Rektum, meme ve akciğer kanserinde cerrahisiz tedavi

1. Rektum, meme ve akciğer
kanserinde cerrahisiz tedavi
Dr. Görkem TÜRKKAN
Muğla Sıtkı Koçman Üniversitesi Tıp Fakültesi
Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı

2. Rektum Kanserinde Tedavi
• Evre I (T1-2N0) : Cerrahi
• Evre IIA-IIIC (T3-4N0-2) :
TME
Cerrahi
Radyoterapi
Kemoterapi
Neoadjuvan
Kemoterapi
Adjuvan
Tedavi
Sauer R et al. J Clin Oncol. 2012 Jun 1;30(16):1926-33.

3. ‘İzle ve Bekle’
Yaklaşımı

4. ‘İzle ve Bekle’Yaklaşımı
Rasyoneli
• Neoadjuvan RKT→Cerrahi serilerinde pCR %20-25
• Neoadjuvan RKT→cCR+ hastalarda radikal cerrahi morbiditesi ↑↑↑
• Distal tümörlerde kalıcı stoma gerekliliği ↑↑

5. ‘İzle ve Bekle’Yaklaşımı
Hangi Koşullarda?
• Neoadjuvan RKT →
– Tam klinik yanıt +
– Rektal muayene,
– Rektal MR,
– Direk endoskopide
– Tecrübeli merkezlerde multidisipliner
değerlendirme
rezidü -

6. • 265 hasta (kT2-4, N+)
– 71’i (%26.8) cCR+ → Takip (57.3 ay)
• Takip:
– 2 (%2.8) lokal, 3 (%4.2) sistemik nüks
– 5y-OS/DFS: %100 / %92
– 10y-OS/DFS: %100 / %86
• Cerrahi:
– 3 (%1.6) sistemik nüks
– 5y-OS/DFS: %88 / %83
Habr-Gama A et al Ann Surg. 2004 Oct;240(4):711-7.

7. ‘İzle ve Bekle’Yaklaşımında
Uygun Hastaları Nasıl Seçelim?
• Medikal inop?
• Sonucu ne olursa olsun APR reddi? (cCR?)
• Proksimal/orta yerleşimli? (RM?, yeterli veri?)
• Lokal ileri hastalık?
• cT1-2N0 distal tümör?

8. • APR/Ultra-LAR
– 46 standart RKT: 50.4 Gy+5FU (cCR %56.6 , 5y-SFS %30)
– 35 extended RKT: 54 Gy+5FU (cCR %85.7 , 5y-SFS %67)
• cCR+ hastalarda
– 5y-SFS, LR/salvaj cerrahi ihtiyacı farkı yok
• RT doz eskalasyonu ve konsolidasyon KT, organ korumayı ↑
Habr-Gama A et al Ann Surg. 2019 Jan;269(1):102-107.

9. ‘İzle ve Bekle’Yaklaşımında
Neoadjuvan Tedavi Nasıl Olmalı?
• Standart uzun şema RKT
– cT1-2N0→Doz eskalasyonu/konsolidasyon KT uygulanabilir
• Kısa şema RT
– Stockholm III: Kısa şema RT→Cerrahi
• pCR: 1.hafta %1.7, 4-8. hafta %11.8
• Yüksek doz RT+Brakiterapi
• Yalnızca KT

10. ‘İzle ve Bekle’Yaklaşımında
Yanıt Değerlendirmesi Ne Zaman?
• Optimal zamanlama tartışmalı
– RKT → 6-12. hafta
• cnearCR → 12. haftaya kadar beklenebilir.
Cumulative
incidence
of pCR
interval chemoradiation / surgery
Kalady MF et al Ann Surg. 2009 Oct;250(4):582-9.

11. ‘İzle ve Bekle’Yaklaşımında
Yanıt Değerlendirmesinde Farklılıklar?
• Gerçekte, cCR ile pCR oranları arası diskordans +
– Habr-Gama : cPR+ → %8.3’ü pCR+
– Creavin : cPR+ → %15.9’u pCR+
– Maas : pCR+ 20 hastanın 15’inde preop rezidü
Habr-Gama A et al Ann Surg. 2004;240(4):711–7.
Creavin B et al Br J Cancer. 2017;116(2):169–74.
Maas M et al J Clin Oncol. 2011;29(35):4633–40.

