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1. Carlo Introini Urologia Oncologica IST, Istituto per la Ricerca sul Cancro - Genova LA LINFOADENECTOMIA NEI TUMORI UROLOGICI: VESCICA

2. Il ruolo della Linfoadenectomia (LA) nella Cistectomia Radicale Il riscontro alla cistectomia con LA di mts linfonodali indica una pessima prognosi Il controllo prechirurgico dello stato linfonodale (RM o TAC) sensibilità 30% La LA resta l’unico metodo attendibile per stadiare i linfonodi pelvici

4. Prima Domanda: Dobbiamo asportare i Linfonodi Pelvici?

5. Incidenza di coinvolgimento linfonodale in serie con più di 1000 casi di CR Author Publication Year Patients number LNI Stein (1) 2001 1054 23% Herr (2) 2004 1091 20% Nishiyama (3) 2004 1013 16% Koppie (4) 2006 1121 22% Ghonheim (5) 2008 2720 20% Wright (6) 2008 5201 24%* *Data from the SEER database 1) University of Southern California, Norris Comprehensive Cancer Center, Los Angeles, 2001 2) MSKCC 3) Kyoto University, Japan 4) MSKCC 5) Mansoura, Egypt 6) University of Washington School of Medicine, Seattle, Washington

6. Clinicamente rilevante? Influenza la sopravvivenza? Ovvero…1 paziente ogni 4 sottoposto a LA ha una metastasi nodale

8. Ha la LA un impatto sulla sopravvivenza ? RISULTATO ONCOLOGICO

9. Dopo la pubblicazione del lavoro di Kerr e Colby nel 1950, la linfadenectomia pelvica è divenuta una procedura routinaria Riportavano un tasso di recidiva locale inequivocabilmente alto quando non si eseguiva la linfadenectomia Kerr, Harvard Medical School , Boston ,1950

10. Whitmore, Leadbetter e, successivamente, Skinner sono pervenuti alla stessa conclusione In sostanza, la LA da una chance di cura nei pazienti con metastasi nodali Whitemore, Memorial Hospital, New York, 1962 Dretler, Harvard Medical School , 1962 Skinner, University of Southern California Medical Center , 1982

11. Skinner riporta una sopravvivenza cancro specifica del 36% in pazienti con metastasi linfonodale dopo “a meticulous bilateral pelvic iliac lymph node dissection with en bloc radical cystectomy and urinary diversion as a single stage procedure”…. Skinner, University of Southern California Medical Center , 1982

12. Più recentemente , lo stesso gruppo riporta una sopravvivenza maggiore nel sottogruppo con meno di 6 nodi positivi… Lerner, Kenneth Norris Jr. Cancer Hospital and Research Institute, University of Southern California, Los Angeles, 1993

13. Nell'esperienza del MSKCC, è riportata una sopravvivenza del 52% a 5 anni in pazienti con metastasi nodali e malattia confinata alla vescica e del 23.4% in casi di concomitante malattia extravescicale Vieweg, MSKCC, 1994

14. 7 anni dopo risultati simili sono stati riportati dal gruppo della Southern California University Stein, University of Southern California, Norris Comprehensive Cancer Center, Los Angeles, 2001 I pazienti con 6 o più linfonodi positivi avevano un prognosi decisamente peggiore

15. Più recentemente, Kitamura evidenzia che solo i pazienti con 4 o più linfonodi positivi avevano una prognosi significativamente peggiore rispetto all'intera coorte di soggetti sottoposti a CR Honma, Department of Urology, Sapporo Medical University School of Medicine, Sapporo, Japan, 2006

16. Steven, Herlev Hospital, University of Copenhagen, Herlev, Denmark,2007 Steven riporta che il tasso di sopravvivenza nei pazienti con 5 o meno metastasi nodali o una “densità” (positivi/rimossi) minore del 20% era del 50% a 5 anni, non distante dal 68% dell'intera coorte di 336 pazienti consecutivi

17. … nonostante si tratti di studi retrospettivi, l’evidenza è che i pazienti con carico metastatico nodale limitato e malattia organo- confinata hanno una prognosi modestamente peggiore dei soggetti senza linfonodi metastatici

