IV Hematology Forum, St. Petersburg, 2016

1. Миелодиспластический синдром:
современные возможности терапии
НИИ детской онкологии, гематологии и
трансплантологии им. Р.М. Горбачевой,
Первый Санкт-Петербургский
Государственный Медицинский
Университет им. акад. И.П. Павлова
Морозова Е.В.
IV Евразийский гематологический форум
XXII EAFO семинар по онкопатологии
«Клиническая гематология»
Симпозиум памяти проф. А. А. Новика
4Марта 2016,Санкт-Петербург

2. 1) Сопроводительная терапия
2) Ростовые факторы
3) Хелаторная терапия
4) Иммуносупрессивная терапия
5) Химиотерапия
6) Гипометилирующие препараты
7) Новые препараты
8) Аллогенная трансплантация ГСКК
Лечение МДС

3. Рекомендации NCCN по лечению пациентов
с промежуточным 2,
высоким риском IPSS
Аллогенная
ТГСК
Или
Азацитидин
/децитабин
После ТГСК
Или
Высоко
дозная ПХТ
после ТГСК
Есть донор
Нет
Да
Да
Нет
Рецидив
после
ТГСК
Или
Нет
ответа
ТГСК или
инфузии
донорских
лимфоцитов
(DLI)
Или
Азацитидин/
децитабин
Или
Клиническое
исследование
Ответ
Продолжение
терапии
Нет ответа
или
рецидив
Клиническое
исследование
или
поддерживающая
терапия
Азацитидин (преимущественно)
( категория 1)/децитабин
Или
Клиническое исследование
Азацитидин (преимущественно)
( категория 1)/децитабин
Или
Клиническое исследование
Кандидат
на
трансплантацию
NCCN Guidelines Version 1.2016
Myelodysplastic Syndromes
версия 1.2016

4. Рекомендации NCCN по лечению пациентов с промежуточным 1, низким риском IPSS
Симптоматическая
анемия без del(5q)
EPO сыворотки
≤500 mU/mL
EPO сыворотки
>500 mU/mL
Эритропоэтин
альфа
(rHu EPO)
± Г-КСФ
Или
Дарбопоэтин альфа
± Г-КСФ
Нет
ответа
Высокая
вероятность
ответа на
Иммуносупрес
сивную
терапию(ИСТ)
Антитимоцит
глобулин(ATG),
Циклоспорин А
Нет
ответа
или
Непереносимость
Следовать
рекомендациям,
указанным ниже
Высокая вероятность
ответа на
иммуносупрессивную
терапию(ИСТ)
Низкая вероятность
ответа на
(ИСТ)
Антитимоцит
глобулин(ATG),
Циклоспорин А
Азацитидин/
Децитабин
или
Леналидомид
или
клиническое
исследование
Нет ответа
Или
Непереносимость
Следовать
рекомендациям,
указанным ниже
Нет ответа
Или
Непереносимость
Клиническое
исследование
или
аллоТКМ для
пациентов
промежуточного-1
риска
NCCN Guidelines Version 1.2016
Myelodysplastic Syndromes
Симптоматическая
анемия с del(5q) и
другими
цитогенетическими
поломками
Леналидомид
Нет ответа
или
Непереносимость
Следовать
рекомендациям,
указанным ниже

5. Методы диагностики: морфология, гистология,
иммуногистохимия, стандартная цитогенетика, FISH, молекулярно-биологические методы
Лаборатории НИИ онкологии, гематологии и
трансплантологии им.Р.М. Горбачёвой

6. Электронная библиотека МЗ РФ, раздел
Клинические рекомендации
http://193.232.7.120/feml/clinical_ref/
Коллектив авторов: Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Кохно А.В., Семочкин С.В., Афанасьев Б.В., Морозова
Е.В., Грицаев С.В., Дудина Г.А., Ширин А.Д., Константинова Т.С., Самойлова О.С., Шатохин С.А., Троицкая
В.В., Кузьмина Л.А., Ковригина А.М., Байков В.В.
Национальное Гематологическое общество
Клинические рекомендации по диагностике и
лечению миелодиспластических синдромов
взрослых
2015

7. Лечение пациентов с МДС
низкого риска

8. Принципы хорошей поддерживающей терапии при
миелодиспластическом синдроме (по Cheson)
Трансфузии Большинство больных, более низкий порог, облучение
гемокомпонентов только в случае интенсивной химиотерапии
или ТКМ
Анемия Большинство больных, ответ на эритропоэтин 20-30%.
Определение исходного уровня эритропоэтина. Ответ в течении
1-2 месяцев.
Нейтропения
/инфекции
>50%больных. 30-35% больных имеют нейтрофилы<1.0x10^9/л
или 1.5x10^9/л, но только у 10% имеются клинически значимые
инфекции. Не нужно назначать антибактериальную профилактику
всем больным. КСФ увеличивает количество нейтрофилов у 75%
больных, но не влияет на общую выживаемость.
Тромбоцито-
пения
25-50% больных. Тромбопоэтические агенты существенно не
влияют на потребность в гемокомпонентах (TPO, MGDF, IL-11)

9. Негативное влияние трансфузионной
зависимости
• агрессивное течение заболевания
•хроническая анемия per se
• перегрузка железом
200-250
мг
железа
При неэффективном эритропоэзе
перегрузка железа развивается быстрее, еще до начала
трансфузий, за счет увеличения всасывания железа в ЖКТ
Клинические проявления перегрузки железом
Гипофиз → нарушение роста
Сердце → кардиомиопатия, сердечная
недостаточность, нарушения проводимости
Печень → цирроз/фиброз печени, повышение
риска вирусных инфекций, печеночная
недостаточность, усиление повреждающего
действия алкоголя, гепатоцеллюлярная карцинома
Поджелудочная железа → сахарный диабет
Половые железы → гипогонадизм, бесплодие
Щитовидная железа - гипотиреоидизм

10. Когда начинать хелаторную терапию
у пациентов с миелодиспластическим синдромом?
Несмотря на некоторые различия в рекомендациях,
общие показания следующие:
 Хелаторная терапия должна быть начата:
 при уровне ферритина сыворотки > 1000 мкг/л
(приблизительно 20-25 трансфузий);
 ожидаемая продолжительность жизни более 1 года
 Пациенты с МДС, кандидаты на ТКМ, также
должны получать хелаторную терапию
ICL 670, деферазирокс

11. Armand P et al. Biol Blood Marrow Transplant 2008;14:28–35
Переменная Прогностические
баллы
Возраст, лет
<40 0
40 1
Заболевания
Низкий риск МДС, ОЛЛ, ОМЛ 0
Высокий риск МДС 1
Цитогенетика
Благоприятная 0
Промежуточная 1
Неблагоприятная 2
Стадия
ПР1 или нелеченный МДС 0
>ПР1 или неудача индукции 1
Активная фаза ОМЛ/ОЛЛ 2
Ферритин сыворотки
РКСИД или ферритин<2500 ng/mL 0
МАК и ферритин2500 ng/mL 1
Общие баллы Группа риска
2 Низкий
3 Промежуточный
4 Высокий
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4 5
Лет после ТКМ
P<0.0001
Общаявыживаемость(%)
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4 5
Лет после ТКМ
Общаявыживаемость(%)
Низкий
Промежуточный
Высокий
P<0.0001
Подтверждающая
группа
Тестируемая
группа
Низкий
Промежуточный
Высокий
Включение ферритина в прогностические индексы

12. Влияние перегрузки железом на осложнения ТКМ
Данные НИИ ДОГиТ за 2013-2014 гг
Mostafa Shaheen et al. Global Journal of
Hematology and Blood Transfusion, 2015, 2, 1-10

13. Морозова ЕВ - 27 ноября 2015
Влияние перегрузки железом на выживаемость после алло-ТГСК
Данные НИИ ДОГиТ за 2013-2014 гг
Mostafa Shaheen et al. Global Journal of
Hematology and Blood Transfusion, 2015, 2, 1-10

14. Иммуносупрессивная терапия
в лечении пациентов с миелодиспластическим синдромом
 ЦИКЛОСПОРИН А
 АНТИЛИМФОЦИТАРНЫЙ ГЛОБУЛИН
 АЛЕМТУЗУМАБ

15. Механизм действия циклоспорина А
• Циклоспорин А блокирует синтез и высвобождение ИЛ-2 из Т-клеток
• Циклоспорин А вызывает супрессию Т-клеток, тем самым снижает продукцию
цитокинов (интерферонов, TNF ), способных угнетать гемопоэз
• Циклоспорин А не влияет на иммунитет, обусловленный моноцитами и макрофагами.
Риск вторичных инфекций меньше, чем при применении других иммуносупрессивных
препаратов
• 5 мг/кг/ день per os
регуляция апоптоза, индукция пролиферации в КМ
Эффект у больных с гипоплазией КМ поликлональными
скоплениями лимфоидных элементов в КМ, с нормальным кариотипом:
53- 83%
Савченко В.Г. Тер. Архив 1996г., том 68 №7 стр.34-37
Italian Cooperative Study Group (1998)
низкий риск, РА 14/38 ответов