12. ‘İzle ve Bekle’Yaklaşımında
Yanıt Değerlendirmesi Nasıl Olmalı?
• Biyopsi:
– Sensitivite %50, Spesifite %100
Perez RO et al Color Dis. 2012;14(6):714–20.
– Bx zamanı? 8 hafta sonrası tümör regresyonu?
• Rektal Muayene/Endoskopi:
– Mukozal beyazlık +/- telanjiektazi
– Mukozal esneklik kaybı
– Fibrotik doku (?)
cCR’da beklenen
endoskopik bulgular

13. ‘İzle ve Bekle’Yaklaşımında
Yanıt Değerlendirmesi Nasıl Olmalı?
• MR: T2 ve diffüzyon ağırlıklı
– Dworak TRG > Mandard TRG, Ryan TRG
Kim SH et al Cancer Res Treat. 2016;48(3):998–1009.
• PET/BT:
– PET/BT: %85, Klinik: %91, Klinik+PET/BT: %96 başarı
Perez RO et al Cancer. 2012 Jul 15;118(14):3501-11.
– Başka serilerde sensitivite % 35-100, spesifite %50-100

14. ‘İzle ve Bekle’Yaklaşımında
Neoadjuvan Tedavi Cevabını Öngörebilir miyiz?
• Geliştirilen nomogramlar var (%75-80 başarı).
• Öngörü mükemmeliyeti olası değil
– Tümör bazlı (adenokarsinom dışı histoloji, intratümöral heterojenite ve
farklı mutasyonların varlığı, anal verge’e uzaklık, tümör çapı, çevresel
invazyon, CEA, lenf nodu varlığı…)
– Hasta bazlı (immün durum, ek hastalık, ek medikasyon, yaşam şekli…)
– Dış faktörler (kullanılan tedavilerin şekli, zamanlaması, tedavilerin
sekteye uğraması..)

15. ‘İzle ve Bekle’Yaklaşımında
Hasta Monitorizasyonu
• Temel olarak:
– Klinik muayene,
– CEA takibi,
– Endoskopi/Bx
– MR
• Çalışmalar arası, parametre ve zamanlama farklılıkları var.

16. ‘İzle ve Bekle’Yaklaşımı Güvenli mi?
Relapsta Geç Kalmış Olur muyuz?
• LR+ hastaların %95.4’ünde salvaj tedavi+
• ‘İzle ve bekle’ vs. pCR+
– Non-LR nüks ve OS farkı yok.
• LR+ → salvaj tedavi alamama olasılığı 3/1000
– Lokorejyonel hastalık boyutu : 2/1000
– Uzak metastaz : 1/1000
Dossa F et al Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017;2(7):501–13.

17. International Watch and Wait
Database (www.iwwd.org)

18. • 880 cCR+, 3.3 yıl
• LR %24
– %97’si endoluminal
– %3 rejyonel LN
• 5y-OS %85, uzak met %8
van der Valk MJM et al Lancet. 2018 Jun 23;391(10139):2537-2545.

19. Eve Götürülecek Mesajlar
• Sonuç olarak; henüz ‘izle ve bekle’ için level 1 kanıt yok
• Standardizasyon ve uygun hasta tespitinin geliştirilmesi
• Mevcut verilere göre;
– Güvenli (tecrübeli merkezlerde, protokole sıkı uyumla)
– Cerrahiyi geciktirebilir
– Cerrahiye gerek kalmayabilir
• Devam eden çalışmalar: MSKCC, GRECCAR12, NCI
www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02008656?term=NCT02008656&rank=1
www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02514278?term=NCT02514278&rank=1
www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03426397?term=NCT03426397&rank=1

21. Meme Kanserinde
Definitif tedavide RT
• Cerrahi > Definitif RT
– 5y/10y-OS:
• RT → %68 / %43
• Lumpektomi+RT → %85 / %75
Calle R et al Cancer. 1978 Oct;42(4):2045 53.
• Neoadj. KT→RT: LK/OS’a ek katkı yok
Mukai H et al Oncology. 2013;85(6):336-41.
• Hipofraksiyone Proton/SBRT: Dozimetrik fizibilite çalışması var
– Güvenlilik/etkinlik?
Lischalk, JW et al Advances in radiation oncology 3.3 (2018): 447-457.