19. E’ mandatorio per la stadiazione e la formulazione della prognosi Potrebbe dare un beneficio di sopravvivenza nei pazienti con carico metastatico nodale limitato Prima Domanda: Dobbiamo quindi rimuovere i linfonodi pelvici ? SI’ Raccomandato 11° AURO line “ LG sulle neoplasie vescicali e dell’alta via escretrice” BJU, 2009

21. Leadbetter nel 1950 ha definito i limiti della linfadenectomia standard che includeva la regione iliaca esterna ed otturatoria Leadbetter, Harvard Medical School, 1950

22. in un paziente con mts nodali, la probabilità che la mts si trovi nella regione otturatoria è del 74%, nella regione iliaca esterna del 65% e del 19% nella iliaca comune Smith, MSKCC, 1981 La maggior parte dei nodi metastatici sono inclusi nei confini della LA standard

23. Bochner ha osservato una incidenza di mts nodali del 4% a livello paraaortico, del 9.1% a livello iliaco comune e del 2.4% nella regione presacrale Bochner, MSKCC, 2004 … ma non tutti i nodi positivi ….

24. Nodi alla biforcazione aortica positivi nel 4% dei casi, iliaci comuni nel 14% e presacrali nel 5.1%. Vazina, Baylor College of Medicine, Methodist and Saint Luke’s Episcopal Hospitals, Houston, 2004

25. Il gruppo di Mainz ha riportato una incidenza del 16% di nodi positivi sopra la biforcazione aortica suggerendo l’estensione della LA all’emergenza della arteria mesenterica inferiore Leissner, Johannes Gutenberg University, Mainz, Germany , 2004 Limitando la dissezione alla fossa otturatoria non si sarebbero evidenziati il 74% delle metastasi nodali sottostadiando il 7% dei pazienti

26. Il gruppo di Cleveland mette in evidenza che la probabilità di mts nodali è il 13% in soggetti sottoposti a LA limitata e il 26% in caso di LA estesa Bhatta, Glickman Urological Institute, Cleveland Clinic Foundation, Cleveland ,Dhar 2008

27. Nel modello di mappa nodale di Mills, Leissner e Abol – Enein, sino al 40% dei pazienti ha linfonodi positivi bilateralmente nonostante la unilateralità del tumore primario Mills, University of Berne, Berne, Switzerland, 2001 Leissner, Johannes Gutenberg University, Mainz, Germany, 2004 Abol – Enein , Urology-Nephrology Center, Mansoura, Egypt, 2004

29. Siamo certi che questo impatti la sopravvivenza?

30. Poulsen descrive 2 coorti di pazienti sottoposti a CR, una associata a LA limitata (obturatori e iliaci esterni) e una con LA estesa (otturatori, iliaci esterni, iliaci comuni e presacrali). Il numero mediano di linfonodi rimossi era 14 nel primo gruppo e 25 nel secondo mentre l’incidenza di mts nodali era simile e pari al 26% Poulsen, Herlev Hospital, University of Copenhagen, Herlev, Denmark, 1998

31. Sorprendentemente, il tasso di progressione locale o a distanza era considerevolmente maggiore nella coorte sottoposto a LA limitata nonostante l’incidenza simile di nodi positivi …. Poulsen, Herlev Hospital, University of Copenhagen, Herlev, Denmark, 1998 …… suggerendo che il numero di nodi rimossi potrebbe impattare la sopravvivenza….

32. Kitamura ha osservato un beneficio di sopravvivenza in pazienti con mts linfonodali e più di 13 nodi rimossi rispetto ai pazienti con meno di 13 nodi asportati. Tale beneficio non era evidente nei soggetti senza mts nodali Honma, Department of Urology, Sapporo Medical University School of Medicine, Sapporo, Japan, 2006

33. … ..il beneficio associato a un maggior numero di linfonodi rimossi sembra essere limitato ai casi con un carico nodale inferiore L’ultimo lavoro tratto dal database SEER sembra confermare il dato*