16. Антилимфоцитарный глобулин
ATGAM 40 мг/ кг в день ( 4 дня )
- уменьшение числа CD8 лимфоцитов, которые ингибируют КОЕ-ГМ в культуре
костного мозга
Barret et al., (1998): низкий риск, РА, молодой возраст, нормальный кариотип,
гипоклеточный костный мозг, сочетание с ПНГ

17. Терапия алемтузумабом у пациентов с МДС
промежуточным риском-1 позволяет достичь
стойкого гематологического улучшения и
цитогенетической ремиссии
Elaine M. Sloand, Matthew J. Olnes, Aarthie Shenoy, Barbara Weinstein, Carol Boss, Kelsey Loeliger, Colin
O. Wu, Kenneth More, A. John Barrett, Phillip Scheinberg, Neal S. Young
2010 by American Society of Clinical Oncology
• Обследовались 122 пациента с МДС
• 32 подходили по критериям для начала терапии алемтузумабом в дозе 10 мг/день внутривенно в
течение 10 дней
• Первично оценивался гематологический ответ на 3, 6 и 12 месяц после терапии алемтузумабом
• 17 (77%) из 22 исследуемых пациентов с промежуточным-1 риском и 4 (57%) из 7 исследуемых с
промежуточным-2 риском ответили на терапию с медианой времени до ответа 3 месяца.
• 4 из 7 ответивших пациентов с хромосомными поломками до лечения имели нормальный кариотип
через год после лечения
• 5 (56%) из 9 ответивших пациентов через 12 месяцев имели нормальные показатели
периферической крови
• 7 (78%) из 9 пациентов стали независимы от гемотрансфузий
Заключение:
алемтузумаб - безопасный и активный препарат у пациентов с МДС, может
быть альтернативой АТГ для пациентов, ответивших на ИСТ

18. 5q- синдром
Был описан Van den Berghe и соавт. в 1974
К клиническим признакам 5q-синдрома, описанным
в первом сообщении, относились: макроцитарная
анемия, нормальное или повышенное количество
тромбоцитов, гиполобулярные мегакариоциты в
костном мозге

19. Леналидомид
• Иммуномодулятор с двойным механизмом действия:
иммуномодулирующая и противоопухолевая активность
• Имеет показания для лечения:
– Зависимая от трансфузий анемия у пациентов с МДС низкого и
промежуточного риска-1, ассоциированная с изолированной
del(5q)*
– Множественная миелома в комбинации с дексаметазоном для
пациентов, получивших как минимум 1 линию предшествующей
терапии
Lenalidomide
Thalidomide
• Ингибирует рост клеток с del(5q) при МДС, клетки
миеломы, секрецию провоспалительных
цитокинов (ИЛ-6, ФНО-α) и экспрессию
циклооксигеназы-2
• * показание не зарегистрировано в РФ

20. Молекулярные механизмы патогенеза МДС с
del (5q), определяющие ответ на леналидомид
Независимые механизмы повышения экспрессии SPARC и некоторых микро-РНК на фоне
терапии леналидомидом у пациентов с del (5q)
Трансфузионная зависимость коррелирует с экспрессией SPARC и микро-РНК
Venner C et al. Correlation of clinical response and response duration with miR-145 induction by lenalidomide in
CD34+ cells from patients with del(5q) myelodysplastic syndrome. Haematologica 2013 Mar 98(3):409-13

21. MDS-002 (II фаза):
Леналидомид у пациентов с МДС без Del (5q) и
анемией, зависимой от трансфузий
Основная цель: ТН, повышение Hb
Второстепенные: цитогенетический ответ, безопасность
О
Т
В
Е
Т
С
Т
А
Р
Т
Леналидомид
10 мг PO x 21 день
Критерии
 IPSS низкого/пром-1 МДС
без del(5q)
 ≥ 2 ед. RBC/ 8 нед.
 PLT > 50,000/µL
 АЧН > 500/µL
Да Продолжать
Нет Стоп
Нед
Леналидомид
10 мг/день PO
0 4 8 12 16 20 24
Редукция дозы:
5 мг/день
5 мг через день
Raza A, et a. Blood. 2008;111:86-93.
Ответ(%)
0
20
40
70
80
100
Ответ(%)
0
20
40
70
80
100
ПЦО ПЦО + ЧО
4/47
(9%)
9/47
(19%)
Гематологический
ответ
Цитогенетический ответ
ТН ТН +
уменьшение
56/214
(26%)
93/214
(43%)
 Медиана прироста Hb: 32 г/л
 Время до ответа 4,8 нед
 Медиана длительности ответа 41 нед

