mg

1. Perbandingan Regimen Penurunan Kortikosteroid
pada Miastenia Gravis
Telaah Jurnal 2
Oleh : dr. Nailatul Fadhilah
Pembimbing : dr. Restu Susanti, Sp.S(K),
M.Biomed
Moderator : dr. Fanny Adhy Putri, Sp.N
Oponen : dr. Akmal Irsyadi Iswan
dr. Sonia Hardianti
Hari/Tanggal : Selasa/ 10 Mei 2022
Sharshar T, Porcher R, Demeret S, et al. Comparison of
Corticosteroid Tapering Regimens in Myasthenia Gravis: A
Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2021;78(4):426–433.

2. Daftar Singkatan
• ADL : Activity Daily Living
• IQR : Interquartile Range
• MG : miastenia gravis
• MGFA: Myasthenia Gravis Foundation of America
• MMS : minimal manifestation status
2

3. Pendahuluan
Miastenia gravis (MG) adalah gangguan autoimun pada sambungan
neuromuskular yang ditandai dengan kelemahan yang fluktuatif.
Saat ini, MG derajat sedang, berat, dan MG dengan ventilasi mekanik (klas
III – V dari klasifikasi Myasthenia Gravis Foundation of America [MGFA])
yang tidak dapat dikendalikan oleh inhibitor kolinesterase (yaitu,
piridostigmin) diobati dengan kortikosteroid dan imunosupresan (biasanya
azatioprin) dan lebih jarang mikofenolat mofetil.
Ada berbagai cara pemberian prednison; namun tidak ada protokol
pemberian dosis khusus yang telah divalidasi.

4. Pendahuluan
Dosis prednison dalam pengobatan MG derajat sedang sampai berat
umumnya ditingkatkan secara bertahap menjadi 0,75 mg/kg pada hari-
hari alternatif dan dikurangi secara progresif ketika status manifestasi
minimal (MMS) tercapai.
Penggunaan kortikosteroid jangka panjang sering dikaitkan dengan
komplikasi yang signifikan
Oleh karena itu, mengurangi atau bahkan menghentikan pengobatan
prednison tanpa mendestabilisasi MG merupakan tujuan terapeutik pada
MG generalisata.

5. Metode
Desain Studi
• Uji klinis acak 2-arm, kelompok parallel, rater-blinded
• Lokasi : 7 RS Universitas di Prancis
• Durasi : 15 bulan per individu.
• Uji coba sesuai protokol yang ada
• Persetujuan etik dari dewan etik Prancis Comité de
Protection des Personnes Ile de France XI.
• Persetujuan tertulis diperoleh dari semua peserta sebelum
pendaftaran; peserta tidak menerima kompensasi finansial.

6. Metode
Partisipan
Inklusi :
• Usia 18-80 tahun
• tes serologis positif untuk reseptor asetilkolin atau antibodi protein tirosin
kinase spesifik otot, atau, dalam kasus tes serologis negatif, tes
edrophonium positif dan stimulasi saraf berulang yang abnormal;
• klasifikasi klinis MGFA III, IV, atau V
• persetujuan untuk menghadiri penilaian bulanan selama 15 bulan.

7. Metode
Partisipan
Eksklusi :
• Sedang dalam pengobatan berkelanjutan dengan kortikosteroid atau azathioprine
• telah menggunakan prednison dalam 2 bulan terakhir dan azathioprine pada tahun
sebelum inklusi
• kontraindikasi penggunaan kortikosteroid atau terapi azathioprine
penyakit terkait lainnya yang memerlukan pengobatan dengan kortikosteroid atau
azathioprine
• timoma invasif
• berat badan lebih dari 100 kg
• kehamilan

8. Metode
Pengacakan dan Blinding
• melalui sistem terpusat berbasis web; rasio 1:1
• Peresepan prednison dan azathioprine dimulai segera
setelah pengacakan
• Kriteria MMS dinilai secara objektif (Tabel 3 pada Supp 1)
• Status pascaintervensi dinilai setiap bulan oleh penyidik, lalu
diberikan kepada penyelidik kedua yang berbeda (pemberi
resep)
• Pemberi resep meresepkan sesuai kelompok percobaan dan
status MGFA pasca intervensi.

9. Metode
Prosedur
• Kelompok slow-tapering
• Dosis awal adalah 10 mg dan ditingkatkan dengan
penambahan 10 mg setiap 2 hari hingga 1,5 mg/kg
berat badan pada hari alternatif tanpa melebihi 100 mg.
Dosis ini dipertahankan sampai MMS tercapai dan
kemudian dikurangi 10 mg setiap 2 minggu sampai
dosis 40 mg tercapai, dengan penurunan selanjutnya
menjadi 5 mg setiap bulan.

10. Metode
Prosedur
• Kelompok rapid-tapering
• prednison oral segera dimulai pada 0,75 mg/kg/hari.
• Protokol tapering prednison tergantung pada status pasca
intervensi MGFA.
• Dijelaskan pada Tabel 6 dan 7 pada Suplemen 1
• Azathioprine diberikan pada kedua kelompok dimulai pada
50 mg/hari selama 1 minggu, kemudian ditingkatkan 50
mg/hari setiap minggu hingga dosis maksimum 3mg/kg/hari,
tidak lebih dari 200 mg/hari.

12. Luaran
Luaran Utama
• proporsi peserta yang mencapai MMS tanpa prednison pada 12 bulan dan tidak
kambuh atau menggunakan prednison antara bulan 12 dan 15.
Luaran sekunder
• dosis kumulatif prednison yang diresepkan selama 12 bulan,
• proporsi peserta dengan MMS pada 12 bulan
• keterlambatan mencapai MMS
• tingkat dan waktu perburukan dan eksaserbasi MG dalam 15 bulan pertama
• jenis dan tingkat komplikasi terkait prednison,
• frekuensi IVIG dan plasmapheresis selama masa studi 15 bulan.
Status miastenia gravis dinilai oleh rater-blinded, menggunakan
klasifikasi MGFA, skor Myasthenic Muscle, dan skala Aktivitas
Kehidupan Sehari-hari pasien MG (MG-ADL)

13. Analisis Statistik
Temuan dianggap
signifikan pada p < 0.05
Hasil biner dianalisis
dengan menghitung
perbedaan risiko Mantel-
Haenszel
Perbedaan rata-rata
yang disesuaikan
dengan 95% CI
diperkirakan
menggunakan model
campuran linier dengan
randomisasi

14. Analisis Statistik
Hazard ratio
diperkirakan dalam
proportional cause-
specific hazards model
dengan stratified
baseline hazard.
Proporsi peserta
dengan efek samping
yang parah
dibandingkan dengan
tes Fisher exact.
Analisis utama
mengikuti prinsip
intention-to-treat.
Analisis dilakukan
dengan menggunakan
software R, versi 3.6.1
(R Foundation for
Statistical Computing).

15. HASIL
Gambar 1. Diagram alur studi.

16. HASIL
Tabel 1. Karakteristik
Demografis dan Klinis
Peserta

17. HASIL
Tabel 2. Efek Pengobatan untuk Hasil Primer dan
Sekunder

18. HASIL
Tabel 2 (lanjutan). Efek Pengobatan untuk Hasil Primer dan
Sekunder

19. HASIL
Gambar 2. Perubahan Dosis Prednison Menurut Kelompok Tapering

20. HASIL Tabel 3. Efek Samping Serius

21. DISKUSI
Peneliti mengembangkan
regimen penurunan cepat
dosis kortikosteroid dan
dibandingkan dengan
penurunan dosis
kortikosteroid yang biasa.
Penurunan cepat dosis kortikosteroid
akan meningkatkan 4 kali lipat proporsi
pasien yang mencapai MMS dalam 12
bulan, lepas dari kortikosteroid, dan
tidak muncul relaps dalam 15 bulan.
Penurunan prednison
tergantung pada efikasi
azathioprine, yang memiliki
dosis yang sama antara 2
kelompok selama masa
penelitian

22. DISKUSI
Prednison dihentikan
lebih awal dari yang
diharapkan pada
kelompok slow-tapering.
Dosis Prednison harian
rata-rata pada 12 dan
15 bulan adalah 8 dan 2
mg.

23. DISKUSI
Durasi penyakit,
subtype imunologi, dan
tingkat keparahan tidak
berbeda secara
statistik antar 2
kelompok.
Tidak ada interaksi
dengan tindakan
timektomi.
Temuan ini tidak
bertentangan dengan
peran efisien timektomi
dalam mengendalikan MG
dan hemat prednisone.
Hasil yang lebih baik dari
kelompok intervensi
terkait dengan perbedaan
pemberian prednison
dibandingkan dengan
kelompok kontrol

24. DISKUSI
• (1) dosis tinggi segera vs
peningkatan dosis prednison
secara perlahan,
• (2) dosis harian vs hari alternatif,
• (3) inisiasi tapering lebih awal
(pada perbaikan klinis pertama vs
MMS), dan
• (4) tapering lebih cepat.
Perbedaan
pemberian
prednison
dibandingkan
dengan kelompok
kontrol.

25. DISKUSI
Keterbatasan
penelitian
• single-blinded
• Durasi tindak lanjut yang singkat -> untuk
meminimalisir risiko lost-to-follow up
• Tidak menggunakan placebo

26. 01 Apakah judul menarik atau berguna?
Ya, judul menarik karena regimen tapering kortikosteroid
pada pasien MG generalisata saat ini masih belum
divalidasi.
Kegunaan: dapat menjadi bahan pertimbangan tapering
kortikosteroid pada pasien MG generalisata.
YA
PENDEKATAN MEMILIH JURNAL

27. Penulis, apakah memiliki rekam jejak penelitian yang
baik?
02 YA
JAMA Neurology
Corresponding Author: Tarek Sharshar, MD, PhD
• Neuro-anesthesiology and Intensive Care
Medicine, GHU-Paris

28. Kesimpulan: apakah valid?
03
•Sampel memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi
•Pengolahan data menggunakan pengukuran
statistik yang sesuai dengan jenis variabel
YA
Apakah bisa diaplikasikan dalam praktis klinis?
Ya, karena pada pasien MG generalisata yang tidak berespon
dengan Piridostigmin membutuhkan pengobatan prednison
dan Azathioprine jangka Panjang, sehingga perlu
mempertimbangkan cara tapering off kortikosteroid tersebut.
04 YA

29. CRITICAL
APPRAISAL

30. Critical Appraisal of Introduction
Apakah artikel ini menjawab pertanyaan yang sama dengan
pertanyaan klinis?
• Ya, artikel ini mencoba untuk membandingkan efikasi
regimen standar slow-tapering terapi prednison dengan
regimen rapid-tapering.
Apakah artikel dipublikasikan dalam 5 tahun terakhir atau
merupakan penelitian awal (contoh artikel lama namun
memiliki pengaruh besar dalam perkembangan selanjutnya)?
• Ya, artikel diterbitkan pada tahun 2021

31. Apakah dilakukan peer-reviewed pada artikel ini?
•Ya
Apakah penulis mengemukakan hipotesis?
•Ya, hipotesa berupa: regimen rapid-tapering dapat
membantu pasien MG generalisata lepas dari
terapi kortikosteroid tanpa mengorbankan efikasi.
Critical Appraisal of Introduction

32. Critical Appraisal of Methods
Apakah desain penelitian valid?
• Ya, penelitian ini dianggap signifikan jika p<0,05. Normalitas
data diuji dengan Saphiro-Wilk. Analisis utama mengikuti
prinsip intention-to-treat.
Apakah kriteria inklusi dan ekslusi dijelaskan?
• Ya, dijelaskan pada subjudul Partisipan di metode penelitian.

33. Critical Appraisal of Methods
Apakah penelitian dilakukan secara “blind”?
•Ya, rater-blinded
Apakah metode penelitian dapat membatasi variabel ikutan?
•Ya, pada tahap desain dengan menetapkan kriteria inklusi dan
eksklusi.
Apakah hasil pengukuran valid?
•Ya, karena pengambilan sampel sesuai dengaan kriteria inklusi dan
eksklusi dan hasil dikatakan signifikan jika p<0.05

34. Critical Appraisal of Results
Apakah terdapat tabel yang menjelaskan data demografis subjek?
• Ya, pada tabel 1
Apakah dasar demografis kedua kelompok sama?
• Ya, tidak didapatkan perbedaan bermakna berdasarkan data
demografis kedua kelompok, kecuali pada data komorbid
pasien.
Apakah subjek penelitian memiliki kesamaan dengan pasien kita?
• Ya, kesamaan terletak pada kriteria klinis diagnosis Miastenia
Gravis

35. Critical Appraisal of Results
Apakah pengolahan statistik sesuai untuk desain
penelitian dan menjawab pertanyaan klinis?
•Ya, pengolahan statistik yang digunakan
menggunakan analisis intention-to-treat
Apakah hasil signifikan secara statistik?
•Ya, dalam penelitian ini melakukan analisis
dengan signifikansi p<0,05.

36. Critical Appraisal of Discussion
Apakah penulis menjelaskan data pendukung dalam
menjelaskan hasil yang signifikan?
• Ya, pada diskusi penulis menyertakan studi terdahulu yang
mendukung hasil penelitian.
Apakah penulis menuliskan batasan penelitian?
• Ya
Apakah conflicts of interest dikemukakan?
• Ya, tidak ada konflik kepentingan

37. ANALISIS PICO
Population/Problem Penderita MG generalisata
derajat MGFA III, IV, V
Intervention/ Prognostic
factor/ Exposure
Regimen rapid-tapering
prednison
Comparison/ Control Regimen slow-tapering prednison
Outcome Pencapaian status manifestasi
minimal MG tanpa prednison
pada 12 bulan dan tanpa
kekambuhan klinis pada 15
bulan

38. KESIMPULAN
Hasil penelitian dapat dikatakan valid secara statistik
Diperlukan penelitian lanjutan dengan menggunakan metode double-
blind dan durasi tindak lanjut yang lebih panjang.
Regimen rapid-tapering Prednison dapat dipertimbangkan untuk
diaplikasikan pada pasien MG generalisata yang juga mendapat
Azathioprine.

39. TERIMA KASIH