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Fedeli Giorgio. Fibrillazione atriale: novità farmacologiche nella terapia anticoagulante orale. ASMaD 2010

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Fedeli Giorgio. Fibrillazione atriale: novità farmacologiche nella terapia anticoagulante orale. ASMaD 2010

  1. 1. IL TRATTAMENTO ANTICOAGULANTE ORALE NEL PAZIENTE AFFETTO DA FIBRILLAZIONE ATRIALE
  2. 2. QUADRI CLINICI DI STROKE Adams HP Jr. Neurologie 1999;53 (1):126-31 <ul><li> stroke ischemici ( 80% ) </li></ul><ul><ul><li>Aterotrombosi dei grossi vasi ( 20%) </li></ul></ul><ul><ul><li>Occlusione di piccoli vasi ( 20%) </li></ul></ul><ul><ul><li>Cardioembolismo ( 20%) </li></ul></ul><ul><ul><li>Altri per causa indefinita ( 5%) </li></ul></ul><ul><ul><li>Altri per causa definita ( 15%) </li></ul></ul><ul><li> stroke emorragici ( 20% ) </li></ul>
  3. 3. Ecocardiografia Transesofagea (ETE)
  4. 4. Thrombus in left atrial appendage is correlated with increased thromboembolic risk in AF Thrombus Left Atrial Appendage Chimowitz. Stroke 1993; 24: 1015 Zabalgoitia. J Am Coll Cardiol 1998; 31: 1622 THROMBUS IN LEFT ATRIAL APPENDAGE ASSOCIATED WITH STROKE
  5. 5.  Le linee guida pubblicate nel 2006, a differenza di quelle del 2001, sono focalizzate sulla prevenzione del rischio di ictus nei pazienti con fibrillazione atriale.  Negli Stati Uniti ed in Europa, i ricoveri ospedalieri per fibrillazione atriale sono aumentati del 66% durante gli ultimi 20 anni.  Le nuove linee guida raccomandano l’assunzione giornaliera di Acido Acetilsalicilico (Aspirina) ai dosaggi compresi tra 81 e 325mg, per la prevenzione dei coaguli ematici nei pazienti con fibrillazione atriale e nessun fattore di rischio per l’ictus. FIBRILLAZIONE ATRIALE E TERAPIA ANTICOAGULANTE ORALE CONSIDERAZIONI 1
  6. 6. Utilizzo di ASPIRINA 5% 39.2% Cardiologo 45% Internista 29% Medico di Famiglia 26% Utilizzo di altri anticoagulanti/antiaggreganti Warfarin 4.1% 8.8% Dipiridamolo 1.6% 2.4% Ticlopidina ns ns Clopidogrel ns ns 1980 2005 Stafford R. National Center for Health Statistics - Circulation Mar.2007
  7. 7.  superate le classiche ed ormai note difficoltà di compliance del paziente… FIBRILLAZIONE ATRIALE E TERAPIA ANTICOAGULANTE ORALE CONSIDERAZIONI ex adiuvantibus
  8. 8.  L’Acido Acetilsalicilico, o il Warfarin ( Coumadin ), è raccomandato per i pazienti con un fattore di rischio definito moderato, come età superiore ai 75 anni, ipertensione, insufficienza cardiaca, alterata funzione sistolica ventricolare sinistra o diabete.  Il Warfarin è raccomandato nelle persone con fattori di rischio elevati ( precedente ictus, attacco ischemico transitorio, embolia sistemica o valvole cardiache prostetiche ) o con più fattori di rischio. FIBRILLAZIONE ATRIALE E TERAPIA ANTICOAGULANTE ORALE CONSIDERAZIONI 2
  9. 9.  Le linee guida forniscono elementi di priorità nella cura dei pazienti con fibrillazione atriale secondo i seguenti step: 1) controllo della frequenza cardiaca 2) prevenzione dei coaguli 3) correzione del disturbo del ritmo, se possibile FIBRILLAZIONE ATRIALE E TERAPIA ANTICOAGULANTE ORALE CONSIDERAZIONI 3
  10. 10. FIBRILLAZIONE ATRIALE E TERAPIA ANTICOAGULANTE ORALE CONSIDERAZIONI 4  Il controllo della frequenza cardiaca generalmente implica il raggiungimento di una frequenza ventricolare di 60-80 battiti per minuto a riposo e tra 90 e 115 battiti per minuto durante esercizio moderato .  Il controllo della frequenza cardiaca può rappresentare una terapia ragionevole nei pazienti anziani con fibrillazione atriale persistente che soffrono anche di ipertensione o malattia cardiaca.
