hơi, đẻ sau đó bị thải trừ qua thận mà không qua
phổi
d) Thải trừ thuốc qua các tuyến dịch của cơ thể
-Qua tuyến mồ hôi bài tiết
-Qua tuyến sữa (chính vì thế mà gây ngộ độc cho trẻ con khi mẹ cho
con bú uống thuốc)
-Qua da, lông, tóc

3.2. Các cách tác dụng của thuốc
55
3.2.1 Các cách tác dụng
a) Tác dụng tại chỗ và tác dụng toàn thân
- Tác dụng tại chỗ là tác dụng ngay tại nơi thuốc tiếp xúc, khi
thuốc chưa được hấp thu vào máu: thuốc sát khuẩn ngoài da,
thuốc làm săn niêm mạc, thuốc bọc niêm mạc đường tiêu hóa.
- Tác dụng toàn thân là tác dụng xẩy ra sau khi thuốc đã được hấp
thu vào máu. Như vậy, tác dụng toàn thân không có nghĩa là
thuốc tác dụng khắp cơ thể mà chỉ là thuốc đã vào máu để "đi"
khắp cơ thể.

3.2. Các cách tác dụng của thuốc
56
3.2.1 Các cách tác dụng
a) Tác dụng tại chỗ và tác dụng toàn thân
- Tác dụng tại chỗ hoặc toàn thân có thể gây hiệu quả trực tiếp
hoặc gián tiếp: tiêm d - tubocurarin vào tĩnh mạch, thuốc trực
tiếp tác dụng lên bản vận động làm liệt cơ vân và gián tiếp làm
ngừng thở do cơ hoành và cơ liên sườn bị liệt.
- Mặt khác, tác dụng gián tiếp còn có thể thông qua phản xạ: khi
ngất, ngửi ammoniac, gây phản xạ kích thích trung tâm hô hấp
và vận mạch ở hành tủy, làm người bệnh hồi tỉnh.
- Cần lưu ý khi dùng thuốc tại chỗ: nếu bôi ngoài da với diện rộng,
vùng da tổn thương cũng dễ ngộ độc toàn thân.

HÓA DƯỢC ĐẠI CƯƠNG BỘ MÔN KỸ THUẬT HÓA HỌC TRƯỜNG ĐẠI HỌC THỦY LỢI.pdf

HÓA DƯỢC ĐẠI CƯƠNG BỘ MÔN KỸ THUẬT HÓA HỌC TRƯỜNG ĐẠI HỌC THỦY LỢI.pdf

Recommended

Recommended

More Related Content

Similar to HÓA DƯỢC ĐẠI CƯƠNG BỘ MÔN KỸ THUẬT HÓA HỌC TRƯỜNG ĐẠI HỌC THỦY LỢI.pdf

Similar to HÓA DƯỢC ĐẠI CƯƠNG BỘ MÔN KỸ THUẬT HÓA HỌC TRƯỜNG ĐẠI HỌC THỦY LỢI.pdf (20)

More from Nguyen Thanh Tu Collection

More from Nguyen Thanh Tu Collection (20)

Recently uploaded

Recently uploaded (20)

HÓA DƯỢC ĐẠI CƯƠNG BỘ MÔN KỸ THUẬT HÓA HỌC TRƯỜNG ĐẠI HỌC THỦY LỢI.pdf