22. • cT1-2N0-1, 72 hasta, 51.1 ay
– +/- KT → Hipofraksiyone RT +/- ET
• İntra-tümoral : H2O2 & Na hyaluronat
• cCR %98.6
– Takipte 1 LR, 1 kemik met
• Hafif dermatit dışında YE yok,
– Kozmezis %86.1 mükemmel
Ogawa Y et al Cancers (Basel). 2015 Nov 17;7(4):2277-89.

24. Düşük riskli DKIS
• Temel hedef invaziv kanser gelişimini engellemek
• ST ile survi mükemmel
– 20y-meme kanseri spesifik mortalite %3.8
• Cerrahi uygulanan/uygulanmayan hastalarda OS farkı yok
olmadığı gösterildi.
Narod SA et al JAMA Oncol. 2015 Oct;1(7):888-96.

25. Devam Eden Çalışmalar
LORD LORIS COMET LORETTA
Tipi Faz III /
Randomize
Faz III /
Randomize
Faz III /
Randomize
Faz III / Tek kol
doğrulama
Karşılaştırma ST vs AS ST vs AS ST vs AS (her 2
kol +/-ET)
AS+ET (TMX)
Hedef Sayı 1240 932 1200 340
Grade 1 1 / 2 1 / 2 1 / 2
Komedo nekroz - - + -
Tümör Boyutu Şart yok Şart yok Şart yok ≤ 2.5 cm
ER Şart yok Şart yok + +
Görüntüleme MMG MMG MMG MMG,USG,MR
Primer sonlanım İpsilateral
İnvaziv Ca riski
Non-inferiorite İpsilateral
İnvaziv Ca riski
Güvenlilik
Etkinlik

26. Minimal invaziv ablatif teknikler
(RFA, Mikrodalga, Laser, CA, HI-FU)
• Uygulanabilirlik: %96
• Genel etkinlik: %75
• Genel major/minor komplikasyon: %6-8
• Ortak sorun Lokal Nüks

27. NST→ cCR+
• NST→ Cerrahi
– Lokal ileri
– Seçilmiş erken evre hastalarda (triple - veya HER2+)
• Triple - / HER2+ → pCR %60-80
Santonja A et al Oncotarget, 2018, 9.41: 26406.

28. van la Parra RF et al, 2016 Breast cancer research : BCR, 18(1), 28.

29. Ya şimdiki durum?
Avantajlar
• Sistemik tedaviler (cCR ↑, pCR ile uyumlu)
• Görüntülemeler (sensitif/spesifik)
• RT belirsizlikleri daha düşük
• Bx teknikleri
– NST → stereotaktik 9G-vakum destekli biyopsi
Mamounas EP Ann Surg Oncol. 2018 Oct;25(11):3119-3122.

30. Ya şimdiki durum?
Problemler
• NST →cerrahi hasta sayısı oldukça az
• Tümör özelliklerine göre yanıt çok değişken
• pCR için radyolojik öngörü istenilen düzeyde değil
– Negatif prediktif değer <%90
Lobbes MB et al Insights Imaging. 2013 Apr;4(2):163-75.

31. • Neoadjuvan KT→ cerrahi
– 45 cCR+ (%12.9)
– 305 cCR- (%87.1)
• cCR+ prediktörleri: ≤cT2 ve N+
• 5y-OS:
– cCR+→cerrahi (n = 45) = %96.8
– Cerrahi → pCR+ (n=3938) = %92.5
Özkurt E et al Ann Surg Oncol. 2019 Oct;26(10):3260-68.

32. Eve Götürülecek Mesajlar
• Sonuç olarak; meme kanserinde cerrahisiz tedavi hastalarını
seçebilmek en zor basamak
• Prospektif randomize çalışmalar oluşturulabilirse tedavide
ufak değişimler gözlenebilir.
• Klinik araştırma ya da yaşlı-cerrahi uygulanamayan hastalar
için alternatif.
• Devam eden çalışmalar: MDACC,MICRA,RESPONDER
www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02945579
www.trialregister.nl/trialreg/admin/rctview.asp?TC=6120
www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02948764

34. Evre I/II KHDAK
• Cerrahi sonrası
– LR→ %6-55
– 5y-OS→%60-70
• Cerrahi uygulanmazsa→Definitif RT
– Tümör <5 cm → SBRT
Woody NM et al Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015 Jun 1;92(2):325-31.

