Akut böbrek hasarinda beli̇rteçleri̇n rolü

1. RENAL DİSFONKSİYONUN
BELİRLENMESİNDE YENİ BELİRTEÇLER
&
BU BELİRTEÇLERİN KLİNİKTE KULLANIMI
Dr MÜGE AYDOĞDU
GAZİ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
GÖĞÜS HASTALIKLARI ANABİLİM DALI ve YOĞUN BAKIM ÜNİTESİ
06.11.2015

2. Normal
Hasar ????
GFR↓
SCr ↑
Böbrek
Yetmezliği

5. ABH- YBÜ’de Tanı Sorunu
• Multifaktöriyel etiyolojilere bağlı olarak gelişiyor
(nefrotoksik ajan kullanımı, sepsis, iskemi vs)
 RIFLE ve AKIN evreleme sistemleri serum kreatinin ve
idrar çıkış miktarına dayanıyor

7. ABH-Neden Erken Tanı?
• ABH erken dönemlerinde geri döndürülebilir
• Erken tanı konması ile;
• Erken tedavi başlanır
• Nefrotoksik işlem ve ajanlardan kaçınılır

8. ABH-Neden Erken Tanı?
Hoste et al. Crit Care 2006; 10(3): R73

9. ABH Biyobelirteçleri: Neden İhtiyaç Var?
• Yapısal ABH’yı fonksiyonel değişiklikler ortaya çıkmadan erken
dönemde tespit etmek
• Geri dönüşlü, prerenal, volüm cevaplı durumlar ile gerçek
yapısal ABH ve KBH arasında ayırıcı tanı yapabilmek
• Risk klasifikasyonu ve triaj
• Mevcut tedavi ve önlemlerin erken başlanması
• Gelecekteki tedaviler için endikasyonları, kriterleri belirleme
• Prognozu belirleme (diyaliz, ölüm, YBÜ ve hastane yatışı)
• Troponin ve BNP benzeri
• Uygulanan tedavilere ve alınan önlemlere cevabın
monitorizasyonu

10. İdeal Biyobelirteç Nasıl Olmalı?
1. Noninvazif
2. Kolay, hızlı sonuç veren, ucuz, idrar gibi zaten mevcut olan
örneklerden çalışılabilen
3. Yüksek sensitivite ve spesifisiteye sahip
4. Böbrek hasarına sekonder hızlı ve güvenilir olarak düzeyi
artan
5. Böbrek hasarının düzeyi ile korrelasyon gösteren
6. Risk sınıflaması ve prognostik bilgi sağlayan
7. Böbreğe spesifik
8. Değişik, farklı popülasyonlara uygulanabilen
9. Hasarın muhtemel nedenini ortaya koyabilen (Prerenal,
intrarenal, postrenal)
10. Zaman içinde, değişik ısı ve pH’larda stabil kalabilen
11. İlaçlarla etkileşmeyen

15. NGAL
 Subklinik ABH’yi tespit etmede değerli bir belirteç
 Subklinik ABH uzun dönem prognozu etkiliyor mu????
 Düşük spesifisitesi nedeniyle ideal biyobelirteç değil

16. Böbrek dışı NGAL artışı:
 Sistemik stres,
 Kronik böbrek yetmezliği
 Akut bakteriyel enfeksiyon, sepsis
 Gastrik malinite
 Pankreas kanseri
 Endometrial hiperplazi
 DownSendromu
 Pelvik inflamatuar hastalıklar, inflam. Barsak hastalığı
 Glioma
 Esansiyel trombositemi ve polisitemia vera
 Moleküler remisyola birlikte KML
 ST segment elevasyonlu MI’da prognoz göstergesi olarak
 Akut vs stabil koroner arter hastalığı

17. Serum Cystatin C
• Cystatin C’ye dayalı GFR tahminlerinin özellikle seçilmiş
hasta popülasyonlarında serum kreatinine göre daha iyi
performans gösterdiği bildirilmiştir. Bu hastalar;
• Yaşlı hastalar
• Çocuklar
• Renal transplant hastaları
• Sirozu olanlar
• Malnütrisyonu olanlar
• Serum Cystatin C kreatinin ile karşılaştırıldığında daha
erken ve daha hafif böbrek fonksiyon değişikliklerine
daha duyarlıdır.