22. Efficacy and Safety of Lenalidomide versus Placebo in RBC-Transfusion Dependent Patients with IPSS Low or
Intermediate-1-Risk Myelodysplastic Syndromes without Del(5q) and Unresponsive or Refractory to
Erythropoiesis-Stimulating Agents: Results from a Randomized Phase 3 Study (CC-5013-MDS-005)
With permission from Santini V et al. Proc ASH 2014;Abstract 409.
0
5
10
15
20
25
30
RBC-TI ≥ 8 weeks RBC-TI ≥ 24 weeks
Пациенты(%)
Плацебо (n = 79)
LEN (n = 160)
17.5%
0%
26.9%
2.5%
Независимость от трансфузий эритроцитов ≥8 недель и ≥24 нед
Значимо большее количество пациентов
( 26,9%)в группе LEN достигло независимост
от гемотрансфузий на момент≥8 weeks
по сравнению с плацебо (p<0.001)
Средняя продолжительность независимости от гемотрансфузий - 32.9 нед
90% пациентов ответили на проводимую терапию в течение первых 16 недель
(ТН) продолжительностью ≥24 недель отмечена у 17.5% пациентов.
Результаты исследования совпали с результатами исследования MDS-002 (Raza et al. Blood 2008;111:86-93).
Исходный кариотип не являлся предиктором ответа на развитие ТН.
These data support the use of LEN therapy for patients with IPSS low- or intermediate-1-risk MDS without del(5q) who are unresponsive or refractory to ESAs.

23. Главная цель: уменьшение
трансфузионной зависимости
Второстепенные: длительность ответа,
цитогенетический ответ,
гематологический ответ,
морфологический ответ, безопасность
MDS-003: леналидомид для лечения МДС с делецией 5q
О
Т
В
Е
Т
R
Леналидомид
10 мг р.о. x 21 день
Критерии:
Низкий/пром.-1
риск по IPSS МДС
del(5q31)
≥ 2 Ед. RBC/8
недель
PLT > 50 000/µL
АЧН > 500/µL
Да Дальше
Нет Стоп
Недели
Леналидомид
10 мг/день р.о.
0 4 8 12 16 20 24
List AF, et al. N Engl J Med. 2006;355:1456-1465.
Гематологический
ответ
ТН
99/148
(67%)
112/148
(76%)
Цитогенетический ответ
Ответы(%)
0
20
40
70
80
100
Ответы(%)
0
20
40
70
80
100
ПЦО ПЦО + ЧО
38/85
(45%)
62/85
(73%)
 Медиана прироста Hb: 54 г/л
 Время ответа: 4,6 недель
 Длительность ответа > 2 лет
ТН +
Уменьшение

24. Лечение пациентов с МДС
высокого риска

25. Интенсивная химиотерапия при МДС: 5-летняя
выживаемость 18% [n=510]
Kantarjian et al, Cancer 2006; 106: 1099

26. Интенсивная химиотерапия при МДС:
Индукционная ХТ vs BSC
Nachtkamp et al., Leuk Res 2009

27. Ингибиторы гипермилирования: 5-азацитидин
 5-азацитидин – аналог цитидина1
 Замена атома углерода (C) в положении 5
на азот (N) позволяет ковалентно
связываться с ДНК-МТ и препятствовать
метилированию ДНК2
1. Вайдаза [инструкция к применению]. Summit, NJ: Celgene Corp; 2008
2. Raj K, Mufti GJ. Ther Clin Risk Manag 2006;2:366–88.
Показания
1. Рефрактерная анемия или рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами
(если сопровождается нейтропенией или тромбоцитопенией, требующей
переливаний)
2. Рефрактерная анемия анемия с избытком бластов (РАИБ)
3. Рефрактерная анемия с избытком бластов и трансформацией (РАИБ-T)
4. Хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ)

28. Онкогенные эпигенетические изменения обратимы
Транскрипция
Esteller M. N Engl J Med 2008;358:1148–59;
Yoo CB, Jones PA. Nat Rev Drug Discovery 2006;5:37–50
5-Азацитидин
Транскрипции нет
5-Азацитидин уменьшает гиперметилирование, позволяя возобновиться
экспрессии генов-супрессоров опухоли