34. *In totale, 1260 pazienti avevano almeno 1 mts nodale. Una mediana di 9 linfonodi sono stati rimossi (range 1–48 ) con una mediana di 2 nodi positivi (range 1–18 ) per una densità mediana di nodi metastatici del 22% Wright, University of Washington School of Medicine, Seattle, Washington , 2008

35. La rimozione di >10 nodi è associata con un incremento di sopravvivenza per ogni causa (hazard ratio, 0.52; 95% confidence interval , 0.43–0.64). Wright, University of Washington School of Medicine, Seattle, Washington , 2008

36. Nella serie del gruppo di Cleveland la sopravvivenza a 5 aa libera da recidiva era il 7% e il 35% nei soggetti con nodi positivi sottoposti rispettivamente a LA limitata ed estesa Questi dati confermano il beneficio della LA estesa ai pazienti con carico metastatico nodale Bhatta Dhar, Glickman Urological Institute, Cleveland Clinic Foundation, Cleveland , 2008

37. La sopravvivenza libera da recidiva a 5 anni per i soggetti pT2p N0 era del 67% e 77% in caso di LA limitata o estesa. Le percentuali rispettive in casi di pT3p N0 erano del 23% e 57% Questi dati dimostrano un beneficio nei pazienti senza mts nodali Bhatta Dhar 2008

38. Molti altri studi suggeriscono che incrementare il numero di nodi rimossi dopo la cistectomia migliora sempre la sopravvivenza cancro specifica o per ogni causa Leissner 2000, Herr HW 2002, Konety 2003, Koppie 2006, Bhatta Dhar 2008

39. Se è controverso il beneficio della LA estesa nei pazienti N-, è dimostrato un invece nei pazienti con carico metastatico nodale limitato Perciò è ragionevole consigliare una LA estesa bilaterale nella CR Suggerito 11° AURO line “ LG sulle neoplasie vescicali e dell’alta via escretrice” BJU, 2009

40. … è ragionevole consigliare una LA estesa bilaterale nella CR E una LA estesa bilaterale implica la rimozione di 20 – 30 nodi !!! Seconda Domanda: Quant i e quali ?

42. Il tasso di mts nodali in pazienti con neoplasia pT1 o pTa dopo CR varia dall’1 al 10%. Tuttavia è più spesso vicino a 1 che a 10%... Si tratta per lo più di neoplasie di alto grado non mioinvasive e recidive

43. Leissner, Johannes Gutenberg University, Mainz, Germany ,2000

44. Leissner, Johannes Gutenberg University, Mainz, Germany ,2004

45. Vazina, Baylor College of Medicine, Methodist and Saint Luke’s Episcopal Hospitals, Houston ,2004

46. Quindi la probabilità di mts nodali nella regione presacrale e sopra la biforcazione iliaca varia dal 0.15% al 2% in pazienti con neoplasia non mioinvasiva Pertanto, evitando la dissezione di queste regioni si avrebbe una clearance nodale incompleta nell’1% dei casi….

47. … che si tradurrebbe in attribuzione errato dello stadio pN0 nella stessa percentuale di soggetti Inoltre, non c’è o è modesta l’evidenza che la LA estesa dia un beneficio ai pazienti con neoplasia organo confinata e linfonodi negativi

48. In conclusione, pazienti ben selezionati cN0 con neoplasia non mioinvasiva di alto grado dovrebbero essere sottoposti a una LA limitata (che includa la regione iliaca esterna ed otturatoria)

49. Se non si asporta il tessuto fibroadiposo al di sopra della biforcazione iliaca, mediale alla arteria iliaca interna e della regione presacrale, si lascia intatto buona parte del plesso pelvico specialmente delle fibre parasimpatiche formano i nervi erigentes

50. I pazienti candidati a cistectomia nerve o potency sparing dovrebbero essere sottoposti a una linfadenectomia “limitata” (sotto la biforcazione aortica e non includendo l’area presacrale) , rispettando però il limite minimo teorico di 10 – 15 linfonodi dovrebbero essere rimossi . Con una LA limitata, la probabilità di sottostadiazione in questi pazienti è intorno all’1% Terza Domanda: