U tiết prolactin

1. Tăng prolactin máu
Nguyễn đình Đức

2. Prolactin
• Prolactin(PRL) là hormon polypeptide có 198
aa được tổng hợp bởi tế bào lactotrophs của
thùy trước tuyến yên.
• PRL, GH, hPL có cấu trúc liên quan nhóm
cytokine hematopoetin, và chung nguồn gốc
gen tiền sử
• Tiền thân PRL có thể được tiết ra và chiếm 8-
20% Prolactin máu.

3. Prolactin
• PRL kích thích tạo sữa trong mang thai và sau
sinh. PRL gắn vào thụ thể đặc hiệu ở màng tế
bào BM tuyến vú → tổng hợp DNA → tăng tổng
hợp protein sữa
• Trong mang thai, PRL tăng tiết cùng với hormon
khác: estrogen, progesteron, hPL, insulin thúc
đẩy phát triển tuyến vú, chuẩn bị cho tiết sữa
dưới tác dụng của PRL
• Estrogen phát triển mô tuyến vú nhưng giảm
hiệu quả PRL cho tạo sữa.

4. Prolactin
• PRL không có tác dụng sinh lý đến chức năng
sinh dục, nhưng tăng PRL làm suy sinh dục
• Tăng PRL ở nữ làm tiết sữa, vô kinh, giảm ham
muốn; ở nam: vú tiết sữa, RL cương dương,
giảm ham muốn, vô sinh.
• Tăng PRL làm ức chế tiết GnRH → giảm LH,
FSH

5. Prolactin
G. Prolactin: physiology and pathology. Hosp Pract.1980;15:85-95

6. Prolactin
• Điều hòa tiết PRL
– Prolactin Inhibitor hormone
– TSH, TRH
– Dopamin
– VIP
– Serotonergic

7. Điều hòa
Prolactin

8. Prolactin
• PRL được tiết khoản 400 ug/ngày, thời gian
bán thải trong máu 25-50 phút, chuyển hóa
75% ở gan, 25% ở thận
• PRL nền ở người lớn đa dạng, trung bình ở nữ
13 ng/ml, nam 5 ng/ml. giới hạn trên bình
thường từ 15-20 ng/ml
• Phương pháp định lượng PRL là xét nghiệm
miễn dịch phóng xạ với độ đặc hiệu cao

9. Hiệu ứng Hook
• Hiệu ứng hook: khi nồng độ prolactin máu rất
cao gặp trong u macroadenoma tiết prolactin
• Macroprolactinoma thường có PRL máu > 250
ng/ml.
• Nồng độ PRL rất cao nhưng xét nghiệm kết quả
thấp
• Khi u kích thước lớn và kết quả PRL thấp cần pha
loãng mẫu máu xét nghiệm

10. Nature Reviews Endocrinology 3, 279-289 ,2007

11. Big prolactin
• PRL máu có 3 dạng:
– Monomer: 23 Kda, có hoạt tính sinh học
– Big Prolactin: 50-60 Kda
– Big-big Prolactin: 150-170 Kda
2 dạng sau do PRL kết hợp với tự kháng thể, làm
giảm hoạt tính PRL, khó khăn đi qua mao mạch

12. Big prolactin
• Big prolactin còn được gọi là macroprolactin
• Khi PRL tăng cao xuất hiện big prolactin,
thường gặp trong U tiết prolactin
• Macroprolactin giảm hoạt tính sinh học →
không biểu hiện triệu chứng điển hình của
tăng PRL
• Tỉ lệ Macroprolactin 15,4-46% trong tăng PRL
Human Macroprolactin Displays Low Biological Activity via Its Homologous
Receptor in a New Sensitive Bioassay

13. Big Prolactin
• Macroprolactin phát hiện bằng kết tủa
polyethylene glycol
• BN tăng prolactin và không có Tr/c → kiểm tra
macroprolactin
• Macroprolactin cũng có triệu chứng với 20% tiết
sữa, 45% vô kinh, và 20% u tuyến yên
Donadio F .Patients with macroprolactinaemia: clinical and radiological
features. Eur J Clin Invest 37:552–557

