Successfully reported this slideshow.
We use your LinkedIn profile and activity data to personalize ads and to show you more relevant ads. You can change your ad preferences anytime.

Kalıtsal metabolik hastalıklar (fazlası için www.tipfakultesi.org )

21,732 views

Published on

Kalıtsal metabolik hastalıklar (fazlası için www.tipfakultesi.org )

  1. 1. Kalıtsal Metabolik Hastalıklar Prof. Dr. Mustafa Kendirci Erciyes Üniversitesi Tıp FakültesiÇocuk Endokrinolojisi , Beslenme ve Metabolizma Bilim Dalları 1
  2. 2. Genetik Hastalıkların Sınıflandırılması Kromozom hastalıkları Poligenik multifaktöriyel hastalıklar Monogenik hastalıklar  Kalıtsal metabolik hastalıklar 2
  3. 3. Kalıtsal metabolik bozukluk ve primer sonuçları 5 Membran 1. Transport defekti. - 2. B → C dönüşümünde defekt, 1 2 3. Artmış B → D dönüşümü,A A B Holoenzim C 4. Apoenzim ve kofaktördışarıda içeride etkileşiminde defekt, 5. C’nin eksikliğine bağlı 3 4 olarak A → B Apoenzim dönüşümünün inhibe + D kofaktör edilmesinde azalma, 6. D’nin birikiminin E→ F dönüşümünü ikincil inhibe etmesi E 6 F 3
  4. 4. Kalıtsal Metabolik Hastalıkların Fizyopatolojisi GEN DEFEKTİ Enzim defektiÖn madde ÜrünToksik maddelerin Ürün yetersizliğibirikmesi 4
  5. 5. Kimlerde Kalıtsal Metabolik Hastalığı Düşünelim?a) Beslenme öyküsüb) Aile hikayesinin olmasıc) Benzer kardeş hikayesid) Kusmae) Nedeni bilinmeyen kardeş ölümlerinin olmasıf) Hipotonik/ hipertonik ve letarjik bebeklerg) Konvulsiyon geçirenler 5
  6. 6. Kimlerde Kalıtsal Metabolik Hastalığı Düşünelim?a) Uzamış veya açıklanamayan sarılığı olan bebeklerb) Kilo alamayan, gelişemeyen bebeklerc) İdrar veya bezlerinde anormal koku hissedilen bebeklerd) Kataraktı olan bebekler 6
  7. 7. Kalıtsal Metabolik Hastalıkların Ortaya Çıkış Şekilleri1. YD döneminde akut semptom ve bulgularla,2. Daha geç olarak akut veya tekrarlayan semptomlarla (ataksi, kusma, asidoz, koma),3. Kronik ilerleyici nörolojik semptomlarla,4. Bir organa özel devamlı semptom ve bulgularla (kardiomyopati, hepatomegali). 7
  8. 8. Yenidoğanda Bulgu Veren Kalıtsal Metabolik Hastalıklar1. İntoksikasyon tipi küçük molekül hastalıkları (Akut- kronik) Ör: Akça ağacı şurubu idrar hastalığı2. Enerji eksikliği tipi küçük molekül hastalığı (Akut- kronik) Ör: Glikojen depo hastalığı3. Büyük molekül hastalıkları (kronik) Ör: Niemann Pick Hastalığı 8
  9. 9. İntoksikasyon Tipi Küçük Molekül Hastalıkları Aminoasidopatiler  Maple şurubu idrar hastalığı, tirozinemi, nonketotik hiperglisinemi Organik asidemiler  Metilmalonik, propiyonik, izovalerik asidemiler, biyotinidaz eksikliği Üre döngüsü bozuklukları  Ornitin transkarbamilaz eks, sitrüllinemi, arjininemi Şeker intoleransı  Klasik galaktozemi, herediter fruktoz intoleransı 9
  10. 10. İntoksikasyon Tipi Küçük Molekül Hastalıkları Klinik bulgular  Kusma, dispne, apne, letarji, koma, karaciğer yetersizliği Laboratuvar bulguları  Metabolik asidoz, ketoz, hiperamonemi, hipoglisemi / hiperglisemi 10