  11. 11. FIBRILLAZIONE ATRIALE E TERAPIA ANTICOAGULANTE ORALE CONSIDERAZIONI 5  Per le persone di età inferiore ai 70 anni , soprattutto quelle con fibrillazione atriale ricorrente e nessuna evidenza di sottostante malattia cardiaca, il controllo del ritmo può rappresentare l’approccio di scelta dapprima con i farmaci e qualora questi non dovessero funzionare con l’ablazione transcatetere.
  12. 12. “ Il Buon Senso, che già fu caposcuola, ora in parecchie scuole è morto affatto: la Scienza, sua figliuola, l’uccise per veder com’era fatto” Giusti
  13. 13. FIBRILLAZIONE ATRIALE E TERAPIA ANTICOAGULANTE ORALE  Fonti LINEE GUIDA 2006: . American College of Cardiology ( ACC ) . American Heart Association ( AHA ) . European Society of Cardiology ( ESC )
  14. 14. PERCENTUALE DI PAZIENTI CON FIBRILLAZIONE ATRIALE IN TERAPIA CON TAO <ul><li>44% di 140 pazienti con fattori di rischio per stroke e senza controindicazioni alla TAO in “Ospedali Universitari” (Albers GW et al, Arch Intern Med 1996; 156:2311-2316) </li></ul><ul><li>32% di pazienti anziani con lungo follow-up (Gurwitz JH et al, Arch Intern Med 1997; 157:978-984) </li></ul><ul><li>41% di pazienti in “Ospedali Universitari” e 16% di pazienti in “Ospedali Pubblici” ( Munschauer FE et al, Stroke 1997; 28:72-76 ) </li></ul><ul><li>36% di pazienti seguiti da Medici di famiglia (Lip GY et al, JACC 1997; 166 A) </li></ul><ul><li>35% di pazienti seguiti da Medici di famiglia (Samsa GP et al, Arch Intern Med 2000; 160:967-973) </li></ul>
  15. 15. WARFARIN: ADVANTAGES <ul><li>INR assesses anticoagulant level </li></ul><ul><li>Multiple antidotes available </li></ul><ul><li>Omitting one or two doses usually is not clinically problematic </li></ul><ul><li>Introduced in 1954. Has “stood the test of time”. No liver toxicity </li></ul><ul><li>Ability to maintain target INR is improving (Now > 60% in top facilities) </li></ul><ul><li>No anticoagulant has demonstrated superior efficacy or safety </li></ul><ul><li>Inexpensive </li></ul>
  16. 16. PROBLEMS WITH ESTABLISHED THERAPY: WARFARIN <ul><li>Delayed onset/offset </li></ul><ul><li>Unpredictable dose response </li></ul><ul><li>Narrow therapeutic range </li></ul><ul><li>Drug–drug, drug–food interactions </li></ul><ul><li>Problematic monitoring </li></ul><ul><li>High bleeding rate </li></ul><ul><li>Slow reversibility </li></ul>
  17. 17. <ul><li>Si assumono una volta al giorno </li></ul><ul><li>Meglio se lontano dai pasti </li></ul><ul><li>Nelle ore centrali del pomeriggio </li></ul><ul><li>Possibilmente sempre alla stessa ora </li></ul>RACCOMANDAZIONI SULL’ASSUNZIONE DEGLI ANTICOAGULANTI ORALI
  18. 18. <ul><li>RANGE TERAPUTICO INR*: >2<3 (>2.5<3.5) </li></ul>VALUTAZIONE EFFICACIA TERAPEUTICA TERAPIA ANTICOAGULANTE ORALE *International Normalized Ratio
  19. 19. VALUTAZIONE EFFICACIA TERAPEUTICA TERAPIA ANTICOAGULANTE ORALE Programmi computerizzati per il calcolo del dosaggio settimanale o mensile degli anticoagulanti orali
  20. 20. INDICAZIONI ALLA TAO In Paz. con punteggio CHADS>2 è necessario l’utilizzo della TAO (Rischio moderato-alto)
