Metastasi ossee e carcinoma prostatico

1. Aspetti clinici del carcinoma
prostatico metastatico
Giancarlo Comeri
U.O. di Urologia e Andrologia - Como

2. Incidenza e Mortalità in Italia
40 i n ci d e n za
m o rtali tà
35
30
Tassi (per 100.000 ab.)
25
20
15
10
5
0
1980 1985 1990 1992 1997

3. Sopravvivenza generale
del Ca-Prostatico
1 00
% di casi sopravviventi
80
60
40
20
0
0 1 2 3 4 5
Anni dalla diagnosi

4. Stage migration
Studio Tx T1 T2 T3 T4 N+ M+ n
Amsterdam 28 %
5% 16 % 39 % 12 % 4.708
registry (M+ 24 %)
Rotterdam
cancer 5% 15 % 58 % 6% 16 % 926
registry
Rotterdam
3%
screening 25 % 52 % 20 % 459
(M+ 0,6 %)
study
Schroder, The Prostate, 2000

5. Incidenza cumulativa di CaP nello studio
randomizzato di screening (ERSPC) - Rotterdam
Screening Controlli
Numero di uomini 11.410 12.201
Anni-uomo 29.665 29.071
Ca prostatici 558 68
% cruda per 1000
18.81 2.34
anni-uomo
Schroder, The Prostate, 2000

6. Proiezione del numero di casi diagnosticati ed
eleggibili per trattamento endocrino precoce (ET)
senza (old) o con (new) screening sistematico
Eleggi
n. T3 / M+ T1-2 Escape dei T1-2
bili ET
% n % n % n N
“Old”
40 40 55 55 30 12 52
100
“New”
23 92 77 308 30 92 184
400
Schroder, The Prostate, 2000

7. Screening per CaP in era PSA – Esperienza USA
• Incremento dei casi diagnosticati  x 4 volte
• Tendenza a diagnosticare casi in stadi più precoci e
potenzialmente curabili
• Ancora da dimostrare se questa anticipazione di diagnosi
esiterà in una riduzione di mortalità cancro-specifica

8. Alterazioni genetiche associate alla progressione del
carcinoma prostatico (Campbell, 7° edizione)

9. Sedi di metastasi a distanza del CaP
• Linfonodi
• Ossa
• Polmoni
• Vescica
• Fegato
• Surreni
• Testicoli

10. Metastasi ossee da CaP
• L’apparato scheletrico è la sede preferenziale delle
metastasi da CaP
• La maggioranza delle lesioni ossee è di tipo osteoblastico
• In studi autoptici la prevalenza del coinvolgimento
dell’apparato scheletrico nei pazienti che muoiono per
CaP è superiore all’80 %
Jacobs, 1983

11. Stadiazione
Scintigrafia Ossea
•PSA Sierico (ng/ •Scintigrafia •Scintigrafia
ml) Positiva Negativa
•< 10 •0% •100%
•10-20 •4,5% •95,5%
•20-50 •8% •92%
•> 50 •40% •60%
G l e a v e M E e t Al . U r o l o g y

12. Scintigrafia Ossea
Falsi positivi:
fratture, infezioni, malattie
degenerative, malattia di
Paget
Diagnosi
differenziale:
RX scheletrica supportata
da TAC o RMN

13. Metastasi ossee e prognosi
• La comparsa di metastasi ossee è un fattore prognostico
negativo
• E’ predittiva di risposta relativamente breve alla terapia
sistemica antineoplastica
• La sopravvivenza mediana è di circa 2 anni

14. Metastasi ossee – classificazione in classi
• Classe I  1 – 5 foci
• Classe II  5 – 20 foci
• Classe III  > 20 foci
• Classe IV  diffusivo (“superscan”)
Soloway et al, J Urol 1997

15. Metastasi ossee – sopravvivenza a 2 anni in base
alle classi
• Classe I  95 %
• Classe II  75 %
P = 0,0012
• Classe III  55 %
• Classe IV  48 %
173 pz – F.U. 22 mesi
Soloway et al, J Urol 1997

16. Natura delle metastasi ossee nel CaP
• Le metastasi che appaiono radiologicamente oste-
addensanti sono in realtà lesioni miste
• Le cellule neoplastiche interferiscono prima con gli
osteoclasti ( osteolisi) e successivamente o
contemporaneamente con gli osteoblasti ( osteosclerosi)
• Riassorbimento osseo e formazione di osso nuovo in
eccesso avvengono in siti differenti con il risultato di un
osso meno resistente