  11. 11. Akça ağacı şurubu idrar hastalığı: komadaTakipte tirozinemi tip 1 hastası Tirozinemi tip 1 hastası 11
  12. 12. Metilmalonik asidemiMaple şurubu hastalığı 12
  13. 13. Enerji Eksikliği Tipi Küçük Molekül Hastalıkları Glukoneogenez defektleri  G-6-Paz eksikliği (GDH tip I), Piruvat kinaz eksikliği, F-1,6-bifosfataz eksikliği, Glikojenoliz defektleri  Glikojen Depo Hastalığı tip III, V, VI Glikojenez defektleri  Glikojen Depo Hastalığı tip 0, tip IV, Laktik asidemiler  Piruvat dehidrogenaz eksikliği, Elektron-transfer zincir hastalığı, Yağ asidi oksidasyon defektleri  MCAD, SCAD eksiklikleri vb 13
  14. 14. Enerji Eksikliği Tipi Küçük Molekül Hastalıkları Klinik bulgular  Hipotoni, myopati / kardiyomyopati, kilo alamama, malformasyonlar, ani bebek ölümü Laboratuar bulguları  Hipoglisemi, laktik asidemi, karnitin eksikliği Glikojen depo hastalığı tip 1 14
  15. 15. Subtrat birikimine bağlı semptom veren kalıtsal metabolik hastalıklar Ana klinikHastalık Metabolik defekt Biriken madde bulgularıOrnitintranskarbamilaz OTC eksikliği Amonyak Akut ensefalopatieksikliği Metilmalonil-CoA mutazMetilmalonik asidemi Metilmaloni asit Metabolik asidoz eksikliği Fenilalnin hidroksilaz Elerleyici mentalFenilketonüri Fenialanin eksikliği retardasyon Böbrekte dibazik Tekrarlayıcı obstrüktifSistinüri aminoasit transport İdrarda sistin üropati bozukluğuHepatorenal Fumarilasesoasetaz Fumarilasetoasetat ve Akut hepatoselllertirozinemi eksikliği maleylasetoasetat bozukluk, siroz, rikets β-hexosaminidaz ATay-Sachs hastalığı GM2 gangliozid Serebral nörodejenerasyon eksikliği Kaba yüz, iskelet Dermatan ve heparanHurler hastalığı α-L-iduronidaz eksikliği anormallileri, ilerleyici sülfat mental retardasyon 15
  16. 16. Ürün eksikliğine bağlı semptom veren kalıtsal metabolik hastalıklar Ana klinikHastalık Metabolik defekt Ürün eksikliği bulguları 25-OH D-1α-hidrosilaz 1,25-dihidroksiD vitamini bağımlılığı Rikets eksikliği kolekalsiferol Nötral aminoasitlerin Pellegra-benzeriHartnup hastalığı Niasinamid transport bozukluğu durumLizinürik protein Dibazik aminoasit Tekrarlayıcı Ornitinintoleransı transport bozukluğu hiperamonemiTranskobalamin II Transkobalamin II Megaloblastik B12 vitaminieksikliği bozukluğu anemiX’e bağlı Renal fosfat transport Fosfat Riketshipofosfatemik rikets bozukluğu 16
