2. Piogltazone (Gol. Thiazlidindion)
• Nama Dagang Obat : Actos®
Zactos® Glustin®
• Indikasi : Sebagai terapi kombinasi
dengan sulfonilurea atau metformin
untuk DM tipe 2 yang tidak cukup
dikendalikan dgn pengobatan tungal
sulfonilurea atau metformin saja.
3. Mekanisme Kerja Pioglitazone
• Merupakan agonist poten dan selektif Peroxisome
Proliferators-activated receptor-γ (PPARγ), mengaktifkan
PPARγ membentuk kompleks PPARγ-RXR (Retinoic x
receptor) dan terbentuklah GLUT baru. Di jaringan
adipose, PPARγ mengurangi keluarnya asam lemak
menuju ke otot, dan karenanya dapat mengurangi
resistensi insulin.
• Pendapat lain, aktivasi hormone adiposit dan adipokin,
yang nampaknya adalah adiponektin. Senyawa ini dapat
meningkatkan sensitivitas insulin melalui peningkatan
AMP kinase yang merangsang transport glukosa ke sel
dan meningkatkan oksidasi asam lemak. Jadi, agar obat
dapat bekerja harus tersedia insulin.
4. Kelebihan Pioglitazone
• Pioglitazone dapat menurunkan HbA1c
(1,0-1,5%) dan berkecenderungan
meningkatkan HDL, sedang efeknya
terhadap trigliserid dan LDL bervariasi.
• Penggunaan Pioglitazone memperbaiki
tekanan darah, kadar serum alanin
amino transferase (ALT) dan aspartat
aminotransferase (AST) dan
memperlambat progresifitas penebalan
carotid intima media.
5. Kontraindikasi
Untuk pasien yang pernah mengalami kerusakan jantung,
gagal jantung, penyakit ginjal, kerusakan hati, pasien dialisa,
sindrom polikistik ovarium, pembekakan pada lengan atau
kaki, reaksi yang tidak biasa atau alergi terhadap
pioglitazone, hamil atau menyusui, dan kombinasi terapi
dengan insulin. Anak-anak < 18 tahun.
Efek Samping
Peningkatan berat badan, retensi cairan, peningkatan risiko
patah tulang pada wanita, edema, menambah volume
plasma dan memperburuk gagal jantung kongestif. Edema
sering terjadi pada penggunaannya bersama insulin. Kecuali
penyakit hepar, tidak dianjurkan pada gagal jantung kelas 3
dan 4 menurut klasifikasi New York Heart Association.
Hipoglikemia pada penggunaan monoterapi jarang terjadi.
6. Informasi Mengenai Inisiasi pioglitazone
Terhadap kanker Kandung Kemih
Food and Drug Administration (FDA) yang
menginformasikan kepada publik bahwa
penggunaan obat diabetes pioglitazone
selama lebih dari satu tahun dapat dikaitkan
dengan peningkatan risiko kanker kandung
kemih. Peningkatan risiko kanker kandung
kemih tercatat di antara pasien dengan
penggunaan pioglitazone yang lama, dan
pada mereka yang terkena dosis kumulatif
tertinggi pioglitazone.
(studi interim Kaiser Permanente Northern California (KPNC) di Amerika dan Studi
CNAMTS di Perancis)
7. Sehingga FDA dan BPOM
mengeluarkan Informasi Baru
• Kontra Indikasi:
Kanker Kandung kemih atau riwayat kanker kandung kemih
• Peringatan dan Tindakan Pencegahan:
Faktor risiko untuk kanker kandung kemih harus menilai sebelum
memulai pengobatan pioglitazone (risiko termasuk usia, riwayat
merokok, paparan terhadap beberapa agen pekerjaan atau
kemoterapi misalnya cyclophosphamide atau terapi ) Setiap
hematuria makroskopik harus diselidiki sebelum memulai terapi
pioglitazone.
Pasien harus disarankan untuk segera menghubungi dokter mereka
jika hematuria macrpscopic atau gejala lain seperti disuria atau
urgensi kemih terjadi selama pengobatan. Pasien yang menerima
pioglitzone lebih dari satu tahun, Harus dievaluasi secara berkala
untuk risiko kanker kandung kemih oleh urinalisis.
(BPOM RI, Buletin MESO Volume 30, No.1, Juni 2012)
8. Dosis dan Cara Penggunaan
• Menurut ISO Indonesia Volume 45, 2010 s/d 2011
Dosis untuk monoterapi : 15 atau 30 mg sekali sehari, dapat
ditingkatkan hingga 45 mg sekali sehari. Untuk terapi kombinasi :
15 atau 30 mg sekali sehari. Sebelum atau setelah makan.
• Menurut Farmakologi dan Terapi Edisi 5
Dosis awal Pioglitazone 15-30 mg bila kontrol glisemia belum
adekuat, dosis dapat ditingkatkan sampai 45 mg. Efek klinis
maksimalnya tercapai setelah penggunaan 6-12 minggu.
Sebelum atau setelah makan.
Penyimpanan
Disimpan Ditempat yang terlindung dari cahaya matahari dan
tempat yang sejuk
9. Interaksi Obat
• Obat yang mempengaruhi enzim mikrosom hati
• Pioglitazon dapat menurunkan efektivitas/menggagalkan efek kontraseptif oral yang
digunakan, dan menyebabkan ovulasi
• Dapat mempercepat eliminasi dari beberapa obat tertentu, antara lain: eritromisin,
calcium channel blockers (misalnya Cardizem), cisapride, kortikosteroid, siklosporin,
takrolimus, triazolam, trimetreksat, dan inhibitor HMG-KoA reduktase (contoh,
Lipitor), sehingga menurunkan efektivitasnya.