35. SBRT vs Konvansiyonel Fraksiyone RT
Grutters JP et al Radiother Oncol. 2010 Apr;95(1):32-40.

36. SBRT vs Konvansiyonel Fraksiyone RT
2y-OS:
SBRT→%77
KFRT→%59
2y-LC:
SBRT→%89
KFRT→%65

37. • 5y-OS: %47.2
– Medikal op./inop.→%64.8 / %35
• BED’e göre 5y-OS;
– ≥ 100 Gy→%53.9
– < 100 Gy→%19.7
• Medikal op. ve BED ≥ 100 Gy →
– 3y-OS→%80.4
– 5y-OS→%70.8
Onishi H et al J Thorac Oncol. 2007 Jul;2(7 Suppl 3):S94-100.

38. Cerrahi vs SBRT
• Tamamlanan randomize çalışma yok
– American College of Surgeons Oncology Group Z4099
– RTOG 1021
– STARS
– ROSEL
• 58 hasta, 40 ay,
– 31 SBRT
– 27 cerrahi
• 1y- ve 3y-OS;
– SBRT→ %100 ve %95
– Cerrahi→ %88 ve %79
analizi
Chang JY et al Lancet Oncol. 2015 Jun;16(6):630-7.

39. • T1-2aN0, 84839 hasta
– Cerrahi→76623
– SBRT→8216
• Tedavi sonrası 30. ve 90.gün
mortalite SBRT > cerrahi
– Yaş (>70)
– Rezeksiyon genişliği
Stokes WA et al J Clin Oncol. 2018 Mar 1;36(7):642-651.

40. Evre I/II KHDAK - Cerrahi vs SBRT
Devam Eden Çalışmalar Hedef
Hasta Sayısı
Çalışma
Tipi
Karşılaştırma
STABLE-MATES
www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02
468024?term=STABLE-
MATES&rank=1
272 (Operable
Periferik
KHDAK)
Faz
III
randomize
Sublobar Rezeksiyon
vs
SBRT (54 Gy/3fr)
VALOR
www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02
984761?term=NCT02984761&rank=1
670 (Operable
Periferik/Santra
l KHDAK)
Randomize Cerrahi vs
SBRT (54 Gy/3fr, 50
Gy/5fr)

41. Evre III (N2) KHDAK
• Cerrahiden fayda görebilecek alt grubu tanımlayan prospektif
randomize çalışma yok
• <3 cm, izole N2+ varlığında ind. KT/RKT →cerrahi
• Faz II çalışmalar: indüksiyon →cerrahi ile OS avantajı
– Faz III randomize çalışmalar desteklemedi.

42. 5y-PFS/OS farkı yok
EORTC 08941
van Meerbeeck JP et L J Natl Cancer Inst. 2007 Mar 21;99(6):442-50.

43. • İnd. KRT→Cerrahi veya RT →KT
• Cerrahi kolda PFS avantajı var,
• OS farkı yok
Intergroup 0139
Albain KS et al Lancet. 2009 Aug 1;374(9687):379-86.
5y-OS
Cerrahi: %27
KRT: %20

44. • İnd. KT→KRT sonrası
– Cerrahi
– RT (65-71 Gy)
• PFS ve OS farkı yok
Eberhardt WE et al J Clin Oncol. 2015 Dec 10;33(35):4194-201.
5y-OS
Cerrahi: %44
KRT: %40

45. Senan S et al J Clin Oncol. 2016 Mar 20;34(9):953-62.
Bradley JD et al Lancet Oncol. 2015 Feb;16(2):187-99.

46. Evre III KHDAK’nde
Definitif RT
• Standart doz: 60 Gy/30 fr
• RP riski ve kalp dozunu düşürmede
– YART, 3BKRT’ye göre tercih edilebilir.
– Proton (Survi daha iyi, prospektif çalışma yok)
Higgins KA et al Int Radiat Oncol Biol Phys. 2017 Jan 1;97(1):128-137.
• Doz Eskalasyonu:
– Yalnızca RT’de→OS’a katkı sağlayabilir
– KRT’de→74 Gy ile OS daha kötü (kalp dozu?).
• CHART, CHARTWELL vb. → OS avantajı

47. KRT→Cerrahi vs KRT (Toksisite)
Pnömonektomili
hastalarda
postop
mortalite
oranı
%26
Intergroup 0139
Albain KS et al Lancet. 2009 Aug 1;374(9687):379-86.