29. *Stratified Cox proportional hazards model adjusted for treatment, subgroup, Eastern Cooperative Oncology
Group PS, LDH, haemoglobin, number of RBC transfusions, and presence or absence of cytogenetic –
7/del(7q) abnormality
0
5
10
15
20
25
30
НПТ только НДЦ Ст ХТ
МедианаОВ(мес)
Азацитидин Традиционные схемы лечения
HR*=0.58
p=0.0045
HR*=0.76
p=0.51
HR*=0.36
p=0.0006
21.1
11.5
24.5
15.3
25.1
15.7
ОВ: 24,5 мес.
ОВ: 15,0 мес.
AZA-001: ОВ –5- азацитидин по
сравнению с традиционным лечением
Fenaux P, et al. Lancet Oncol 2009;10:223–32
n=117 n=105 n=45 n=49 n=17 n=25

30. AZA-001 Общая выживаемость:
5-азацитидин vs “Стандартные протоколы”
Log-Rank p=0.0001
HR = 0.58 [95% CI: 0.43, 0.77]
Смертность: Aza = 82, Контроль = 113
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Длительность после рандомизации (месяцы)
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Выживаемость
Контрольная
группа
Азацитидин
Различия: 9.4 months
24.4 месяца
15 месяцев
Fenaux P, et al. Lancet Oncol 2009;10:223–32

31. Общая выживаемость пациентов с
МДС с -7/del(7q)
5-азацитидин vs CCR (AZA-001)
0 5 10 15 20 25 30 35 40
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Выживаемость
Аза
CCR
# at risk
AЗA302220951000
CCR27105421100
HR = 0.33 (95% CI: 0.16, 0.68)
log-rank p-value: 0.002
4.6
месяцев
13.1 месяцев
Длительность после рандомизации
(месяцы)
Fenaux P, et al. Lancet Oncol 2009;10:223–32

32. Прогностические факторы вероятности ответа
на терапию 5-азацитидином у пациентов МДС
промежуточного-2 и высокого риска
Предикторы ответа
Частота ответа да/нет Р value
Предшествующие
LDAraC
24/46 (%) 0,009
Нормальный
кариотип
51/39 (%) 0,003
Бласты к/м > 15% 35/ 50 (≥15%) 0,004
Длительность ответа
Комплексный
кариотип
4,6/ 10,3 мес 0,0003
Исследование GMF ATU (n=282)
Прогностический индекс ОВ
Баллы
ECOG ≥ 2 1
Бласты в ПК 1
Зависимость от
переливаний эритроцитов
≥ 4дозы/8нед
1
Промежуточный кариотип 1
Неблагоприятный
кариотип
2
Itzykson et al. Blood, 2011, 117, 403-411

33. • Существующие прогностические
шкалы мало достоверны для
пациентов с неудачной терапией ГА в
анамнезе
• Авторы разработали новую
прогностическую модель, основанную
на 6 показателях
• Новая модель разделяет пациентов на
2 категории: низкого (<2.25 баллов;
медиана ОВ 11 мес) и высокого риска
(>2.25 баллов; медиана ОВ 4.5 мес)
Nazha et al. A Novel Model to Predict Outcome of Patients with Myelodysplastic Syndromes (MDS) at the Time of Hypomethylating Agent Failure.
Poster Presentation 2888: 57th Annual Meeting and Exposition of the American Society of Hematology 2015; December 5-8; Orlando, FL
Post-HMA model
A Novel Model to Predict Outcome of Patients with Myelodysplastic
Syndromes (MDS) at the Time of Hypomethylating Agent Failure
Parameter at HMAF Score Beta P value
ECOG performance status >1 1.00 0.56 0.006
Very poor cytogenetics 1.00 0.57 <0.001
Age, years
>64 - ≤75 0.50 .027 0.11
>75 - ≤84 1.00 .052 0.004
>84 2.00 .090 <0.001
Bone marrow blasts >20% 0.75 .036 0.11
Transfusion dependent (Yes vs No) 0.75 0.39 <0.001
Platelets
<30 1.00 0.54 <0.001
≥30 - <100 .050 0.26 0.007

34. Мутация ТЕТ2 и ответ на терапию
5-азацитидином у пациентов с МДС/ОМЛ
- У пациентов с мутацией ТЕТ2 отмечается лучший ответ на терапию 5-
азацитидином, но не отмечено разницы в общей выживаемости
Itzykson R., et al Leukemia 2011
-Схожие результаты в группе 93 пациентов с МДС
Traina F.et al Blood (ASH Annual Meeting Abstracts 2011); 118: 461

