Le indicazioni alla Chiusura Percutanea degli Shunt Dx>Sn

1. LE PATOLOGIE CARDIOEMBOLICHE
Indicazioni alla Chiusura Percutanea
degli SHUNT DxSn
FISTOLE A-V
Alberto Maria Lanzone
Resp. del “Centro Cardio-Neurologico”
UU.OO. di Cardiologia e Cardiochirurgia
"Istituto Clinico San Rocco "- GSD - Ome (Bs)-
Specialista in Cardiologia
Specialista in Medicina Interna
Specialista in Medicina dello Sport
Consulente DAN Europe – Medicina Subacquea
A.M.E. (Aero Medical Examiner) autorizzato ENAC

2. Studi Clinici 1. 2000
 UNO STUDIO PROSPETTICO ITALIANO includente 86
pazienti (età media 47±14 anni) con ictus criptogenico
senza anomalie del setto atriale e 74 pazienti (età media
53±4 anni) con PFO aveva riportato che in pazienti con
shunt destro-sinistro a riposo in associazione con
un’escursione del setto interatriale >6,5 mm (N=27) il
rischio di recidiva di ictus o TIA a tre anni era
significativamente più alto 12,5% (IC95 0%-26% ) rispetto
ai pazienti che avevano PFO e mobilità del setto <6,5
mm o mobilità >6,5 mm ma shunt solo durante
manovra di Valsalva 4.3% (IC95 0%-10%).
S. De Castro, D. Cartoni et al., Stroke 2000

3. Studio Prospettico Francese 2. 2001
• Uno studio osservazionale prospettico francese ha calcolato ilrischio di recidiva di ictus ischemico
o TIA a quattro anni dall’esordio su 581 pazienti di età inferiore a 55 anni con ictus di origine
sconosciuta e in terapia con Aspirina 300 mg/die.
• Nei pazienti senza anomalie del setto interatriale il rischio di ictus era del 4,2% (IC95 1,8%-6,6%)
e il rischio di TIA del 6,2% (IC95 3,0%-9,3%).
• Nel caso di PFO isolato il rischio era del 2,3% (IC95 0,3%-4,3%) per l’ictus e del 5,6% (IC95 2,5%-
8,7%) per TIA .
• Nessun paziente con solo aneurisma del setto (ASA) aveva presentato TIA o ictus.
• Nei pazienti con associazione di PFO e ASA il rischio era pari al 15,2% (IC95 1,8%-28,6%) per
l’ictus e pari al 19,2% (CI95 5,0%-33,4%) per il TIA.
• La presenza di entrambe le alterazioni era un indicatore predittivo di recidiva
(HR 4,17; IC95 1,47-11,84).
 Poiché tutti i pazienti assumevano Aspirina, i risultati dello studio
suggeriscono l’opportunità di strategie terapeutiche più aggressive se coesistono
PFO e ASA.
Mas JL, Arquizan C, Lamy et al., NEJM 2001

4. Studio PICSS 3. 2002
• Lo studio prospettico multicentrico PICSS (Patent Foramen Ovale in Cryptogenic
Stroke Study) ha arruolato 630 pazienti con ictus – di cui 265 di origine sconosciuta – dai
30 agli 85 anni di età, randomizzati ad ASA 325 mg e warfarin (INR 1,4-2,8) e
sottoposti ad ecocardiografia transesofagea nell’ambito dello studio WARSS
(Warfarin-Aspirin Recurrent Stroke Study).
• Il PFO era presente in 203 pazienti: il 29,9% aveva avuto un ictus con causa nota e il 39,2% di origine
sconosciuta.
• Non si sono osservate differenze nell’incidenza a due anni dell’endpoint primario combinato
recidiva di ictus o morte fra pazienti con o senza PFO nella popolazione studiata(14,8% vs
12,7%) o nel sottogruppo con ictus criptogenico(14,3% vs 12,7%).
• Non vi era differenza fra pazienti senza PFO,PFO piccolo o PFO grande (15,4%; 18,5% e 9,5%
rispettivamente).
• In contrasto con i risultati dello studio francese non vi era differenza fra pazienti con PFO
isolato e pazienti con PFO+ASA nella popolazione globale studiata (14,5% vs 15,9%).
• Lo studio non riporta i dati sull’effetto dell’associazione PFO-ASA nel sottogruppo con ictus
criptogenetico.
Homma S, Sacco RL, Di Tullio MR, Circulation 2002