• Obat-obat yang dapat meningkatkan atau menurunkan kadar gula darah, antara lain:
alkohol, ACE inhibitor (antara lain kaptopril, enalapril, lisinopril), inhibitor antiretroviral
protease (misalnya: indinavir, ritonavir, saquinavir), aspirin and aspirin-like drugs,
baklofen, beta-blockers (misalnya atenolol, metaprolol, propanolol), obat-obat anti
depresi, chromium, cisapride, clonidine, siklosporin, diazoxide, disopyramide,
epinephrine, hormon seks perempuan (misalnya estrogen, progestins, pil KB),
hormon seks laki-laki atau hormon anabolik, hormon kortikosteroid (prednisone,
kortison), hormon tiroid, turunan asam fibrat yang digunakan untuk menurunkan
kadar kolesterol darah (misalnya fenofibrate dan gemfibrozil), glukagon, hormon
pertumbuhan (somatropin), guanetidin, isoniazid, lithium, metoklopramid, niasin,
nikotin, oktreotid, pentamidin), fenitoin, antibiotika quinolone (misalnya :
siproloksasin, levofloksasin, ofloksasin), sulfonamid, takrolimus, tegaserod, diuretika,
atorvastatin, oesntan, itrakonazol, ketokonazol, midazolam, nifedipin, topiramat.
• Obat hipoglikemik oral lain, insulin.
10. Data Farmakokinetika
• Absorpsi
Pemberian oral, pada saat puasa, pioglitazone dapat diukur
kadarnya dalam serum pada 30 menit pertama, dengan
konsentrasi puncak diamati dalam 2 jam. Makanan dapat
sedikit menunda waktu puncak konsentrasi dalam serum
menjadi 3 sampai 4 jam, tapi tidak mengubah tingkat
absorpsi.
• Distribusi
Volume distribusi rata-rata pioglitazone setelah pemberian
oral dosis tunggal adalah 0,63 + 0,41 (mean + SD) L/kg
berat badan. Pioglitazone sebagian besar terikat protein
dalam serum manusia, terutama pada albumin
serum.Pioglitazone juga terikat dengan protein serum, tapi
dengan afinitas yang lebih rendah. Metabolit M-III dan M-IV
juga sebagian besar terikat dengan albumin serum (>98%).
11. Metabolisme
Pioglitazone dimetabolisme secara luas dengan cara hidroksilasi dan
oksidasi; metabolit-metabolit juga sebagian diubah menjadi glukuronida dan
konjugat sulfat. pioglitazone terdiri dari kira-kira 30-50% dari total konsentrasi
serum puncak dan 20-25% dari total AUC.
Pioglitazone diinkubasi dengan P450 manusia atau mikrosom hati manusia
menghasilkan terbentuknya M-IV serta pada tingkat yang lebih sedikit M-II.
Sitokrom utama isoform P450 yang terlibat dalam metabolisme
hepatikpioglitazone adalah CYP2C8 dan CYP3A4 dengan kontribusi dari
berbagai isoform lainnya termasuk sebagian besar ekstrahepatik CYP1A1.
Pioglitazone tidak menghambat aktivitas P450 ketika diinkubasi dengan
mikrosom hati P450 manusia. Belum ada studi in vivo pada manusia untuk
menyelidiki induksi CYP3A4 oleh pioglitazone.
Ekskresi dan eliminasi
Setelah pemberian oral, rata-rata 15-30% dosis pioglitazone dikeluarkan
dalam urin. Eliminasi pioglitazone melalui ginjal dapat diabaikan, dan obat
terutama diekskresikan sebagai metabolit dan konjugatnya. Diperkirakan
sebagian besar dosis oral diekskresikan pada empedu tanpa diubah maupun
sebagai metabolit dan dieliminasi dalam feses. Rata-rata waktu
paruh pioglitazone berkisar 3-7 jam dan pioglitazone total 16-24 jam.
Cl pioglitazone, CL/F berkisar 5-7 l/jam.
12. Perhatian Khusus
• Gangguan ginjal
T1/2 el serum dari pioglitazone, M-III dan M-IV tetap dalam bentuk
tidak diubah pada pasien dengan gangguan ginjal sedang (ClCr 30–
60 ml/menit) sampai berat (ClCr <30 ml/menit) bila dibandingkan
dengan subyek normal. Tidak ada penyesuaian dosis pada pasien
dengan disfungsi ginjal.
• Gangguan hati
Subyek dengan kerusakan fungsi hati (Child-Pugh Grade B/C)
memiliki sekitar 45% reduksi dari pioglitazone dan total konsentrasi
puncak rata-ratapioglitazone tapi tidak ada perubahan dalam nilai
AUC rata-rata. Tidak boleh diberikan pada pasien yang secara klinis
menunjukkan penyakit hati aktif atau kadar transaminase serum
(ALT) melebihi 2,5 kali batas atas normal.
• Lanjut usia
Pada lansia sehat, konsentrasi serum puncak pioglitazone dan
total pioglitazonetidak berbeda secara signifikan, tapi nilai AUC
sedikit lebih tinggi dan nilai waktu paruh terminal sedikit lebih
panjang pada subyek yang lebih muda.
13. Daftar Pustaka
• Anonim,2009,http://www.dexamedica.com/
ourproducts/prescriptionproducts/detail.ph
p?id=19&idc=5, diakses pada tanggal 18
Desember 2012.
• BPOM RI, Buletin MESO Volume 30,
No.1, Juni 2012
• Dipiro,2008, Pharmacotherapy: A
Phatolophysiologic Approach 7th Edition,
1205-1242, The McGraw – Hill
Companies, New York