  21. 21. VALUTAZIONE EFFICACIA TERAPEUTICA TERAPIA ANTICOAGULANTE ORALE <ul><li>Rischio elevato : </li></ul><ul><li>Presenza di trombi o smoke al TEE </li></ul><ul><li>Cardiopatia Valvolare Non Reumatica </li></ul><ul><li>Cardiomiopatia Dilatativa Idiopatica o Ischemica </li></ul><ul><li>Cardiopatia Ipertensiva (A.S. > 45 mm) </li></ul><ul><li>Malattia del nodo del seno </li></ul><ul><li>Pazienti con impianto definitivo di PMK VVI </li></ul><ul><li>Pazienti con protesi valvolari biologiche </li></ul><ul><li>Cardiopatie congenite </li></ul><ul><li>DIA tipo ostium secundum, anomalia di Ebstein </li></ul><ul><li>Donne in età > 75 aa </li></ul>TAO con INR= 3-4 <ul><li>Rischio elevatissimo : </li></ul><ul><li>Cardiopatia Valvolare Reumatica </li></ul><ul><li>Pregressa embolia negli ultimi 2 anni </li></ul>TAO con INR= 2-3
  22. 22. VALUTAZIONE EFFICACIA TERAPEUTICA TERAPIA ANTICOAGULANTE ORALE <ul><li>Rischio basso : </li></ul><ul><li>F.A. idiopatica in soggetti con età < 60 aa e con A.S. < 45 mm </li></ul>TAO con INR= 2-3 <ul><li>Rischio intermedio : </li></ul><ul><li>Cardiopatie non elencate precedentemente </li></ul><ul><li>F.A. idiopatica in paz con età > 60 aa o con A.S. >45 mm </li></ul>TAO con INR= 2-3
  23. 23. <ul><li>Primi 4 gg (all’inizio) </li></ul><ul><li>Ogni settimana </li></ul><ul><li>(fino alla stabilità per 2 rilievi consecutivi) </li></ul><ul><li>Ogni 3-4 settimane (se stabile) </li></ul>VALUTAZIONE INR (Dosaggio)
  24. 24. <ul><li>GRAVIDANZA </li></ul><ul><li>RECENTE (< 1 mese) EMORRAGIA MAGGIORE </li></ul>ANTICOAGULANTI ORALI CONTROINDICAZIONI
  25. 25. <ul><li>RIDUCONO L’EFFETTO DELLA TAO: </li></ul><ul><li>Omeprazolo, Antistaminici, Corticosteroidi, Antiepilettici* </li></ul><ul><li>AUMENTANO L’EFFETTO DELLA TAO: </li></ul><ul><li>FANS, molti Antibiotici, Cordarone, Antidiabetici orali, Simvastatina </li></ul><ul><li>RELATIVAMENTE SICURI IN TAO: </li></ul><ul><ul><li>Digitale, Valium, Indobufene, Paracetamolo, Ampicillina, Atenololo, Pravastatina, Furosemide </li></ul></ul>ANTICOAGULANTI ORALI INTERAZIONI FARMACOLOGICHE * Si assumono dosi anche > di 16-18 mg di Sintrom/die
  26. 26. <ul><li>EGDS </li></ul><ul><li>CATETERISMO e CORONAROGRAFIA </li></ul><ul><li>PUNTURA STERNALE </li></ul><ul><li>ESTRAZIONI DENTARIE SEMPLICI </li></ul><ul><li>(senza ascesso o incisione chirurgica) </li></ul>ANTICOAGULANTI ORALI E DIAGNOSTICA INVASIVA La TAO DEVE essere continuata in caso di:
  27. 27. <ul><li>CHIRURGIA MAGGIORE </li></ul><ul><li>TORACENTESI, PARACENTESI, RACHICENTESI </li></ul><ul><li>BIOPSIE A CIELO COPERTO </li></ul><ul><li>ANESTESIA PERIDURALE </li></ul>ANTICOAGULANTI ORALI E DIAGNOSTICA INVASIVA La TAO DEVE essere sospesa in caso di:
  28. 28. <ul><li>ARGATROBAN* </li></ul><ul><li>LEPIRUDINA* </li></ul><ul><li>DABIGATRAN** </li></ul>NOVITA’ FARMACOLOGICHE IN AMBITO DI TRATTAMENTO ANTICOAGULANTE ORALE *Indicazione attuale: “Attività anticoagulante in adulti con trombocitopenia di tipo II, indotta da eparina o con malattia tromboembolica che richieda terapia antitrombotica parenterale” **Indicazione attuale: “Prevenzione primaria degli episodi tromboembolici in adulti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva totale dell’anca e del ginocchio” FDA 2009: “Prevenzione primaria dello stroke in pazienti affetti da fibrillazione atriale”
  29. 29. <ul><li>F.A. associata a valvulopatia </li></ul><ul><li>F.A. non valvolare in paz. con età tra 65 e 75 aa. </li></ul><ul><li>F.A. parossistica (?) </li></ul><ul><li>F.A. di recente insorgenza </li></ul>INDICAZIONI DEL TRATTAMENTO ANTICOAGULANTE ORALE NELLA F.A.