5. Differenze fra i 2 studi
Si deve però considerare che le popolazioni studiate nei due studi
non sono confrontabili in quanto:
• i pazienti del PICSS erano di età più avanzata rispetto a quelli
arruolati nello studio francese (59,0 vs 42,5 anni);
• i fattori di rischio cerebrovascolare avevano una prevalenza maggiore
nel PICSS: il 60,1% dei pazienti nel PICSS era iperteso vs 15,5% nello
studio francese; il diabete aveva una prevalenza del 28,4% nel PICSS
e del 4,1% nello studio francese e l’anamnesi di eventi
cerebrovascolari precedenti era positiva nel 14,7% dei pazienti
arruolati nel PICSS e solo nel 2,8% dei pazienti dello studio francese.

6. Studi Clinici 4. 2003
• In un gruppo di 159 pazienti con ictus criptogenico e PFO con follow-
up mediano di 29 mesi la percentuale annuale di recidiva di TIA o ictus
è stata del 3,7% in pazienti con singolo evento ischemico e del
9,9% nei pazienti che avevano avuto eventi multipli prima
dell’inclusione.
Nedeltchev K, Arnold M, Wahl et al; Neurol Neurosurg Psychiatry 2002
• In un altro studio, valutando la frequenza di recidive di
ischemia cerebrale (TIA o ictus) nel corso di 23 mesi in 59
giovani (età media 43±13 anni) con ictus attribuito a PFO,
l’unica variabile indipendente predittiva della recidiva è
risultata l’entità dello shunt, misurato con Doppler
Transcranico
Anzola GP, Zavarise P, Morandi E et al ; Eur J Neurol 2003

7. SPREAD 2007-2010
17.1  Ictus cardioembolico in età giovanile
• [La presenza di uno shunt destro-sinistro, per lo
più dovuto a pervietà del forame ovale cardiaco
(PFO) è la condizione di più frequente riscontro,
con una frequenza del 54%-77% nelle casistiche
di ictus giovanile criptogenico.] Spread 2007
• Secondo la metanalisi di Overell del 2000,
l'associazione tra PFO ed ictus ischemico risulta
significativa proprio nell’ictus giovanile.

8. • È utile comunque ricordare che anche in età giovanile, prima di
attribuire valore patogenetico al PFO, occorre escludere le cause
cosiddette “rare”:
• malattia di Fabry (deficit di α-galattosidasi)
• MELAS (mithocondrial encephalomiopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes),
• Iperomocisteinemia (>100 μMol/L)
• Aciduria metilmalonica e deficit di ornitina transcarbamilasi
• Sindrome da Anticorpi Antifosfolipidi e Collagenopatie Autoimmuni
• Anemia a cellule Falciformi (HbS; rischio 200-400 volte)
• Rene Policistico (alto rischio di aneurismi cerebrali 8%)
• Sindrome di Marfan
• ……………………………………………
in modo particolare la dissecazione dei vasi epiaortici, nonché la
presenza di Fonti Emboligene cardiogene.
SPREAD 2010
17.1  Ictus cardioembolico in età pediatrica e giovanile

9. Fonti emboligene Sn
• Fibrillazione atriale parossistica
• Stenosi aortica e stenosi mitralica
• Prolasso Mitralico, considerato importante fattore di rischio
in passato, è stato recentemente ridimensionato. La presenza di
prolasso della valvola mitrale sembra infatti correlata ad eventi
cerebrovascolari nella popolazione di età più avanzata, ed in
presenza di fibrillazione atriale o di ispessimento mixomatoso dei
lembi valvolari
• Rabdomioma e Mixoma atriale
• Trombosi valvolare o protesica
• Trombosi cavale post-chirurgica

10. 2010

17. • Follow-up troppo breve (24 mesi)
• Utilizzo di Device discutibile ! (Star-Flex)
con alto numero di stroke da impianto
• Esagerato numero di complicanze
procedurali !! (3.2%)
• Studio eseguito anche in Centri con
bassissima esperienza
Critiche allo Studio
Tratto da: AHA Congress,Chicago 2010. Relazione di B. Meier
All PFOs
Must be
Closed

18. Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients With
Stroke or Transient Ischemic Attack .2011
A Guideline for Healthcare Professionals From the
American Heart Association / American Stroke Association
Recommendations
• 1. For patients with an ischemic stroke or TIA and a
PFO, antiplatelet therapy is reasonable (Class IIa; Level
of Ev. B).
• 2. There are insufficient data to establish whether
anticoagulation is equivalent or superior to aspirin for
secondary stroke prevention in patients with PFO
(Class IIb; Level of Ev.B). (New recommend.)
• 3. There are insufficient data to make a
recommendation regarding PFO closure in patients
with stroke and PFO (Class IIb; Level of Ev. C) .
(Stroke. January 2011;42:227-276.)

19. Nuovi lavori 2012

20. Nuovi lavori 2012

21. Objectives & Results
In this study, a meta-analysis of observational studies was performed to compare the
rate of recurrent neurological events (RNE) between transcatheter closure and medical management
of patients with cryptogenic stroke/transient ischemic attack (TIA) and concomitant patent foramen
ovale (PFO).
Adjusted incidence rates of RNE were 0.8 (95% confidence interval [CI]: 0.5 to 1.1) events
and 5.0 (95% CI: 3.6 to 6.9) events/100 person-years (PY) in the transcatheter closure and medical
management arms, respectively. Meta-analysis of the limited number of comparative studies and
meta-regression analysis suggested that the transcatheter closure might be superior to the medical
therapy in prevention of RNE after cryptogenic stroke. Comparison of the anticoagulation and antiplatelet
therapy subgroups of the medical arm yielded a significantly lower risk of RNE within patients
treated with anticoagulants. Device-related complications were encountered at the rate of
4.1 (95% CI: 3.2 to 5.0) events/100 PY, with atrial arrhythmias being the most frequent complication.
After transcatheter closure, RNE did not seem to be related to the pre-treatment shunt size or the
presence of residual shunting in the follow-up period. Significant benefit of transcatheter PFO closure
was apparent in elderly patients, patients with concomitant atrial septal aneurysm, and patients
with thrombophilia.

22. Conclusions
Rates of RNE (recurrent neurological events)
with transcatheter closure and medical therapy
in patients presenting
with cryptogenic stroke or TIA were estimated
at 0.8 and 5.0 events/100 py.
Further randomized controlled trials are needed to
conclusively compare these 2 management
strategies.
(J Am Coll Cardiol Intv 2012;5:777– 89) c 2012 by the American College of Cardiology Foundation

23. RESPECTTrial:
Randomized Evaluation of Recurrent Stroke
comparing PFO Closure to Established Current
Standard of CareTreatment
2012

24. Subject Enrolled
 980 Enrolled Subjects1
 Significant number characterized as ‘high risk”2
 85% subjects with shunt at rest
 Among subjects with shunt at rest, 56% exhibited Grade 2-3
 36% of subjects have ASA
 Over 8 years of patient investigation and follow up1
 More than 2,300 patient-years of data1
 Patients continue to be followed until FDA regulatory determination1
1. Data on file, as reported by SJM
2. As presented by Dr. John Carroll at TCT 2011 “The RESPECT Trial: Baseline Characteristics and Early Insight”

25. The study also showed that PFO closure with the
AMPLATZER™ PFO Occluder has
very low risk of device or procedural complications.
1. Defined as successful delivery and release of the device for subjects in whom the delivery system was introduced into the body.
2. Defined as successful implantation with no reported in-hospital serious adverse events.
3. Defined as complete obliteration or trivial residual shunting (Grade 0 or I at rest and Valsalva) at 6 months, adjudicated by echo core lab. Patients were only included in this
result if both measurements were taken – at rest and during Valsalva.
Maximum Residual Shunting
at Rest and Valsalva at 6 Months
Grade 0: 72.7%
Grade 1: 20.8%
Grade 2-3: 6.5%
Device Performance

26. Subpopulation Differential Treatment Effects

27. Recurrent Cerebral Infarct Size1
Methods pre-specified; analysis post-hoc
1. Recurrent infarct size reported on primary endpoint population
2. P-value based on Fisher’s Exact test
 This exploratory analysis of site-reported recurrent cerebral infarct
size is provocative in suggesting that recurrent ischemic strokes in
the medical versus device group
 are not only more frequent but also larger

28. Trial Results
For patients with a history of cryptogenic stroke and PFO,
the RESPECT Trial provides evidence that closure with the
AMPLATZER™ PFO Occluder reduces stroke risk by 46.6 to 72.7%
over medical management alone.
 All 25 events were recurrence of non-fatal stroke.
 There were no device related deaths.