17. Meccanismo di formazione delle metastasi ossee
• Interferenza con il “remodeling” osseo fisiologico
• Rilascio abnorme di fattori paracrini fisiologicamente
coinvolti nella modulazione dell’attività osteoclastica e
osteoblastica
• Incremento sia del riassorbimento che della formazione
ossea

18. Meccanismo dello sviluppo di metastasi ossee nel
CaP – ruolo dei fattori paracrini

19. Fattori paracrini coinvolti nel “remodeling” osseo
Pro riassorbimento Pro formazione ossea
• IL1 – IL6 – IL11 • Transforming growth factor β
• TNF α e β • Platelet derived growth factor
• Transforming growth factor α • Fibroblast growth factor
• M-CSF • Bone morphogenetic protein
• EGF • Insulin-like factor 1 e 2
• PTH-related peptide
• Prostaglandine
• Procatepsine D

20. Conseguenze biochimiche del processo di
metastatizzazione ossea
• Metastatizzazione
• Accelerazione del turn-over osseo
Modificazioni Alterato turn- Modificazioni
del over del indici di attività
metabolismo collagene osteoblastica e
calcico osteoclastica

21. Metastasi ossee e markers
Markers di attività osteoblastica Markers di riassorbimento osseo
• Fosfatasi alcalina totale e • Telopeptide carbossi-terminale
ossea del collagene tipo I
• Procollagene con carbossile • Deossipridinolina
terminale • Piridinolina
• Proteina Gla • Idrossiprolina
• Telopeptide N del collagene di
tipo I

22. Carcinomi prostatici a maggior rischio di
progressione metastatica ossea
• Fallimento biochimico dopo trattamenti “radicali”
• Localmente avanzati (T3)
• N1

23. Progressione metastatica dopo fallimento
biochimico
• Serie di 1987 prostatectomie radicali c/o John Hopkins
Hospital (Pound et al, 1999 JAMA)
• 33 %  deceduti per metastasi
• Fattori di rischio principali
– Gleason score su T primitivo > 8
– Intervallo fra PR e 1° innalzamento PSA < 2 anni
– PSA doubling time < 10 mesi

24. Progressione metastatica dopo fallimento
biochimico
• Sono in corso di elaborazione algoritmi atti ad
individuare
– Il sottogruppo di pazienti a rischio di metastasi da trattare
precocemente
– I pazienti con alte probabilità di decorso favorevole, da
tranquillizzare e da avviare a regime di watchful waiting

25. Forme localmente avanzate – progressione con o
senza terapia
• T.E. alla diagnosi verso T.E. alla progressione
• Differenza significativa per sopravvivenza globale (p =
0,02) e per sopravvivenza Ca specifica (p < 0,001) a
favore del trattamento immediato
Studio Medical Research Council, Br J Urol 1997

26. Progressione a M+ degli N1 M0 (1)
98 casi basso stadio, N1 alla prostatectomia radicale –
Random fra:
• Castrazione immediata • Trattamento endocrino alla
progressione
• Mortalità Ca specifica 4,3 % • Mortalità Ca specifica 31 %
Studio ECOG, Messing, N Engl J Med, 1999

27. Progressione a M+ degli N1 M0 (2)
91 casi N1 alla prostatectomia radicale
• Castrazione immediata • Trattamento endocrino alla
progressione
• Mortalità Ca specifica 49 % • Mortalità Ca specifica 21 %
P < 0,04
Studio Rotterdam, Wisburg, J Urol 1999
Studio EORTC 30.486, Schroeder, ongoing (302 pazienti)

28. Metastasi ossee – fase di ormonorefrattarietà
(HRPCA)
• Rimane il maggiore ostacolo ad un effettivo controllo
della malattia avanzata
• Frequenti le complicanze scheletriche

29. Ormono-refrattarietà
• Processo multifattoriale per il quale le cellule tumorali
acquisiscono la capacità di:
– Sopravvivere anche in assenza di androgeni
– Proliferare utilizzando stimoli non androgenici come i fattori di
crescita, le citochine e la neo-angiogenesi

30. Metastasi ossee - complicanze
• Dolore osseo
• Compromissione della mobilità
• Compressione midollare
• Fratture patologiche
• Ipercalcemia e ipocalcemia

31. Metastasi ossee e “bone hunger syndrome”
• Eccesso di formazione ossea
• Ipocalcemia
• Aumento PTH
• Stimolazione attività osteoclastica PTH mediata lontano
dai siti metastatici

32. Osteoporosi e terapia ormonale
• Gli androgeni nell’uomo hanno un ruolo importante nel
mantenimento della massa ossea
• Alta incidenza di fratture osteoporotiche a partire da 2-4
anni dall’inizio della terapia androgeno-soppressiva
• Rischio tanto più alto quanto più precoce è l’inizio della
terapia ormonale e maggiore la durata prevedibile
• L’osteoporosi facilità l’aggressione ossea da parte delle
metastasi
• Ulteriore peggioramento della qualità della vita