  30. 30. INDICAZIONI DEL TRATTAMENTO ANTICOAGULANTE ORALE NELLA F.A. <ul><li>La fibrillazione atriale associata a valvulopatia mitralica </li></ul><ul><li>comporta un rischio embolico molto elevato (incidenza di stroke 17 volte più frequente rispetto ai controlli) (Framingham) </li></ul><ul><li>La fibrillazione atriale non valvolare è’ associata a rischio embolico sistemico e/o cerebrale del 4.5% per anno, che sale a circa l’8% per anno, nei pazienti di età > di 75 anni </li></ul><ul><li>Il rischio embolico nel paziente fibrillante è sette volte maggiore rispetto al paziente non aritmico </li></ul>
  31. 31. <ul><li>INDICAZIONE OBBLIGATORIA </li></ul><ul><li>INR >2<3 (>2.5<4) </li></ul><ul><li>Associazione: ASA 100 mg o Dipiridamolo 400 mg </li></ul>ANTICOAGULANTI ORALI NELLA F.A. VALVOLARE
  32. 32. <ul><li>INDICAZIONE DA VALUTARE* </li></ul><ul><li>INR >2<3 </li></ul>ANTICOAGULANTI ORALI NELLA F.A. NON VALVOLARE IN PAZIENTI CON ETA’> 65 aa * Età >75 aa. Presenza di rischio emorragico e/o di patologie concomitanti (Diabete, Ipertensione arteriosa, Dilatazione A.S., Disfunzione sistolica V.S., Scompenso cardiaco
  33. 33. STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO TROMBOEMBOLICO IN PAZIENTI CON FIBRILLAZIONE ATRIALE NON VALVOLARE <ul><li>Fattori di rischio clinici </li></ul><ul><li>Ipertensione arteriosa </li></ul><ul><li>Scompenso cardiaco </li></ul><ul><li>Pregresso stroke -TIA </li></ul><ul><li>Fattori di rischio ECO trans-toracico </li></ul><ul><li>Dilatazione atriale sinistra </li></ul><ul><li>Disfunzione sistolica ventricolare sinistra </li></ul><ul><li>Fattoti di rischio ECO Trans-esofageo </li></ul><ul><li>Ecocontrasto spontaneo </li></ul><ul><li>Disfunzione auricolare sinistra </li></ul><ul><li>Dilatazione auricolare sinistra </li></ul><ul><li>Aneurisma del setto interatriale </li></ul><ul><li>Placche aortiche complicate </li></ul>
  34. 34. In 5 grandi studi condotti negli ultimi 7 anni non è emerso alcun dato di differenza con gli effetti terapeutici sulla F.A. cronica. Quindi si assumono le medesime considerazioni. ANTICOAGULANTI ORALI NELLA F.A. PAROSSISTICA
  35. 35. AZIONE FARMACOLOGICA DEL DABIGATRAN
  36. 36. DABIGATRAN ETEXILATO - CARATTERISTICHE Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007; 64: 292-303. Sorbera LA et al. Dabigatran/Dabigatran Etexilate Drugs of the Future 2005; 30: 877-85. Blech S et al. Drug Metab Dispos 2008; 36: 386-99 * PK/PD = farmacocinetica e farmacodinamica <ul><li>Pro-farmaco, convertito in dabigatran dopo rapido assorbimento </li></ul><ul><ul><li>inibisce sia la trombina libera sia quella legata al coagulo con grande affinità e specificità </li></ul></ul><ul><ul><li>Biodisponibilità assoluta ~6.5% </li></ul></ul><ul><ul><li>Emivita 12-17 ore </li></ul></ul><ul><li>Escrezione renale ~ 85% </li></ul><ul><ul><li>Basso potenziale di legame con le proteine plasmatiche </li></ul></ul><ul><ul><li>PK/PD* prevedibile e riproducibile, non influenzata dall’assunzione di alimenti </li></ul></ul><ul><ul><li>Assenza di metabolizzazione da parte del Cyt P-450 </li></ul></ul>