29. Trial Results
 In all of these KM analyses, you
will see the importance of time to
reach the recurrent event –
nothing in the device arm the
treatment made an impact long
term, specifically during the 2-5
year time frame.
 In other words, as more time
passed, the probability of having a
recurrent stroke increased in the
MG arm, while the relative risk
stabilized in the device arm.

30. Conclusions
SAFE and EFFECTIVE in STROKE RISK REDUCTION:
 For patients with a history of cryptogenic stroke and PFO, the RESPECT Trial provides
evidence that closure with the AMPLATZER™ PFO Occluder
reduces stroke risk by 46.6 to 72.7% over medical management alone.
 RESPECT Trial provides evidence that closure with the AMPLATZER™ PFO Occluder is
a safe (low risk) and effective treatment option for secondary stroke prevention in
these otherwise young and healthy patients.
SAFE and EFFECTIVE in DEFECT CLOSURE:
 The study also showed that closure with the AMPLATZER PFO Occluder has very low
risk of device or procedural complications. These results were validated by showing:
 Technical Success – 99.1% (successful delivery and release of the device)
 Procedural Success – 96.1% (successful implantation with no in-hospital SAEs)
 Effective Closure – 93.5% at 6 months (defined as grade 0 or 1 shunt)
 Serious Adverse Event (SAE) rate was low and equal among the two groups
 There were no device related deaths

31. RESPECT vs CLOSURE I

32. Percutaneous Closure of Patent Foramen Ovale
in Cryptogenic Embolism
Bernhard Meier, M.D., Bindu Kalesan, Ph.D., Heinrich P. Mattle, M.D., Ahmed A. Khattab, M.D.,
David Hildick-Smith, M.D., Dariusz Dudek, M.D., Grethe Andersen, M.D., Reda Ibrahim, M.D.,
Gerhard Schuler, M.D., Antony S. Walton, M.D., Andreas Wahl, M.D., Stephan Windecker, M.D.,
and Peter Jüni, M.D., for the PC Trial Investigators*
The New England Journal of Medicine march 21, 2013 vol. 368 no. 12
2013

33. PC Trial 2013
Subgroup Analyses of the Primary End Point
N Engl J Med 2013;368:1083-91

35. Raccomandazioni per il Trattamento

36. Dic. 2013

37. 4 Efficacy
This section describes efficacy outcomes from
the published literature that the Committee
considered as part of the evidence about this
procedure

38. 6 Committee comments
6.1 The Committee noted that the evidence showed
percutaneous closure of patent foramen ovale to be at least
as efficacious as medical therapy for preventing recurrent
cerebral embolic events, and possibly more efficacious. It
considered that use of the procedure, in patients for whom it
would be clinically appropriate, should be strongly influenced
by patient choice, taking into the consideration the risks and
benefits compared with long-term anticoagulant or
antiplatelet medication.

39. Fainting episodes

40. Dopo altri 3 anni di follow-up,
sono stati raccolti un totale di
5.145 dati-paziente/anni.
Lo studio RESPECT è il più ampio studio randomizzato mai
realizzato sulla chiusura del PFO,
con 980 pazienti con diagnosi di stroke criptogenetico,
arruolati in 69 centri tra U.S. e Canada.

41. I risultati a lungo termine dimostrano un
MIGLIORAMENTO STATISTICAMENTE SIGNIFICATIVO
a favore della chiusura del PFO rispetto alla terapia farmacologica, con una
riduzione del 54% nella recidiva di stroke

42. La percentuale di RIDUZIONE DEL RISCHIO RELATIVO sale al 70% se si
considerano solo i pazienti che sono stati effettivamente sottoposti alla
procedura di occlusione percutanea

43. L’impatto positivo della chiusura del PFO è particolarmente evidente se si
considerano alcuni sottogruppi:
1. pazienti con età < 60 anni

44. 2. Con particolari fattori anatomici:
SHUNT BASALE MASSIVO e ANEURISMA DEL SETTO.