  17. 17. Sekonder metabolik bozukluğa bağlı semptom veren kalıtsal metabolik hastalıklarHastalık Metabolik defekt Ürün eksikliği Ana klinik bulguları Masif hepatomegali,Glikojen depo Glukoz-6-fosfataz Laktik asidoz, hiperürisemi, hipoglisemi, kilohastalığı tip 1 eksikliği hipertriglieridemi alamamaHerediter fruktoz Fruktoz-1-fosfat aldolaz Laktik asidoz, hipoglisemi, Ağır metabolik asidoz,intoleransı eksikliği hiperürisemi, hipofosfatemi hipoglisemiMetilmalonik Metilmalonil-CoA Hiperamonemi, Akut ensefalopati,asidemi mutaz eksikliği hiperglisinemi metabolik asidoz Ornitin transport HiperamonemikHHH sendromu Homositrüllinemi bozukluğu ensefalopati Ornitin transkarbamilaz HiperamonemikOTC eksikliği Orotik asidüri eksikliği ensefalopati Apolipoprotein B SpinoserebellarAbetalipoproteinemi E vitamini emilim bozukluğu eksikliği dejenerasyon 17
  18. 18. Kalıtsal Metabolik Hastalıklarda Yenidoğanlarda Akut Bulgular Santral sinir sistemi  Letarji, emmeme, irritabilite, hipertoni, hipotoni, konvulsiyon, koma Gastrointestinal  Kilo alamama, kusma, ishal Kardiyovasküler  Apne, takipne, solunum sıkıntısı Karaciğer bozuklukları  Sarılık, hepatomegali, yaygın damar içi pıhtılaşma 18
  19. 19. Yenidoğan Döneminde Konvulsiyon ile Seyreden Hastalıklar Pridoksin bağımlılığı (B6 vitaminine cevap verir) Non-ketotik hiperglisinemi (BOS / plazma glisin oranı > 0.08) Sülfit oksidaz eksikliği (ürik asit düşük, idrarda sülfit oksit testi pozitif) Peroksizomal hastalıklar (dismorfik bulgular, çok uzun zincirli yağ asitlerinde artma) 19
  20. 20. Yenidoğan Döneminde Ensefalopatiye Yol Açan Hastalıklar Organik asidemiler (metilmalonik asidemi, propiyonik asidemi, izovalerik asidemi, çoklu karboksilaz eksikliği) Üre döngüsü bozuklukları (Ornitin transkarbamilaz eks, karbamil fosfat sentetaz eks, sitrüllinemi, arjininosüksinik asidüri, arjininemi) Akça ağacı şurubu idrar hastalığı Nonketotik hiperglisinemi Molipden kofaktör eksikliği 20
  21. 21. Metabolik Karaciğer Hastalıkları Herediter tirozinemi (alfa-fetoprotein yüksekliği, idrarda süksinil aseton yüksekliği) Klasik Galaktozemi (idrarda indirgen madde, Beutler testi, idrar şeker kromotografisi) Herediter fruktoz intoleransı (idrarda redüktan madde, fruktoz alınma hikayesi, idrarda şeker kromotofrafisi) Alfa-1-antitripsin eksikliği (protein elektroforezi) Neonatal hemokromatozis (serum demirinde artma ve ferritin düzeyinde artma) 21
  22. 22. Kalıtsal Metabolik Hastalıkların Tanısında Basit İdrar Testleri Renk: siyah (alkaptonüri), kırmızı (porfiri, hemoglobinüri, myoglobinüri) FeCl3 testi: Fenilalanin, tirozin, homogentisik asit, histidin. Keton: Akça ağacı şurubu idrar hastalığı, organik asidemi, glikojen depo hastalıkları Redüktan madde: Galaktozemi, herediter fruktoz intoleransı 22
  23. 23. NaOH testi(Alkaptonüri) 23
  24. 24. Kalıtsal Metabolik Hastalıkların Tanısında Basit İdrar Testleri Koku:  Fenilketonüri (küf, fare sidiği)  Akça ağacı şurubu idrar hastalığı (akça ağacı şurubu, çemen, yanmış şeker)  Herediter tirozinemi (lahana)  İzovalerik asidemi (terlemiş ayak)  Glutarik asidüri tip II (terlemiş ayak)  Multipl karboksilaz eksikliği (kedi sidiği) 24