  37. 37. 1. Pradaxa ® (dabigatran etexilate). Summary of product characteristics. Apr 2008 DABIGATRAN ETEXILATO BENEFICI CLINICI <ul><ul><li>Somministrazione orale a dose fissa </li></ul></ul><ul><ul><li>Effetto anticoagulante prevedibile </li></ul></ul><ul><ul><li>Nessuna interazione con alimenti </li></ul></ul><ul><ul><li>Basso potenziale di interazioni farmacologiche ( nessuna interazione con il CYP450 ) </li></ul></ul><ul><ul><li>Non necessita di monitoraggio della coagulazione o della conta piastrinica </li></ul></ul>
  38. 38. <ul><li>Interazione con il Verapamil (amplificazione effetto anticoagulante con aumento del rischio di emorragie) </li></ul>DABIGATRAN (Inibitore Diretto della Trombina) <ul><li>La sua biodisponibilità non è influenzata dall’assunzione di cibo </li></ul><ul><li>Non necessita di controlli ematochimici </li></ul>
  39. 39. DABIGATRAN E WARFARIN A CONFRONTO IN PAZIENTI CON F.A. Studio eseguito nel 2007-2009 su 18.113 pazienti
  40. 40. RE-LY ® – ENDPOINTS Endpoint primario di efficacia Endpoint secondario di efficacia Criteri di sicurezza <ul><ul><li>L'incidenza di ictus (incluso emorragico) ed embolia sistemica </li></ul></ul><ul><ul><li>L'incidenza di ictus (incl. emorragica), embolia sistemica, morte per tutte le cause </li></ul></ul>Eventi di sanguinamento (maggiori e minori) L'incidenza di ictus (compresi emorragici), embolia sistemica, embolia polmonare, infarto miocardico acuto o morte vascolare (incl. morti da sanguinamento) <ul><ul><li>Emorragia intracerebrale - intracranica </li></ul></ul><ul><ul><li>Aumento degli enzimi epatici o disfunzione epatica </li></ul></ul>
  41. 41. ICTUS EMORRAGICO RR 0.26 (95% CI: 0.14–0.49) p<0.001 (sup) Connolly SJ., et al. NEJM published online on Aug 30th 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561 Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation RR 0.31 (95% CI: 0.17–0.56) p<0.001 (sup) Numero di eventi 6,015 6,076 6,022 14 12 45 0 10 20 30 40 50 D110 mg BID D150 mg BID Warfarin 0.10% 0.38% RRR 69% RRR 74% 0.12%
  42. 42. TEMPO AL PRIMO SANGUINAMENTO INTRACRANICO RR 0.40 (95% CI: 0.27–0.60) p<0.001 (Sup) RR 0.31 (95% CI: 0.20–0.47) p<0.001 (Sup) RR, Relative risk; CI, confidence interval; Sup, superior Incidenza di rischio cumulato Years 0.0 0.01 0.02 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Connolly SJ., et al. NEJM published online on Aug 30th 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561 Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation RRR 60% RRR 69% Warfarin Dabigatran etexilate 110 mg Dabigatran etexilate 150 mg
  43. 43. Prevenzione di stroke ed embolismo sistemico CONCLUSIONI
  44. 44. Sanguinamenti maggiori CONCLUSIONI
  45. 45. Prevenzione di stroke emorragico CONCLUSIONI
  46. 46. CONCLUSIONI Riduzione di sanguinamento intracranico
  47. 47. Mortalità vascolare (incluso morte cardiovascolare) CONCLUSIONI
  48. 48. “ Bisogna essere dei grandi ignoranti per rispondere a tutto quanto ci viene richiesto” Voltaire

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