14. Nguyên nhân tăng prolactin máu
Sinh lý
– Mang thai
– Kích thích núm vú
– Stress
– Giấc ngủ
– Quan hệ tình dục

15. Nguyên nhân tăng prolactin máu
Bệnh lý
Tổn thương cuống yên- dưới đồi
• Mất sự ức chế của Dopamin từ dưới đồi
– U: u màng não, u tuyến yên chèn ép,u sọ hầu, u di
căn dưới đồi
– Thâm nhiễm: sarcoidos, u hạt, porphyrin
– Nang Rathke
– Chấn thương, phẫu thuật sọ não
– Xạ trị

16. Nguyên nhân tăng prolactin máu
Bệnh lý
Tuyến yên
– U tiết prolactin
– To đầu chi
– Macroadenoma (compressive)
– Adenoma nhiều trục hormone
– U gần tuyến yên
– Macroprolactinemia

17. Nguyên nhân tăng prolactin máu
Bệnh lý
Bệnh toàn thân
– Suy thận
– Hội chứng buồng trứng đa nang
– Suy giáp
– Xơ gan
– Thụ thai giả
– Động kinh
– Xạ trị vùng não
– Ngực : chấn thương thần kinh ngực, phẫu thuật
vùng ngực, herpes zoste

18. Nguyên nhân tăng prolactin máu
Thuốc
• TRH
• Chẹn dopamin receptor
• Ức chế chuyển hóa dopamin
• Thuốc hủy giao cảm
• Thuốc huyết áp
• Thuốc an thần kinh
• Thuốc kháng Histamine H2

19. Ther Clin Risk Manag. 2007 Oct; 3(5): 929–951.

20. Nguyên nhân tăng prolactin máu
• Mang thai
– Tăng đỉnh lúc đẻ từ 35 -600 ng/ml
– Sau đẻ 6 tuần PRL giảm về nền, dù cho con bú
– Nguyên nhân do tăng estrogen
• Kích thích núm vú
– Do kích thích thần kinh, không qua estrogen
– Những tuần đầu sau đẻ, sau bú PRL tăng cao hơn so
với nền vài trăm ng/ml
– Sau đẻ vài tháng, PRL tăng khi bú so với nền ít hơn 10
ng/ml
Tyson JE. Studies of prolactin secretion in human pregnancy. Am J
Obstet Gynecol 1972; 113:14.

21. Tyson JE. Studies of prolactin secretion in human pregnancy. Am J
Obstet Gynecol 1972; 113:14.

22. Tyson JE. Studies of prolactin secretion in human pregnancy. Am J
Obstet Gynecol 1972; 113:14

23. Nguyên nhân tăng prolactin máu
• Suy giáp
– Cơ chế chưa rõ
– Hầu hết BN suy giáp PRL bình thường
– Giả thuyết PRL đáp ứng kích thích của TRH, tăng
kích thước tuyến yên.
– Khi điều trị suy giáp thì PRL về bình thường

24. Nguyên nhân tăng prolactin máu
• To đầu chi
– PRL tăng mức độ trung bình thường
– Lâm sàng phối hợp: to đầu chi + tiết sữa, mất kinh, giảm
tình dục
• Nguyên nhân:
– Acidophil-stem-cell-derived adenoma
– Mammosomatotroph-cell-derived adenoma
– Mixed-cell adenoma gồm lactotrophs and somatotrophs
– Somatotroph hyperplasia (ectopic growth-hormone-
releasing hormone)
– Chèn ép cuống yên

25. U tuyến yên tiết prolactin
• U tiết PRL chiếm 30-40% u tuyến yên
• Hầu hết phát triển từ tế bào đơn dòng
• 10% tăng PRL trong U tiết GH
• Tăng ở nữ > nam, tuổi từ 20-40
• Lành tính; hiếm ác tính, di căn, trong MEN 1

26. U tiết prolactin
•U tiết prolactin có đặc trưng bởi tính hiệu quả
và tương xứng
•Tính hiệu quả: u nhỏ ( < 1cm) gây tăng PRL đủ
gây triệu chứng
•Tính tương xứng: nồng độ PRL xu thế thay đổi
theo kích thước khối u
•U < 1cm: PRL < 200 ng/ml; 1-2 cm: 200-1000
ng/ml, > 2cm: > 1000 ng/ml

27. U tiết prolactin
•Diễn biến tự nhiên của U tiết PRL
– Microadenoma không điều trị: Nghiên cứu của Simsam,
1987, N=38, t=31,6 tháng
• 2 BN ( 5%) có tăng kích thước U
• thời gian tăng kích thước thường vài năm
–Nghiên cứu của Weiss, 1983, N= 27, t=6 năm
• 3 BN có tăng kích thước U
• Biến chứng của BN này chủ yếu là loãng xương
• Loãng xương được về bình thường nếu được can thiệp
Neurosurgery. 1983 Feb;12(2):180-3
Fertil Steril. 1987 Jul;48(1):67-71.