35. Cтепень гиперэкспрессии BCL2L10 и общая выживаемость
пациентов на терапии 5-азацитидином
Cluzeau T. et al., Oncotarget, 2012, 490-501
Cluzeau T. et al., Blood, 2012, 120 abstract
 Уровень гиперэкспрессии BCL2L10 может служить биомаркером ответа на
терапию 5-азацитидину
 Ингибиторы BCL2, такие как ABT-737, преодолевают устойчивость к 5-
азацитидину в клеточных линиях и образцах пациентов

36. .
Takahashi K, et al. TP53 Mutated MDS Patients Respond Equally to HMAs but Have Significantly Shorter Response Duration Compared to Patients with Wild Type TP53. Poster
presented at: Annual Meeting and Exposition of the American Society of Hematology 2015; December 5‒8; Orlando, FL. Abstract 1681.
• Цели исследования: изучить независимое прогностическое влияние мутации TP53 у пациентов с
МДС на гипометилирующей терапии (ГА) AZA (n = 38), DAC (n = 40), AZA или DAC + другой препарат (n
= 79), или гвадецитабин (n = 11)
TP53 Mutated MDS Patients Respond Equally to
Hypomethylating Agents but Have Significantly Shorter
Response Duration Compared to Patients with Wild Type TP53
Responder
Non-
responder
P value
CR, n (%)
TP53 Mut 13 (34) 25 (66)
0.38
TP53 WT 35 (27) 95 (73)
OR, n (%)
TP53 Mut 15 (45) 23 (55)
0.13
TP53 WT 41 (32) 89 (68)
• Ответ на терапию ГА и время до ответа
были сходны у TP53-позитивных и
остальных пациентов
• Однако продолжительность ответа у TP53-
позитвных пациентов была короче (P =
0.001)
• ОВ у TP53 +пациентов была ниже (P <
0.001) и прогностическое влияние мутации
TP53 было значимо после разделения
пациентов по кариотипу и шкале IPSS-R.
В целом ответ на терапию ГА был одинаков у пациентов с мутацией TP53 и без нее;
продолжительность ответа и ОВ – короче у пациентов с мутацией TP53, после
окончания терапии ГА мутация оставалась практически у всех пациентов.
Takahashi K, et al. TP53 Mutated MDS Patients Respond Equally to HMAs but Have Significantly Shorter Response
Duration Compared to Patients with Wild Type TP53. Poster presented at: Annual Meeting and Exposition of the
American Society of Hematology 2015; December 5‒8; Orlando, FL. Abstract 1681.

37. Аллогенная ТГСК при МДС:
вопросы
 Время проведения ТГСК
 Режим кондиционирования
 Миелоаблативный
 Немиелоаблативный / режим со сниженной
токсичностью
 Предтрансплантационная терапия
 Посттрансплантационная терапия
+0
,

38. Показания к ТГСК при МДС
Sureda Anna et al. Indications for allo- and auto-SCT for haematological diseases,
solid tumours and immune disorders: current practice in Europe //
Bone Marrow Transplantation (2015) 50,
1037–1056; doi:10.1038/bmt.2015.6

39. Показания ТГСК, EBMT 2014:
Алло-ТГСК Ауто-ТГСК
Passweg J. R. et al. Hematopoietic stem cell transplantation
in Europe 2014: more than 40 000 transplants annually.
Bone Marrow Transplantation 2016

40. Предтрансплантационная
терапия при МДС

41. Общая и безсобытийная выживаемость пациентов с МДС после алло-
ТГСК в зависимости от статуса заболевания на момент трансплантации
de Lima M, Couriel D, Thall PF, et al. Once-daily intravenous
buslfan and fludarabine: clinical and pharmacokinetic results of
a myeloabltive, reduced-toxicity conditioning regimen for
allogeneic stem cell transplantation in AML and MDS.
Blood. 2004; 104:857–64

42. Общая выживаемость
пациентов с МДС/ОМЛ после алло-ТГСК в
зависимости от предшествующей терапии
Log Rank (Mantel-Cox) p=0,5
5-азацитидин (n=16) 50%
Децитабин (n=15) 46,7%
ПХТ и симптоматическая
терапия (n=15) 26,7%
Общая выживаемость

43. Общая выживаемость пациентов с миелодиспластическим
синдромом после алло –ТГСК в зависимости от
предшествующей терапии
Годы после алло-ТГСК
P=0,98
A. T. Gerds et.al. Pre-Transplant Therapy with Azacitidine
Versus Induction Chemotherapy and Post-Transplant
Outcome in Patients with MDS /
Biol. Blood Bone Marrow Transplantation 2012