46. 16-Year-Outcome in “Real-World” Patients
Undergoing Percutaneous Closure of Patent
Foramen Ovale:
Results from a Single-Centre Experience
Alberto Maria Lanzone MD, Remo Albiero MD,
Emiliano Boldi MD, Davood Safari MD, Paolo Serafin MD, Gianluca Lussardi,
Antonio Fappani MD, Elia Rocco Rigamonti, MD *, Stefano Perlini, MD, FESC*
Department of Cardiology, Cardio-Neurological Centre and Cath Lab Service, Clinic
Institute San Rocco –GSD- Ome (BS), and * Clinica Medica 2, Department of Internal
Medicine, Fondazione IRCCS San Matteo, University of Pavia,
JACC Submitted 2016

47. Reason for referral Entire Cohort
(n=762)
Atrial Septal Defect (ASD) Ostium Secundum 185 (24.3%)
With right ventricular overload 150/185
Functional ASD 35/185
PFO with positive RMN for cryptogenic stroke 577 (75.7%)
With overt associated symptoms
Without associated symptoms
356/577
221/577
Table 1 Reason for Referral patients to the Ome Center (1998-2014)

48. Variable PFO Closure Cohort
PFO : 577
PFO Simple 263 (45.6%)
PFOTunnel 85 (14.7%)
PFO Reduse
PFO Cryb
134 (23.2%)
9 (1.6%)
ASA (Atrial Septal Aneurism) 62 (10.7%)
EASA (Entire Atrial Septal Aneurism) 24 (4.2%)
Table 2Transesophageal echocardiographic structural and functional
parameters of PFO according to our Classification

49. Table 3: Device Sizes
Amplatzer™ Devices (n=762)
Amplatzer™ PFO Occluder 496 (65.1%)
18 mm 69
25 mm 351
30 mm 45
35 mm 31
Amplatzer™ ASD-MF Occluder 81 (10.6%)
25 mm 53
30 mm 18
35 mm 10
Amplatzer™ Septal Occluder 185 (24.3%)
Device Sizes

50. Follow up Percentage
3 months 95.6% (552/577)
1 year 69.6% (374/539)
3 years 50.2% (218/434)
5 years 29.4% (85/289)
7 years 11.6% (23/198)
We concluded the follow-up
at 7 years
9 years
16 years
8.6% (13/151)
20.8% (5/24)
Table 4: Follow-up rates

51. Variable PFO Closure
Incidence of MH before closure (with/without aura) 98/577 (17.0%)
Complete resolution of symptoms after closure 79/98 (80.6%)
Incidence of Platypnea-Orthodeoxia 4/577 (0,7%)
Complete resolution 4/4 (100%)
Fainting episodes 23/577 (4.0%)
Complete resolution 23/23 (100%)
Syncope 12/577 (2.1%)
Complete resolution 12/12 (100%)
Coenaesthesia Phenomena 60/577 (10.4%)
Incidence of regression of symptoms 41/60 (68.3%)
Table 5: Clinical Effects of PFO closure

52. Variable Number of patients Percentage
MH with/without aura 98 / 577 17.0%
Platypnea-Orthodeoxia 4 / 577 0.7%
Fainting episodes 23 / 577 4.0%
Syncope 12 / 577 2.1%
Coenestesia Phenomena 60 / 577 10.4%
[Pregnancy after closure] 9 / 577 1.6%
ParossisticAtrial Fibrillation 15 / 577 2.6%
CVE 8 / 577 1.4%
ResidualCerebral Ischemia 1 / 577 0.17%
Decompression Illness Suspected 1 / 577 0.17%
Cerebral micro-lesion increasing at MRI 1 / 577 0.17%
CardiacTamponade 1 / 577 0.17%
Pericardial effusion 0 / 577 0%
Vascular Damage 7 / 577 1.2%
A-V Fistulae 3 / 577 0.5%
T
Table 6: Associated Conditions and Diseases