48. • Durvalumab ile,
– Yanıt oranı
– Yanıt süresi
– Ölüm/DM’a kadar geçen süre
– 18ay-PFS
– 2y-OS: %66.3 vs %55.6
• 3y-OS %57 vs %43.5
Antonia SJ et al N Engl J Med. 2017 Nov 16;377(20):1919-1929.
Antonia SJ et al N Engl J Med. 2018 Dec 13;379(24):2342-2350.

49. • Ciddi YE → D%29.1 , P %23.1
• YE ilişkili ölüm→ D %4.4 , P %6.4
• YE ilişkili tedaviyi bırakma→
D %15.4 , P %9.8
– Pnömonit (D %4.8 , P %2.6)
– RP (D %1.3 , P %1.3)
• Yönetilebilir YE profili
Antonia SJ et al N Engl J Med. 2017 Nov 16;377(20):1919-1929.
Antonia SJ et al N Engl J Med. 2018 Dec 13;379(24):2342-2350.

50. KRT vs KRT→Durvalumab
(İndirekt Kıyaslama)
Hasta
Sayısı
Medyan
PFS
Medyan OS
2y-OS
PROCLAIM
P+Pemetreksed/EP + RT
301 11.4 ay
(Tedavi başlangıcından)
26.8 ay
%52
RTOG 0617
AUC + RT +/- Setuksimab
217 11.8 ay
(Tedavi başlangıcından)
28.7 ay
%57.6
PACIFIC
(KRT→plasebo)
237 5.6 ay
(Randomizasyondan itibaren)
28.7 ay
%55.6
PACIFIC
(KRT→durvalumab)
476 17.2 ay
(Randomizasyondan itibaren)
-
%66.3
Senan S et al J Clin Oncol. 2016 Mar 20;34(9):953-62.
Bradley JD et al Lancet Oncol. 2015 Feb;16(2):187-99.
Antonia SJ et al N Engl J Med. 2017 Nov 16;377(20):1919-1929.
Antonia SJ et al N Engl J Med. 2018 Dec 13;379(24):2342-2350.

51. Eve Götürülecek Mesajlar
• Sonuç olarak;
• Erken evre KHDAK→
– Randomize çalışma sonuçları (eş özellikteki hastalar kıyaslandığında) ve tedavi
yan etkileri gözetildiğinde
– SBRT cerrahinin önüne geçebilir.
• Evre III KHDAK→
– RT/KT kombinasyonları cerrahiye göre daha sık uygulanmaktadır.
– İmmünoterapi’nin RT/KT kombinasyonlarına entegrasyonu ümit verici.
– İleride cerrahinin dışlanması ihtimal dahilindedir.

52. KRT+Immunoterapi
Çalışma Hasta Sayısı Çalışma
Tipi
Karşılaştırma
PACIFIC II
www.clinicaltrials.gov/ct2/sh
ow/NCT03519971
328 (Unrezektable
evre III KHDAK)
Faz III
Randomize
Durvalumab+RKT→Durvalumab
vs
RKT
KEYNOTE-799
www.clinicaltrials.gov/ct2/sh
ow/NCT03631784
216 (Unrezektable
evre III KHDAK)
Faz II
Randomize
Pembrolizumab+RKT→Pembro
vs
Pembro+RKT (P-Pembro)→Pembro
NICOLAS (ETOP)
www.clinicaltrials.gov/ct2/sh
ow/NCT02434081
94 (Evre III
KHDAK)
Faz II
Güvenlik/
Etkinlik
Nivolumab+RKT→Nivolumab
DETERRED
www.clinicaltrials.gov/ct2/sh
ow/NCT02525757?cond=det
erred&rank=1
52 (Evre II-III
KHDAK)
Faz II
Güvenlik/
Etkinlik
RKT→KT+Atezolizumab→Atez
RKT+Atez→KT+ Atez→Atez

53. Teşekkürler…