44. • Смертность 32% (МРК) и 22% (РПИ); p = .04
• Рецидивы 27% (МРК) и 45% (РПИ); p < .01
Martino R. Blood 2006
Не связанная с рецидивом смертность
и кумулятивная частота рецидивов
при разных режимах кондиционирования

45. Reduced Intensity Vs. Standard Conditioning Followed By Allogeneic Stem Cell Transplantation for Patients with
MDS or Secondary AML: A Prospective, Randomized Phase III Study of the Chronic Malignancies Working
Party of the EBMT (RICMAC-Trial)
Nicolaus Kröger, MD1, Ronald Brand, PhD*,2, Dietger Niederwieser, MD3, Uwe Platzbecker, MD4, Kai Hübel, MD5, Thomas Weber, MD*,6, Marie
Robin, MD PhD7, Matthias Stelljes, MD8, Boris V Afanasiev, MD*,9, Dominik Heim, MD10, Giorgio Lambertenghi Deliliers, MD*,11, Francesco Onida,
MD11, Peter Dreger, MD12, Massimo Pini, MD13, Stefano Guidi*,14, Liisa Volin, MD15, Martin Gramatzki, MD16, Wolfgang A. Bethge, MD*,17, Xavier
Poire, MD*,18, Guido Kobbe, MD*,19, Marleen van Os*,20,Simona Iacobelli21, and Theo de Witte, MD22
1University Medical Center Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Germany
2Leiden University Medical Center, Leiden, Netherlands
3University Hospital Leipzig, Leipzig, Germany
4University Hospital Dresden, Dresden, Germany
5University of Cologne, Cologne, Germany
6University Hospital Halle (Saale), Halle, Germany
7Saint Louis Hospital, Paris, France
8University of Muenster, Muenster, Germany
9BMT Center of St Petersburg Pavlov State Medical University,
St Petersburg, Russia
10University Hospital Basel, Basel, Switzerland
11Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico, University of Milan, Milan, Italy
12University of Heidelberg, Heidelberg, Germany
13Hematology and Marrow Transplant, A.O. SS Antonio e Biagio e C. Arrigo, Alessandria-Italy.,
Alessandria, Italy
14Ospedale di Care, Italy
Arm A (MAC) Arm B (RIC)
NRM
at 1yr
at 2 yrs
24%
30%
13%
18%
Relapse incidence
at 2 yrs 10% 19%
Relapse-free
survival
at 2 yrs
60% 63%
Overall survival
at 2 yrs 65% 77%
Alive after relapse 5% 14%

46. 0 500 1000 1500
Срок наблюдения, дни
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
Общаявыживаемость
0 500 1000 1500
Срок наблюдения, дни
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
Безрецидивнаявыживаемость
IPSS, n=48
Low - n= 4
Int-1 - n= 12
Int-2 - n= 17
High- n= 15
IPSS, n=48
Low - n= 4
Int-1 - n= 12
Int-2 - n= 17
High- n= 15
Общая и безрецидивная выживаемость пациентов
с миелодиспластическим синдромом после алло-ТГСК
(n=48)
Морозова Е.В., Рудницкая Ю.В., Афанасьев Б.В., 2016

47. Общая выживаемость детей с
миелодиспластическим синдромом
после алло-ТГСК
Рац А.А., Зубаровская Л.С., 2015

48. Посттрансплантационная
терапия при МДС
Полную ремиссию после алло-ТГСК достигают
60-70% больных с МДС, однако, как правило,
ремиссии непродолжительные
Частота рецидивов после ТГСК до 50% (2 года)
Лечение рецидивов после алло-ТГСК:
1. Введение донорских лимфоцитов (частота ответов 0-25%)
2. ПХТ +/- ИДЛ (частота ответов 40%)
3. Гипометилирующие препараты +/- ИДЛ
4. Повторная ТГСК

49. 59%
43%
37%
36%
35%
33%
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70%
ХМЛ
ОМЛ
МДС
ЛХ
ОЛЛ
НХЛ
частота ответов
Эффективность ИДЛ в зависимости от диагноза
CIC 725., Courtesy Slesarchuk O.