53. Fistole Artero-Venose
del Circolo Polmonare

54. Criteri di diagnosi dello Shunt Dx Sn
« nostro protocollo »
 1. ETT con soluzione salina agitata (mdc),
associato a
 2. DTC  BUBBLE TEST con l’utilizzo sempre
di un VALSALVOMETRO (artigianale)
 3. AngioTAC Polmonare e ricostruzione 3D
(solo nel sospetto di MAV)
 4. ETE per anatomia, solo pre-procedura e
quando tutte le indicazioni sono rispettate

55. 1. Bubble Test
con Valsalvometro
VALSALAN

56. Respiro spontaneo Post-Valsalva
1. ETT
con (Contrastografia salina agitata)
«Bubble Test»

57. Respiro spontaneo Post-Valsalva
1. ETT
con Contrastografia salina agitata

58. 1. ETT
con Contrastografia salina agitata
Respiro spontaneo Post-Valsalva

59. 1. ETT
con Contrastografia salina agitata
Respiro spontaneo Post-Valsalva

60. Immagini Ecocardiografiche

61. Immagini Ecocardiografiche

62. 2. Doppler Transcranico
con mdc
• Sensibilità 68%-89%
• Specificità: 92-95%  100% con ETT
Tipo I : <10 MES
Tipo II: >10 MES
single spikes
curtain pattern
shower pattern

63. SPENCER GRADE SCALE
GRADE I 1  10 Embolic Tracks (MES)
GRADE II 11  30 Embolic Tracks
GRADE III 31  100 Embolic Tracks
GRADE IV 101  300 Embolic Tracks
GRADE V >300 Embolic Tracks
GRADE V+ Uncountable MES with Shower/Curtain Pattern
PATTERN: SINGLE SPIKES
SHOWER PATTERN
CURTAIN PATTERN

64. 2. Doppler Transcranico
con BubbleTest

65. 3. AngioTAC Polmonare
per Fistole Artero-Venose del Circolo Polmonare

66. 3. AngioTAC Polmonare
per Fistole Artero-Venose del Circolo Polmonare

67. 4. ETE con
Contrastografia salina agitata
Respiro spontaneo Post-Valsalva

68. Alla valutazione con ETE + Bubble Test
senza Valsalvometro
Post-Valsalva

69. Alla valutazione con ETT + Bubble Test
CON VALSALVOMETRO
Post-Valsalva

70. Quando Trattare?
 Terapia medica?
 Chiusura percutanea PFO (Patent
Foramen Ovalis)?
 Obliterazione MAV con Amplatzer™
Vascular Plug?
 Rivalutazione a distanza?

71. CONCLUSIONI
SPREAD 2007-2010
dai dati pur contraddittori della letteratura si può derivare che
la presenza di PFO (Patent Foramen Ovalis) in pazienti con ictus
criptogenico aumenta il rischio di recidiva se:
• PFO in associazione con ASA (Aneurisma del Setto
Interatriale),
• se è presente shunt a riposo,
• se l’entità dello shunt a livello cerebrale è »»10 MES,
• se nell’anamnesi vi sono eventi cerebrovascolari multipli,
• l’età è <65 anni
• se coesistono anomalie della coagulazione in senso
trombofilico.

72. SPREAD 2007-2010 conclusioni
Da un punto di vista pratico la domanda che ci si
deve porre è
quando impiegare ‘’strategie alternative‘’
agli antiaggreganti piastrinici
considerando che sia la terapia anticoagulante
sia la chiusura transcatetere rappresentano
soluzioni terapeutiche più impegnative rispetto
alla semplice terapia antiaggregante.

73. SPREAD 2007-2010 conclusioni
la Chiusura Transcatetere del PFO ha
una percentuale di successo superiore
al 90% con una bassa incidenza di
complicanze e di recidive di ictus

74. SPREAD 2007-2010 conclusioni
• probabilmente è indicato offrire al singolo
paziente le due alternative e discutere,
partendo da una posizione concettualmente
neutrale “rischi e benefici”
(rischio di Terapia, morbosità della procedura, età, abitudini di vita).
La Chiusura Percutanea Transcatetere
potrebbe risultare preferibile qualora consenta di
evitare il trattamento medico a vita con
Antiaggregazione o TAO
Soprattutto alla luce del Trial RESPECT Extended

75. Vi ringrazio dell’attenzione