IgG4 ilişkili hastalık,IgG4 oftalmik ilişkili hastalık kliniği,ayırıcı tanısı,tedavisi;nörooftalmoloji açısından değerlendirilişi. ilviir yaysyayr

1. Ig G4 ilişkili hastalık
Nöro-oftalmolojik Perspektif
Stj.Dr.Oğuzhan Fatih AY

2. Özet
 Ig G4 ilişkili hastalık; storiform patern fibrozis ve
Ig G4 plazma hücrelerinden zengin dens
lenfoplazmotik infiltratlar ile tümeaktif lezyon
kaynaklı multifokal inflamatuar bozukluktur.
 Klinik semptomlar göreceli hafif ve hastalığın durumu
organ şişmesi ve hasarıyla tanınır.
 IgG4 ilişkili hastalığın(IgG4-RD) göz bulguları
referans alındığında :IgG4 ilişkili oftalmik hastalık
adını kullanılır.(IgG4-ROD)

3. Özet
 IgG4 ilişkili oftalmik hastalık; belirgin 3 özelliğin
eşlik ettiği bilateral lakrimal gland genişlemesiyle
karakterizedir;
 İnfraorbital siinir genişlemesi ,
 Ekstraokuler myozit,
 Kompresif optik nöropati.
 Ig G4;diğer sistemik tutulumları tespit için
değerlendirmeyi gerektiren altta yatan sistemik
hastalık gelişimini ima eder.
 Bu;hipofizit ve hipertrofik
pakimenenjit,nörooftalmolojik ilgi alanına giren
antiteleri içerir.

4. Özet
 Ig G4 ilişkili oftalmik hastalık ;genellikle sistemik
steroide iyi yanıt verir fakat steroid tedavi
sonrasında nüks ile komplike olabilir.
 Ritüksimab’ın steroid-refrakter IgG4 oftalmik
hastalığın kontrolü için etkili olduğu
gösterilmiştir.
 IgG4 ilişkili hastalığa zıt olarak;Ig G4 oftalmik
hastalık ilişkili ekstranodal marjinal B hücreli
lenfoma vakalarının sayısında artış bildirildi.
 Ig G4; geç dönemde düşük grade B-hücreli
lenfomanın ortaya çıkışı için risk faktörü olabilir.

6. IgG4 ilişkili oftalmik hastalık
 2011 yılında; IgG4 RD üzerine Uluslar arası
Sempozyum’un organizasyon komitesi;IgG4 ilişkili
hastalık teriminin;storiform patern fibrozis ve IgG4
plazma hücrelerinden zengin lenfoplazmotik infiltrat
ile tumeaktif lezyona neden olan multifokal
inflamatuar bozukluğu tanımlamak için benimsediler.
 Sistemik hastalık neredeyse tüm organları etkiler.
 IgG4-RD’e sekonder membranoz glomerulonefrit veya
IgG+ ilişkili lenfadenopati gibi istisnalar olmasına rağmen
etkilenen organlarda histopatolojik özellikler
benzerlik göstermektedir.
 IgG4 ilişkili oftalmik hastalığın teşhisi ;lakrimal
gland,ekstraokuler kas ve diğer orbital yapıların tutulumu
ile daha spesifik durumların geliştiği IgG4-RD oftalmik
tezehürlerinden söz ederken önerilir.

7. IgG4 ilişkili oftalmik hastalık
 Diagnostik kriterler ne IgG4-Rd ne IgG4-ROD için
henüz kesin olarak ortaya konmuş değil.
 Birleştirici özellikler; organ dokularında IgG4 plazma
hücrelerinin sayısının artışı ve karakteristik
histopatolojik görünümü içeren IgG4’ün tamamen
farklı tezehürleriyle(kliniğiyle) bağlantılıdır.
 Tutulan organlarda IgG4+ içeren plazma hücrelerinin
sayısının artışı tanı için olmazsa olmazdır.
 Dokuda IgG4/IgG pozitif plazma hücre oranının %40
ve üzerinde olması genellikle kabul edilebilir olmasına
rağmen;IgG4 + plazma hücrelerinin cut-off değerlerinde
bazı uyumsuzluklar vardır.

8. IgG4 ilişkili oftalmik hastalık
 IgG4-RD için kapsamlı kriterlerin;Japon IgG+-RD
çalışma grubu tarafından;etkilenen dokularda
IgG4/IgG oranı >%40 ile birlikte IgG4+ plazma
hücre değeri >10 hücre/yüksek güç alanı(HPF)
olacak şekilde ayarlanması önerildi.
 Hem IgG4 hücre sayısı ve hem IgG4/IgG + hücre
oranı artışı teşhis için gereklidir.
 Biyopsiyle kanıtlanmış IgG4-RD’li hastalarda %40
oranda IgG4 düzeyi normal iken; artmış serum
IgG4 titreleri diagnostik gereklilik değildir.

9. IgG4 ilişkili oftalmik hastalık
 IgG4-ROD üzerine Japon çalışma grubu; IgG4-ROD
prevelansını;hem IgG4 + plazma hücrelerinin >30 /HPF veya
IgG4/IgG oranının >%40 olması üzerine temellendirdi.
 Buna zıt olarak IgG4-RD için Massachusetts General
Hospital Center;lakrimal bezin IgG4-ROD için >100 IgG4
plazma hücresi/HPF cutt-off değeri uyguladı.Bu,kronik sklerozan
dakriyoadenitli 6 vakanın tek çalışmasına dayanmış gibi
görünüyor.
 Deschamp ve arkadaşları HPF başına 100 eşik değerinin
geçerliliğini sorgulamış;daha önce bildirilen orbital
inflamasyon vakaların önemli bir kısmı için bu eşik
değerinin yetersiz kaldığını;bu değişken cutt-off değerinin
HPF’nin boyutları ve sayımı için seçilme alanlarının
çeşitliliğine,IgG4 immun boyamanın heterojenitesine
yansıdığını bildirmiştir.
 Japon IgG4-ROD çalışma grubu;IgG4/IgG oranının>%40 ve
IgG4 hücre sayısının >50 hücre/HPF olarak benimsemiştir.

10. IgG4 ilişkili oftalmik hastalık
 Storiform fibrozis ve obliteratif flebit gibi tipik
histolojik bulgular lakrimal gland tutulumunda
olmayabilir. Hâlen;IgG4-RD için önerilen 3 katmanlı
diagnostik terminoloji kullanılarak IgG4-ROD
teşhisinin yapılması yüzde yüz kesinlik
sağlamamaktadır.
 Tablo2’de IgG4 ROD’lı hastaların 6 geniş vaka
serisinin demografik verileri özetlenmektedir.
 IgG4-RD için erkek predominansı karakteristik
olmasına rağmen ;IgG4 –ROD’da cinsiyete
yatkınlık yoktur.

12. Lakrimal Gland Tutulumu
 Lakrimal bez;IgG4-ROD ‘un en sık alanı ve genellikle
bilateral tutulmaktadır.Yamamoto ve arkdaşları;ilk
defa artmış serum IgG4 düzeylerini, lakrimal
ve/veya major salivatör glandların simetrik şişmesiyle
karakterize Mikulicz hastalarında rapor etmiştir.
 Japon Sjogren Sendromu Topluluğu tarafından
yapılan çalışmalardan; SjS ve Mikulicz hastalığının
ayrı klinik antiteler olduğu net hâle gelmiştir.

13. Lakrimal Gland Tutulumu
 En ayırt edici özellik Mikulicz hastalığının IgG4 oranının
>%40 olduğu,IgG4 plazma hücreli infiltarasyon
bulgularıyla karakterize patolojik görünümünde
yatmaktadır.Bu SjS’li hastalarda çok nadir görülür.
 SjS’ye zıt olarak;Mickulicz hastalığı ANA veya Anti-
Ro,Anti-La ile ilişkili değildir.
 Mickulicz hastalığı;hastalığın ekstraglandüler bozukluk-
alerjik rinit,intertisyel pnömoni,otoimmun pankreatit ve
intertisyel nefrit ile ilgisi dökümente edilene kadar
sistemik hastalık olduğu kabul edilmemiştir.
 Mickulicz’li 44 hastanın raporunda;yaklaşık olarak
tamamı-yarısında IgG4-RD ile uyumlu uzak lezyonlar
vardı.

15. Ekstraokuler Kas Tutulumu
 Ekstraokuler kas tutulumu izole olarak değil,daha
ziyade lakrimal gland,infraorbital sinir ve/veya
çevreleyen orbital doku tutulumuyla beraber rapor
edilmiştir.
 Sogobe ve arkadaşları;IgG4 ilişkili orbital hastalıklı
16 hastada herhangi özel kas için yatkınlık
bulmamıştır.16 hastanın sadece 3’ünde göz
hareketleri kısıtlanmıştır.