50. Лечение рецидивов с помощью 5-зацитидина
и инфузии донорских лимфоцитов
ПХТ+DLI, 3%, n=31
5-аза+DLI, 13%, n=8
P=0.94
Общая выживаемость от момента рецидива после аллоТКМ

51. 5-Азацитидин и ИДЛ в терапии рецидивов
после аллогенной ТГСК у пациентов с ОМЛ/ МДС
Schroeder T. et al/Biol Blood Marrow Transplant 2015
Молекулярный рецидив
ОВ у пациентов с МДС и ОМЛ ОВ выживаемость у пациентов ОМЛ в
зависимости от типа рецидива
Гематологический
рецидив ,бласты
<13%
Гематологический
рецидив ,бласты
>13%
66% МДС (28)
25% ОМЛ+МПС (126)
N=154 ПР (n=41, 27%) Общая частота
ответа
5-аза (n=49) 3/49 (6%) 50/154 (33%)
5-аза + ИДЛ (n=105) 38/105 (36%)

52. Clinical and functional implications of microRNA
mutations in a cohort of 935 patients with
myelodysplastic syndromes and acute myeloid
leukemia, Felicitas Thol, Michaela Scherr, Aylin Kirchner, Rabia Shahswar, Karin Battmer, Sofia Kade,
Anuhar Chaturvedi, Christian Koenecke, Hematologica ,2014
Общая выживаемость пациентов с миелодиспластическим синдромом
после алло-ТГСК с мутацией ASXL1

53. Bejar R et al., Somatic Mutations Predict
Poor Outcome in Patients With
Myelodysplastic Syndrome After
Hematopoietic Stem-Cell Transplantation
JCO 2014;32:2691-2698
Общая выживаемость пациентов с миелодиспластическим синдромом
с мутациями TP53, TET2 и DNMT3A после алло-ТГСК

54. 5-азацитидин
для профилактики и превентивной
терапии рецидивов после алло-ТГСК

55. Общая и безрецидивная выживаемость МДС/ОМЛ
после алло-ТГСК:
5-азацитидин для профилактики и превентивной терапии
рецидивов в посттрансплантационном периоде
Без 5-аза, 37%, n=57
C 5-аза, 61%, n=49
P=0.047
0 - без 5-aza
1- профилактический 5-aza
2- превентивный 5-aza
37%
57%
71%
Р=0.117
Общая выживаемость Безрецидивная выживаемость

56. Выводы
• Лечение пациентов с миелодиспластическим синдромом должна быть
индивидуализировано с учетом типа МДС, статуса на момент постановки
диагноза, соматического статуса пациента
• Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток –
единственный радикальный метод лечения пациентов с
миелодиспластическим синдромом
• Учитывая высокий риском рецидива у пациентов в посттрансплантационном
периоде необходима терапия, направленная на профилактику рецидива
( ИДЛ, ИДЛ+5-азацитидин)

57. C благодарностью сотрудникам
НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой
ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (CIC 725)
Кафедра гематологии, трансфузиологии и трансплантологии
Дарская Е.И. Морозова Е.В.
Семенова Е.В. Михайлова Н.Б.
Отделения трансплантации костного мозга
Вавилов В.Н. . Кулагин А.Д.
Станкевич Ю.А. Попова М.О. Слесарчук О.А.
Рудницкая Ю.В. Моисеев И.Рудакова Т.А. Залялов Ю.Р.
Голубовская И.К. Борзенкова Е.С.
Пирогова О.В. Прянишникова М.В. Шакеева О.У.
Отделения реанимации и анестезиологии
Голощапов О.В. Богомольный М.П.
Ибатуллина М.Ю.
Кучер М.А. Лазарев А.А. Швецов А.Н.
Кузьмин Р.С. Гончарова Е.В. Волкова А.Г.
Клементьева Р.В. Климов А.С.
Отделение трансфузиологии
Эстрина М.А. Головачева А.А.
Кулагина И.И.
Лаборатория тканевого типирования и регистр доноров костного мозга
Иванова Н.Е. Алянский А.Л. Кузьмич Е.В.
Макаренко О.А.
Проточная цитометрия
Бабенко Е.В. Платонова Г.Г.
Сергеев В.С. Епифановская О.С.
Цитогенетическая лаборатория
Мамаев Н.Н. Овечкина В.Н. Николаева Е.С.
Гиндина Т.Л. Петрова И.А. Власова М.Е.
Шорстова Т.И.
Молекулярная лаборатория
Бархатов И.М. Катерина В.А.
Казанцева О.С. Фридлин И.С.
Божокина Е.С. . Акимова А.В.
Клиническая лаборатория
Кравцова В.М. Щеголева Т.С. Шерстнева С.С.
Кудряшова С.А.
д.м.н., проф. Б.В. Афанасьев; д.м.н., проф. Зубаровская Л.С.
Попова Марина
Овечкина Варвара
Бондаренко Сергей
Моисеев Иван
Спасибо за внимание !