18. Serum Cystatin C
• 8058 hastayı içeren büyük kesitsel bir çalışmada ise bazı
faktörler artmış Cystatin C düzeyi ile ilişkili bulunmuşlardır*;
• İleri yaş,
• erkek cinsiyet,
• uzun boylu ve kilolu olmak,
• aktif sigara içimi,
• artmış CRP düzeyleri
• Cystatin C aynı zamanda**;
• Tiroid fonksiyon bozukluğundan
• İmmun supresif tedavi kullanımından
• Sistemik inflamasyondan da etkilenir
*Knight EL et al. Kidney Int 2004; 66: 1115-22
**Manetti L et al. Clim Chim Acta 2005; 356:227-228
Manetti L et al. J Endocr Invest 2005; 28:346-349

24. ABH Biyobelirteçleri
• TIMP-2;
• matriks metalloproteinaz inhibitörüdür.
• Direk olarak endotelial hücre proliferasyonunu baskılar.
• IGFBP7:
• hücre adezyonunu stimüle eder, hücre siklusu duraklamasında rol
oynar

25. ABH Biyobelirteçleri
TIMP2 ve IGFBP7
•IGFBP7 (Insulin Like Growth Factor
Binding Protein-7) & TIMP-2 (Tissue
Inhibitor of Metalloproteinase-2);erken
hücre hasarını gösteren G1 hücre
siklusu duraklama belirteçleri
•Hasar sonrası renal tübüler hücreler
kısa süreli G1 hücre siklusu
duraklamasına girerler
•G1 hücre siklusu duraklaması bir tür
koruyucu mekanizmadır; hasarlı
DNA’nın bölünmesini engeller
•IGFBP7 & TIMP-2 aynı zamanda
otokrin ve parakrin yolla hasar
bölgesinden salınan bir tür «alarm»
görevi görürler Kashani et al. Critical Care 2013, 17:R25

26. Sepsisin erken döneminde
p53 ve p21 proteinleri
hücre siklusunun
devamlılığını engellerler;
salınan IGFBP-7 ve TIMP-2
ile birlikte hücre hasarının
erken döneminde G1 hücre
siklusu arrestine neden
olurlar.
Böbrekte yeni hasar
oluşmazsa ve sepsise
uygun tedavisi başlanırsa
cyclin/CDK kompleksi
hücrelerin G1/S geçişine
devamlılığını ve böbrek
rejenerasyonunu sağlarlar.

27. ABH Biyobelirteçleri
 İdrar IGFBP-7 ve TIMP-2;
 İlk olarak üriner sistem malignitelerinin erken tanısında yol gösterici
belirteçler olarak çalışılmış,
 Hayvan deneylerinde*
 Kashani K ve Bihorac A’nın yaptıkları birbirinin devamı niteliğindeki
çalışmalarda özellikle YBÜ hastalarında; Meersch M ve ark
çalışmasında da kardiak cerrahi sonrası erken dönemde AKI
tanısının konmasında oldukça başarılı bulunmuşlardır**.
*Aregger F, Uehlinger DE, Witowski J, Brunisholz RA, Hunziker P, Frey FJ, Jörres A. 2013. “Identification of IGFBP-7 by urinary
proteomics as a novel prognostic marker in early acute kidney injury”. Kidney International; 85: 909-919
**Bihorac A, Chawla L, Shaw AD, AL-Khafaji A, Davison DL, De Muth GE, et al. 2014. “Validation of cell cycle arrest biomarkers for acute
kidney injury using clinical adjudication”. Am J of Respiratory and Critical Care Medicine; 189 (8): 932-939.
Kashani K, Khafaji AA, Ardiles T, Artigas A, Bagshaw SM, Bell M, et al. 2013. “Discovery and validation of cell cycle arrest biomarkers in
human acute kidney injury”. Crit Care; 17: R25
Meersch M et al.. “Urinary TIMP2 and IGFBP7 as early biomarkers of acute kidney injury and renal recovery following cardiac surgery”,
PlosOne 2014, 9(3), e93460.

28. ABH Biyobelirteçleri
Kashani et al. Critical Care 2013, 17:R25

29. ABH Biyobelirteçleri
İdrar NGAL (ng/mL) [TIMP-2]•[IGFBP7] ((ng/mL)2 /
1000)
Kashani et al. Critical Care 2013, 17:R25

30. ABH Biyobelirteçleri
Urine KIM-1 (ng/mL) [TIMP-2]•[IGFBP7] ((ng/mL)2 / 1000)
Kashani et al. Critical Care 2013, 17:R25

31. ABH Biyobelirteçleri
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
RiskforAKI(KDIGOStage2-3)
A
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
0.01 0.1 1 10 100
RiskforMAKE30
[TIMP-2]•[IGFBP7] ((ng/mL)²/1000)
B
KDIGO 2-3 in
12h
MAKE30MAKE30 (30 days)
Death
RRT
Persistently elevated sCr
(2x over baseline)
Kashani et al. Critical Care 2013, 17:R25

33. SONUÇ OLARAK…
• ABH erken tanısı mortalite ve morbiditenin önlenmesi
açısından çok önemli
• Çalışılan pek çok belirteç var; ancak henüz ideal belirteç
bulunamadı
• Hücre siklusu duraklama belirteçleri umut vadediyor ama
henüz yeterli çalışma yok
• Hangi belirteç kullanılırsa kullanılsın tek başına belirtece
göre değil belirteç +klinik birlikte değerlendirilerek karar
verilmeli…

34. TEŞEKKÜRLER…