  25. 25. Kalıtsal Metabolik Hastalıkların Tanısında Basit İdrar Testleri Ketoasitler: Dinitrofenilhidrazin testi, Sülfitler: Siyanid nitroprussid testi Tirozin ve fenolik asitler: Millon testi Metilmalonik, etilmalonik ve malonik asitler: P- nitroanilin testi Heparan ve dermatan sülfat: Toludin mavisi testi 25
  26. 26. Kalıtsal Metabolik Hastalıkların Tanısında Basit Kan Testleri  Kan şekeri  Kan gazları  Elekrolitler  Asetoasetik asit/ beta-hidroksi butirik asit  Laktik asit/ piruvik asit  Amonyak  Ürik asit 26
  27. 27. Kalıtsal Metabolik Hastalıkların Tanısında İleri Testler Aminoasit kromotografisi (kan, idrar) Şeker kromotografisi (idrar) Mukopolisakkarit elektroforezi (idrar) Aminoasit miktar tayini (kan, idrar, BOS) Gas kromatografisi-kütle spektrometrisi (idrar organik asit analizi) Tandem (ardışık) kütle spektrometrisi (aminoasitler, açilkarnitinler) 27
  28. 28. Aminoasit kağıt kromotografisi 28
  29. 29. Şeker kağıt kromotografisi 29
  30. 30. HPLC Cihazı GC-MS CihazıAminoasit analizi (İdrarda organik asit analizi) LC MS/MS Cihazı (Kuru kandan metabolik hastalık tarama) 30
  31. 31. Kalıtsal Metabolik Hastalıkların Tanısında İleri Testler Karnitin profili (plazma, total/serbest) Çok uzun zincirli yağ asitleri Serbest yağ asitleri (plazma) Orotik asit (idrar) Galaktoz-1- fosfat uridil transferaz (Beutler testi) Biyotinidaz aktivitesi Enzim çalışmaları DNA çalışmaları 31
  32. 32. Tedavinin Esasları1- Sıvı ve elektrolit tedavisi: Glukoz ve NaCl’ lü mayiler2- Metabolik asidozun düzeltilmesi: Na bikarbonat verilmesi3- Toksik bileşiklerin mekanik uzaklaştırılması : Kan değişimi, periton diyalizi,hemodiyaliz4- Toksik metabolitlerin ilaçla azaltılması: Karnitin, Na benzoat, Na fenilasetat ile toksik ürünlerin kısmen yada tamamen detoksifiye edilmesi esasına dayanır. 32
  33. 33. Tedavinin Esasları5- Diyet tedavisi: Toksik belirtilere neden olan besin ögesinin diyetten uzaklaştırılmasına dayanır. Proteinin kısıtlanması, galaktoz veya fruktoz verilmemesi6- Eksik ürünün verilmesi: Fruktoz-1,6 difosfataz eksikliğinde glukozlu mayilerin verilmesi gibi. 33
  34. 34. Tedavinin Esasları7- Megavitamin tedavisi. Vitaminler koenzim olarak birçok enzimin aktivitesini sağlar.8- Enzim tedavisi: Gaucher, Fabry, MPS tip I, II, VI, Pompe hastalığı9- Organ transplantasyonu, KC, böbrek10- Kemik iliği nakli: Talasemiler, lisosomal depo hastalıkları.11- Gen tedavisi: Rekombinan DNA ve moleküler klonlama teknikleri doğuştan metabolik hastalıkların tedavisinde yeni ufuklar açmıştır. 34
  35. 35. Megavitamin Tedavisi Tiamin: günde 100 mg (Akça ağacı şurubu idrar hastalığı) Riboflavin: günde 10 mg (glutarik asidüri tip II, piruvik asidemiler) B6 vitamini: günde 50-100 mg (homosistinüri, B6 bağımlılığı) B12 vitamini: günde 1 mg (metil malonik asidüri) Biyotin: günde 5-10 mg (biyotinidaz eksikliği, izovalerik asidemi, propiyonik asidemi) C vitamini: günde 100-500 mg (yeni doğanın geçici tirozinemisi) 35
  36. 36. 36

×