33. Metastasi ossee e qualità della vita
• La qualità della vita è compromessa soprattutto nella fase
di ormonorefrattarietà per
– Complicanze scheletriche
– Dolore osseo

34. Complicanze scheletriche
N pz %
Collasso corpo vertebrale 20 17,9
Fratture patologiche 7 6,2
Compressione midollare 10 8,9
Ipercalcemia sintomatica 1 0,9
Ipocalcemia sintomatica 1 0,9
Totale 34 30,3
N.B. sopravvivenza sovrapponibile a quella di pazienti senza
complicanze scheletriche (12,7 vs 14,4 mesi)
Berruti et al, J Urol 2000

35. Markers e complicanze scheletriche – analisi univariata
Complicanze No complicanze P
Fosf. Alc. Tot. 278 (50-6000) 141 (48-2560) < 0,02
Proteina Gla 14,4 (4-43) 12,8 (1,2-52) n.s.
Propept. Coll. I 176 (99-1480) 211 (84-1400) n.s.
Piridinolina 218 (26,7-706) 145 (15,3-370) n.s.
Desossipiridinolina 37,5 (1,8-93) 26,2 (2,4-49) n.s.
Telopep.coll. I 8,7 (4,1-58,2) 7,8 (3,1-56) n.s.
Idrossiprolina 58,3 (34,8-260) 34,8 (15-214) n.s.
Berruti et al, J Urol 2000

36. Fattori indipendenti predittivi di complicanze
scheletriche – analisi multivariata
Coefficiente regressione P
Desossipridinoilina 0,050 + 0,021 < 0,02
Fosfatasi alcalina
Totale 0,002 + 0,006 n.s.
Ossea - 0,002 + 0,007 n.s.
Performance status - 0,499 + 0,448 n.s.
Score dolore 0,074 + 0,103 n.s.
Estensione met ossee 0,139 + 0,088 n.s.
Berruti et al, J Urol 2000

37. Desossipiridinolina urinaria basale in pazienti con e
senza eventi scheletrici.
Berruti et al, J Urol 2000

38. Metastasi ossee da CaP – desossipiridinolina
• Unico marker indipendente predittivo di complicanze
scheletriche
• Cut-off di 38 pM/mM consemte di predire il 51 % degli
eventi scheletrici con un tasso molto basso di falsi
positivi (8 %)  moderata sensibilità ed alta specificità
Berruti et al, J Urol 2000

39. Metastasi ossee e qualità della vita
• La qualità della vita è compromessa soprattutto nella fase
di ormonorefrattarietà per
– Complicanze scheletriche
– Dolore osseo

40. Dolore osseo da metastasi – terapia
• Radioterapia esterna
• Bifosfonati
• Radioterapia metabolica
• Terapia farmacologica

41. Razionale per utilizzo precoce dei bifosfonati
• Lesioni osteoblastiche iniziano con un’osteolisi
• Bifosfonati in vitro inibiscono crescita e invasività delle
cellule tumorali e la loro adesione alle cellule
scheletriche
• Possibile prolungamento del tempo a progressione in
pazienti a rischio per metastasi ossee

42. Azione dei bifosfonati sulla funzione osteoclastica
(soppressione e/o apoptosi)

43. Bifosfonati e metastasi ossee da CaP – prospettive
• Prolungamento tempo a progressione nei pazienti a
rischio ?
• Prolungamento tempo a ripresa metastatizzazione nei
pazienti già in terapia ormonale per metastasi ossee ?
• Studi clinici in corso con Zoledronato e Sodio-clodronato

44. Metastasi ossee e qualità della vita
• Bifosfonati verso radioterapia metabolica ?

45. Metastasi ossee e sopravvivenza – radioterapia
metabolica ?
• DIC secondaria a Ca prostatico ormonorefrattario (0,4 –
1,65 %) controllabile con Samario 153
Ruffion et al, J Urol 2000

46. Conclusioni
• Nessuna terapia per CaP in fase metastatica fino ad oggi
si è dimostrata in grado di prolungare la sopravvivenza e
quindi di curare la malattia
• Al momento end point principale delle terapie in questa
fase è il miglioramento della qualità della vita
• Il marker desossipridinolina è promettente per predire le
complicanze scheletriche
• Potenzialità terapeutica dei bifosfonati e della
radioterapia metabolica sono ancora da approfondire e
richiedono ulteriori studi clinici