28. Prolactin và nguyên nhân
Uptodate 2013. Causes of hyperprolactinemia

29. Đặc điểm lâm sàng
hội chứng nội tiết
• Nữ trước mãn kinh
– Suy sinh dục:
• mất kinh, rối loạn chu kì kinh, ít kinh
• Âm đạo khô,
• Giảm ham muốn
• Loãng xương
– Vú tiết sữa: đơn độc ( 10%), mất kinh – tiết sữa (
80-90%)
• Nữ mãn kinh: không có tình trạng tiết sữa do
giảm estrogen, phát hiện do đau đầu, nhìn mờ

30. Đặc điểm lâm sàng
hội chứng nội tiết
• Nam giới:
– Giảm ham muốn
– Rối loạn cương dương
– Vô sinh
– Vú tiết sữa: thường ít do hormon estrogen,
progesteron thấp, tuyến vú nam không nhạy với
PRL
– Giảm testosterone: giảm khối lượng cơ, rụng tóc,
loãng xương

31. Đặc điểm lâm sàng
Hội chứng khối u
• Triệu chứng do kích thước khối u chèn ép
xung quanh
– Đau đầu
– Nhìn mờ
– Giảm thị trường thái dương

32. Đặc điểm cận lâm sàng
• Định lượng PRL
– Bình thường 5-20 ng/ml
– Tăng nhẹ 20-200 ng/ml gặp ở nhiều nguyên nhân
– PRL > 200 ng/ml thường là u tiết PRL
– Hầu hết các thuốc gây tăng PRL < 100 ng/ml, trừ
risperdal có thể gây tăng 300-400 ng/ml
David SR. The effects of olanzapine, risperidone, and haloperidol on plasma
prolactin levels in patients with schizophrenia. Clin Ther 2000; 22:1085.

33. Đặc điểm cận lâm sàng
• Khám mắt
– Tổn thương thị trường thái dương
– Giảm thị lực
• Chức năng thận
• Chức năng gan
• Hormone giáp: Ft4, TSH

34. Đặc điểm cận lâm sàng
• MRI sọ não
– Tìm khối u, tổn thương ở vùng dưới đồi – tuyến
yên
– Chụp khi tăng PRL mà không có dùng thuốc gây
tăng PRL
– BN dùng thuốc gây tăng PRL, nên chụp với PRL >
100 ng/ml, và > 300 ng/ml dùng risperidone
– Khi phát hiện có khối ở hố yên, đánh giá hormone
tuyến yên khác
– Nếu không phát hiện khối và không tìm thấy
nguyên nhân thứ phát → tăng PRL nguyên phát

35. Qui trình định lượng PRL
Physiological and Pathological Hyperprolactinemia: Can We
Minimize Errors in the Clinical Practice?

36. Qui trình định lượng PRL
• Thức dậy > 2h và nghỉ ngơi trước khi làm XN
• Tránh ăn nhiều chất mỡ, protein
• Tránh kích thích vú trước ngày làm XN
• Lấy máu lúc đói, sau ăn 8-10h
• Không dùng thuốc làm tăng hay giảm PRL
• Nghỉ ngơi ít nhất 30 phút trước khi lấy máu
• Không stress.
Physiological and Pathological Hyperprolactinemia: Can We
Minimize Errors in the Clinical Practice?

37. Case lâm sàng
• Bệnh nhân nữ 21 tuổi
• Chưa lập gia đình, Đã quan hệ tình dục
• BN than phiền: mất kinh 2 năm, vú tiết sữa khi
nặn, đau đầu, buồn nôn nhẹ
• Không gầy sút, không nhìn mờ, không có nhịp
nhanh

38. Tiền sử
• Chưa phát hiện bệnh gì
• Phụ-sản khoa
– Kinh nguyệt năm 16 tuổi
– Chu kì 2 tháng, không đều
– Chưa mang thai
• Gia đình không phát hiện gì bất thường

39. Lâm sàng
• Nặng: 48 kg, cao 154 cm BMI: 20,2
• Vú tiết sữa
• Không có suy giáp
• Da bình thường
• Không rụng lông, tóc
• Mắt thị trường bình thường
• Không liệt khu trú

40. Cận lâm sàng
Hormon FT4: 17,7
TSH: 2,1
Cortisol: 372,8
LH: 0,5
FSH: 2,07
PRL: >470 ng/ml MRI
Progesterone: 0,579
Estradiol: 96,69
ACTH: 12,39
Khám mắt Viêm kết mạc 2 mắt
Thị trường bình thường
Xét nghiệm khác HC: 4,6 Hb: 136 TC: 238
Glucose: 5,2
Creatinin: 56

41. Chẩn đoán hình ảnh
• MRI sọ não: khối thùy trước tuyến yên, lệch
phải, ngay bên phải chân cuống tuyến yên 13
x 17 mm, xâm lấn xoang hang phải và bao
quanh động mạch cảnh trong phải, đè ép nhẹ
giao thoa thị giác
• → macroadenome tuyến yên

43. Chẩn đoán
• U tuyến yên macroadenoma tiết PRL ở phụ nữ
trẻ tuổi.

44. Điều trị
• 2 nguyên tắc khi cân nhắc điều trị: triệu chứng thần
kinh do kích thước của khối u, suy sinh dục hay triệu
chứng khác của tăng PRL
• Chỉ định
• Triệu chứng về sinh dục: vô sinh, rối loạn tiết sữa,
rối loạn kinh nguyệt ở nữ; giảm tình dục, vô sinh,
tiết sữa ở nam
• Triệu chứng thần kinh: thị lực, thị trường thay đổi
• Loãng xương
• Phụ nữ mong muốn có thai
Clinical Endocrinology (2006) 65, 265– 273

45. Điều trị
Microadenoma
–Mục tiêu: phục hồi chức năng sinh dục
–Điều trị nội khoa là chủ yếu
–90% BN không tiến triển kích thước khối u 
mục tiêu ức chế phát triển u không đặt ra
–BN nữ không muốn có thai, có thể không điều trị
–BN nữ mất kinh, rối loạn kinh nguyệt điều trị với
estrogen nên theo dõi PRL

46. Điều trị
•Macroadenoma
–Mục tiêu điều trị
• Giảm kích thước khối u,
• giảm PRL,
• phục hồi chức năng sinh dục
–Điều trị nội khoa ban đầu
–80% BN giảm kt u còn 25% so với trước điều trị, hầu hết
giảm 50% với điều trị nội khoa

47. Thuốc đồng vận dopamin
• Lựa chọn đầu tiên, giảm PRL ở mọi nguyên nhân, kích thước U
• Cơ chế: kích thích D2- Dopamine receptor  giảm tổng hợp
PRL
• Các loại thuốc:
– Carbegoline: Dostinex 0,25mg x 2 lần/tuần; tăng liều tới 1
mg x 2 lần/tuần, thời gian tăng mỗi 4 tuần
– Bromocriptine: 1,25-2,5mg ( 2 lần/ngày) ( Parlodel)
– Pergolide: là 1 thuốc điều trị Parkinson
– Quinagolide

48. Thuốc đồng vận dopamin
•Nghiên cứu ngẫu nhiên đa trung tâm trong 24 tuần, so sánh
Cabergolide (0,5-1 mg x 2 lần /tuần) với bromocriptin ( 2.5-
5mg x 2 lần/ngày) điều trị phụ nữ tăng PRL cso mất kinh
Cabergolide Bromocriptin
PRL bình thường 83% 59%
Có thai 72% 52%
Dùng thuốc 3% 7%
Kinh nguyệt đều 82% 68%
A Comparison of Cabergoline and Bromocriptine in the Treatment of
Hyperprolactinemic Amenorrhea. N Engl J Med 1994; 331:904-909

49. Webster J et al. N Engl J Med 1994;331:904-909.

50. Webster J et al. N Engl J Med 1994;331:904-909.
Thuốc đồng vận dopamine

51. Thuốc đồng vận dopamin

52. Theo dõi sau điều trị nội khoa
 Định lượng PRL mỗi 1 tháng sau điều trị điều trị tới khi PRL
bình thường và phục hồi chức năng sinh dục
 Chụp MRI mỗi 1 năm hoặc 3 tháng ở BN macroadenoma,
nếu PRL tiếp tục tăng trong khi vẫn dùng thuốc, có triệu
chứng mới: tiết sữa, rối loạn thị lực, đau đầu, tổn thương
hormone khác xuất hiện
 Khám thị lực cho BN có macroadenoma nguy cơ chèn ép
giao thoa thị giác
 Đánh giá và quản lý bệnh kết hợp như: loãng xương, tiết
sữa dai dẳng
Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society
Clinical Practice Guideline. 2011

53. Khi nào dừng thuốc
Tiêu chuẩn dùng thuốc
• PRL < 20 ng/ml
•Không thấy tổn thương trên MRI
•Kích thước U giảm > 50% so với trước
•Khoảng cách U tới giao thoa > 5 mm
•Không xâm lấn xoang bướm và xung quanh
Thời gian bệnh nhân có PRL bình thường sau điều trị ít nhất 2
năm
1.Colao A, 2003 Withdrawal of long-term cabergoline therapy for tumoral and nontumoral
hyperprolactinemia. N Engl J Med 349:2023–2033
2. Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practice
Guideline -2011

54. Sau khi dừng thuốc
•Định lượng PRL mỗi 3 tháng trong năm đầu
tiên, sau đó hàng năm
•Chụp MRI sọ não khi xuất hiện lại triệu
chứng, tăng PRL

55. Phẫu thuật qua xương bướm
•Chỉ định khi
–Điều trị bằng đồng vận dopamine thất bại hoặc
không dung nạp thuốc
–Phụ nữ có khối u lớn ( >3 cm), mong muốn có
thai
–Kích thước khối u lớn , có triệu chứng về mắt
–Nang u tiết prolactin

56. Phụ nữ mang thai
•Nguy cơ của PN có U tiết prolactin khi mang
thai:
– Tăng kích thước khối u
• gây ra triệu chứng thần kinh: đau đầu, rối loạn thị
trường, nhìn mờ
– ảnh hưởng của thuốc đồng vận dopamin lên thai

57. Phụ nữ mang thai
• PN có u tiết prolactin nên dùng thuốc đồng vận dopamine khi phát hiện có
thai
• BN có u macroadenoma muốn có thai, đang điều trị đồng vận dopamin và
chưa phẫu thuật hay tia xạ có thể tiếp tục dùng thuốc trong thời kì mang
thai đặc biệt u có xâm lấn vào giao thoa thị giác
• PN mang thai có U tiết prolactin không nên định lương PRL để theo dõi
• Không nên dùng MRI thường xuyên để theo dõi U ở BN microadenoma hoặc
macroadenoma trong hố yên, trừ khi có bằng chứng về chèn ép, tăng trưởng
u
• BN có u macroadenoma không có đáp ứng điều trị với nội khoa, hoặc không
dung nạp với bromocriptine, carbegoline nên cắt bỏ u trước mang thai
• Khuyến cáo dùng bromcriptine ở bn có dấu hiệu phát triển u suốt thời kì
mang thai
Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society
Clinical Practice Guideline

58. Phát triển u và thai nghén
Tổng U phát triển % U phát
triển
Cần phẫu
thuật
Microadenoma 457 12 2.6
Macroadenoma 142 45 31 12( 8,5%)
Macroadenoma
đã PT, tia xạ
140 7 5
Molitch ME 1985 Pregnancy and the hyperprolactinemic
woman. N Engl J Med312:1364–1370

59. U tiết prolactin với thai nghén
Aljohani N and Almagamsi A (2015) Managing prolactinomas during
pregnancy.Front. Endocrinol. 6:85

60. Case lâm sàng 2
• Bệnh nhân nữ 70 tuổi vào viện vì rối loạn tâm
thần
• Khám: khó tiếp xúc, vú không tiết sữa, đã mạn
kinh nhiều năm, không cường giáp, không to đầu
chi
• Xét nghiệm: FT4: 21,9 TSH: 0,209
FSH: 69,5 PRL: 58,36 ACTH: 32,38
MRI: tuyến yên to kích thước toàn bộ, khối tổn
thương nhu mô tuyến yên kích thước 11x 12x14
mm, tổn thương chèn ép nhu mô tuyến yên còn lại
mỏng, chén ép nhẹ cuống yên, 1 phần giao thoa thị
giác

62. CĐ: u tuyến yên tiết PRL ?