16. Ekstraokuler Kas Tutulumu
 BT’de ekstraokuler kasların genişlemeleri ve görece
korunmuş göz hareketleri arasındaki uyumsuzluk
IgG4 ilişkili orbital myoziti düşündürüyor gibi
görünmektedir.
 Biyopsiyle doğrulanmış IgG4 ilişkili orbital myozit
vakasında;lateral rektus kası >%90 üzerinde
IgG4+ olan bol plazma hücreleri ve lenfoid
folliküllerden oluşan inflamatuar infiltrat ile diffuz
genişlemişti.
 Bazen;IgG4 ilişkili orbital hastalığı tiroid göz
hastalığından ayırmak zor olabilir.

17. Optik Sinir Tutulumu
 Litaratürde;optik sinir tutulumlu 16 hasta rapor
edilmiştir.(yaş aralığı 28-73,erkek/bayan 13 /3)
 Optik nöropatinin tahmin edilen nedenleri;
 5 hastada infraorbital sinir genişlemesinin orbital
apekste optik siniri komprese etmesini
 3 hastada orbital apekste ekstraokuler kasların
genişlemesini
 2 hastada orbital yağ lezyonunun optik siniri
çevrelemesini
 1 hastada lokalize orbital kitlenin optik siniri
komprese etmesini içerir.

18. Optik Sinir Tutulumu
 4 hastada Inoue ve arkadaşları IgG4 ilişkili
kompresiv optik nöropatinin steroid duyarlı; 1
hastada steroid tedavisi sırasında artmış steroid
dozuna hızlı yanıt olarak rekürrensi içerdiğini
bildirmiştir.
 MR’da lezyon boyutlarında küçülme vardı fakat hâla
mevcuttu.
 Optik nöropatinin;trigeminal sinir boyunca IgG4
plazma hücrelerinin perinöral yayılımı izlenimi
vereb;infiltratif veya enflamatuar süreç nedenli
oluşabilmesi mümkündür.

19. Nörooftalmolojinin alanına giren diğer IgG4-
RD
 IgG4-RD MSS tutulumu hipofizit veya hipertrofik
kranial pachymenenjit formları olarak bildirilmiştir.
 İlk patolojik olarak kanıtlanmış IgG4 ilişkili hipofizit
vakası;otoimmun panreatit ve sklerozan kolanjiti
olan ve son birkaç aydır görsel kayıp rapor eden 72
yaşında bir adamdı.Suprasellar kitleye bağlı optik
atrofiye sahip olduğu bulundu.Transsfenoidal
rezeksiyon IgG4-RD ile uyumlu histopatolojik
değişiklikler saptadı.
 Pankreatik biyopsi ve kolesistektomi
örneği;immunohistokimyasal çalışmalarda IgG4
plazma hücre infiltrasyonu gösterdi.

20. Nörooftalmolojinin alanına giren diğer IgG4-
RD
 35 IgG4 ilişkili hipofizit pituiter biyopsinin histopatolojik
bulgularıyla ve/veya yüksek serum IgG4 ile ilişkili pituiter
ve sap lezyonları varlığı temelinde rapor edildi.
 12 biyopsi Ig G4 plazma hücre infiltrasyonu gösterdi.
 29 vaka erkek ve yaş aralığı 3. dekaddan 9.dekada idi.
 Primer olarak bayanları etkileyen lenfositik hipofizite zıt
olarak IgG4 ilişkili hipofizit yaşlı erkekleri etkiliyor gibi
görünmektedir.
 Nörogörüntülemede vakaların 2/3’ünde hem pituiter hem
sap genişlemesi görüldü.
 25 hasta ;hipoptiuitarizm ve 31 hasta DI ile prezente
idi.5 hasta herhangi diğer lezyon olmadan izole hipofizite
sahipti. (5/35)

21. Nörooftalmolojinin alanına giren diğer IgG4-
RD
 Hipertrofik pachymenenjit cranial ve spinal dura
materin lokalize veya diffuz kalınlaşmasına neden
olan kronik inflamatuar fibrozi yapan bir bozukluktur.
 Japonya ‘da(n=159) son ülke çapında hipertrofik
pachymenenjit surveyine göre; baş ağrısı en genel
başlangıç semptomu (56/159, 35%), olup; vizüel
kayıp(21/159, 14%), veya diplopi (20/159, 13%).gibi
oftalmojik semtomlar ikinci sıradadır.

22. Lenfoma Komplikasyonlu IgG4-ROD
 Japon çok merkezli çalışma grubunun prevelans
çalışmasına göre;Japonya’da,IgG4-ROD, orbital
lenfoproliferatif bozukluğu olanların yaklaşık
çeyreğini oluşturmaktadır.Bu raporda MALT’ın
ekstranodal marjinal B hücre lenfomanın 448 vakanın
48’inde IgG4 plazma hücreli infiltratlara sahip olduğu
tespit edildi.
 Diğer organlardaki IgG4-RD zıt olarak; reaktif lezyonlar
ile kapsamlı morfolojik benzerlik düşük grade B
hücre lenfoma IgG4 ilişkili orbital hastalıkta rapor
edildi.
 İlk defa Cheuk ve arkadaşları IgG4 ilişkili kronik
dakrioadenit ile ilişkili okuler adneksiyel lenfomalı 6
hastayı rapor etti.

23. Lenfoma Komplikasyonlu IgG4-ROD
 Monoklonal B hücre proliferasyonu – Monklonal
immunglobulin ağır zincir gen düzenlemesi ya da
hafif zincir sınırlama varlığıyla gösterildiği gibi -IgG4
ilişkili orbital hastalığı olan 14 hastanın 2’sinde
ve 17 hastanın 2’sinde gösterilmiştir.
 MALT lenfomanın IgG4 ilişkili orbital inflamasyondan
veya IgG4 üreten hücreler de novo IgG4 orbital
MALT lenfoma dönüşme yeteneğinden mi geliştiği
konusunda vaka serileri sayısı artmaktadır.

24. IgG4-ROD’un Ayırıcı Tanısı
 ANCA ilişkili vaskülitler okuler adneksi etkileyebilir
ve IgG4+ plazma hücre sayısı artışı ve hiper IgG4
gamaglobulinemi tarafında idiopatik orbital
inflamasyon klinik görünümü oluşmasına eşlik
edebilir.ANCA vaskülitler;mikroskopik
polianjisitis,polianjitis ile granulomotoz(eskiden
Wegener olarak bilinen) ve polianjitis ile eozinofilik
granulomotozisi(eskiden Chaug-Stauss olarak
bilinen) içerir.
 Bu lezyonlar ;nekroz ve vaskülit ile granulomotoz
lezyonun varlığıyla karakterizedir.

25. IgG4-ROD’un Ayırıcı Tanısı
 Periokuler ağrı; bu hastaları ağrı şikayeti olmayan
IgG4 ilişkili orbital hastalığı olanlardan ayırıcı
olabilir.
 Multisentrik Castleman hastalığı; dokunun
fibrosklerozu ile IgG+ plazma hücre infiltrasyonu ve
IgG4 gamaglobulinemi sergilenmesi ile
tanımlanmaktadır.
 Bu gibi vakalarda ;Serum IL-6 ölçümü;Castleman
hastalığını, IgG4-ROD’dan ayırmak için ve
kortikosteroidlere başlanıp başlanmayacağını tespit
için önerilmektedir.

26. IgG4-ROD’un Tedavisi
 Şu an için;hem IgG4-ROD hem IgG4-RD için kanıta dayalı tedavi
guideline’ı yoktur.Daha doğrusu tedavi bireysel olmalıdır.IgG4-
ROD’un bazı vakalarında spontan remisyon görülebilir.
 Genel olarak ,IgG4-ROD;hastalık seyrinde erken dönemde
kortikosteroidlere belirgin yanıt ile karakterizedir.Ancak genellikle
IgG4 hastalığı steroid tedavisi sırasında tekrarlayabilen ve genellikle
uzun süreli tedavi gerektiren olarak bilinir.
 Ritüksimab kullanarak-anti CD20 monoklonal antikor-Khosroshahi ve
arkadaşları steroid refrakter IgG4-RD’li 10 ardışık hastada nüks
olmadan sistemik steroid durdurulmasını başardı.
 IgG4 –ROD kesin ve olası vakalarının bir metaanalizinde (n=59)
;erkek ve kadınlar bir veya daha fazla tedavi modalitelerine eşit
rezistans gösterdiler.
 IgG4-ROD tedavisinde daha fazla veri;devam eden klinik çalışmların
yayımlanması ile mevcut olacak.

27. TEŞEKKÜRLER
 Journal of Neuro-Ophthalmology 2014;34:400–407
doi: 10.1097/WNO.0000000000000193
 © 2014 by North American Neuro-Ophthalmology
Society