Semochkin mds may2016

1. Рефрактерная анемия –
дефект лечения или дисплазия кроветворения:
диагностика и возможности терапии
Семочкин С.В.
РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва
Нижний Новгород, 12.05.2015

2. Миелодиспластические синдромы (МДС)
МДС – это гетерогенная группа
клональных гематологических
заболеваний, возникающих на уровне
стволовой гемопоэтической клетки и
характеризующиеся:
 дисплазией миелоидного ростка
кроветворения
 цитопениями, которые развиваются
вследствие неэффективности кроветворения
 риском трансформации в острый
миелоидный лейкоз (до 30% случаев)
Rollison DE, et al. Blood 2008;112(1):45-52

3. 0,1 0,4 0,9 0,8 1,2
3,7
6,8
8,5
10,3 10,6
9,8
0,0
5,0
10,0
15,0
20,0
< 40 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 ≥ 85
Мужчины Женщины Оба пола
На100000населения
Возраст, лет
Semochkin SV, et al. Georgian Med News 2016;252:108-115.
Заболеваемость МДС в Москве в 2010 г
Медиана возраста: 71,5 года
Заболеваемость: 2,0 /100 000

4. МДС: гематологические признаки
 Периферические цитопении:
─ Анемия (95%)
─ Нейтропения (56%)
─ Тромбоцитопения (44%)
 Для подтверждения диагноза необходимо наличие
признаков дисплазии как минимум в одной миелоидной
клеточной линии:
─ Дисплазия (от греч. «δυσ» (dys) – нарушение и «πλάθω»
(plaseo) – образую), т.е. неправильное развитие клеток,
тканей, органов или частей тела
Semochkin SV, et al. Georgian Med News 2016;252:108-115.

5. Дизэритропоэз:
дисплазия клеток эритроидного ряда
 Анизо- и
пойкилоцитоз
 Мегалобластоидный
тип кроветворения
 Многоядерность
эритрокариоцитов
 Кольцевые
сидеробласты
 Межцитоплазмати-
ческие мостики
 Вакуолизация
цитоплазмы
 Асинхронизм
созревания ядра и
цитоплазмы Мегалобластоидные эритроидные предшественники с
неправильными ядрами, многоядерные формы

6. Дизэритропоэз можно увидеть при:
 В12/фолатдефицитная анемия
 Врожденная дизэритропоэтическая анемия
 Аутоиммунные гемолитические анемии
 Пароксизнальная ночная гемоглобинурия (ПНГ)
 Алкогольная интоксикация
 Вирусные инфекции (гепатиты С и В, ВИЧ, ЭБВ, парвовирус В19)
 Инфекционные заболевания (туберкулез, малярия, лейшманиоз)
 Отравление бензином, свинцом и другими тяжелыми металлами
 Как проявления паранеопластических реакций, в том числе при
вовлечении костного мозга при лимфомах и лейкозах
 Аутоиммунные заболевания (СКВ, аутоиммунный тиреоидит)
 Дефицит меди и/или избыточное поступление цинка с пищей
Савченко В.Г., и др. Национальные рекомендации по диагностике и лечению МДС.
Гематология и трансфузиология 2016: 1(прил.4):1-32

7. Минимальные диагностические критерии МДС
 Предпосылки для постановки диагноза:
─ ≥ 1 постоянной цитопении
• (Hb < 100 г/л, АЧН < 1.500/мкл, PLT < 100.000/мкл)
─ Нет других гематологических и негематологических заболеваний,
которые могли бы объяснить цитопению и дисплазию
 Окончательные критерии МДС:
─ Дисплазия ≥ 10% в любой из эритроидной, нейтрофильной или
мегакариоцитарной клеточных линий в мазках костного мозга ИЛИ
> 15% кольцевых сидеробластов (окрашивание на железо)
─ 5-19% бластных клеток в костном мозге
─ Характерные цитогенетические поломки (традиционное
кариотипирование или FISH)
Valent P, et al. Leuk Res. 2007;31:727-736.

8. Прогностическая шкала IPSS
Баллы: 0 0.5 1.0 1.5 2.0
Бласты КМ, % < 5 5-10 - 11-20 21-30
Цитогенетика* Хорошая Промежут. Плохая - -
Цитопении 0-1 2-3 - - -
 РИСК:
 Низкий: 0 баллов
 Промежуточный-1: 0.5-1.0
 Промежуточный-2: 1.5-2.0
 Высокий: ≥ 2.5
Цитогенетика:
Хорошая – норма, 5q-, 20q-, -Y
Промежуточная – ни плохая, ни
хорошая
Плохая – комплексные поломки, -7, 7q-
Цитопения:
Hb < 100 г/л
АЧН < 1.5 х 109/л
PLT < 100 х 109/л
Greenberg P., et al. Blood. 1997;89(6):2079-88

9. Цитогенетическая классификация R-IPSS
Прогноз %* Цитогенетика
Медиана
ОВ (лет)
Медиана 25%
ОМЛ (лет)
Очень
хороший
3-4% -Y, del(11q) 5,4 НД
Хороший
66-
72%
Норма, del(5q), del(12p),
del(20q), двойные, включая
del(5q)
4,8 9,4
Промежуточный
13-
19%
del(7q), +8, +19, i(17q),
любые другие одиночные
или двойные независимые
клоны
2,7 2,5
Плохой 4-5%
-7, inv(3)/t(3q)/del(3q),
двойные, включая
-7/del(7q),
комплекс: 3 поломок
1,5 1,7
Очень
плохой
7% Комплексные: > 3 поломок 0,7 0,7
Выборка из баз данных IWG-PM (n = 7012) и Schanz, et al (n = 2754)
Greenberg PL, et al. Blood. 2012;120:2454-2465. Schanz J, et al. J Clin Oncol. 2012;30:820-829.

10. Прогностическая шкала R-IPSS
Баллы 0 0,5 1,0 1,5 2,0 3,0 4,0
Цитогенетика
Очень
хорошая
-- Хорошая -- Промеж. Плохая
Очень
плохая
Бласты КМ
(%)
≤ 2 -- 2,1-4,9 -- 5-10 > 10 --
Hb
(г/л)
≥ 100 -- 80-99 < 80
PLT
(тыс./мкл)
≥ 100 50-99 < 50 -- -- -- --
АЧН
(тыс./мкл)
≥ 0,8 < 0,8 -- -- -- -- --
Greenberg PL, et al. Blood. 2012;120:2454-2465.
 РИСК (баллы):
─ Очень низкий: ≤ 1,5
─ Низкий: 2,0-3,0
─ Промежуточный: 3,5-4,5
─ Высокий: 5,0-6,0
─ Очень высокий: > 6,0

11. Цели терапии МДС
 Аллогенная ТКМ – единственный метод лечения МДС,
обладающий курабельным потенциалом:
 В основном невыполнима в следствии пожилого возраста,
сопутствующей патологии и токсичности самой процедуры
 Для большинства больных целями лечения являются:
 Улучшение гематологических показателей
 Уменьшение тяжести клинических проявлений
 Снижение потребности в трансфузиях компонентов крови
 Уменьшение риска трансформации в ОМЛ
 Повышение продолжительности жизни
 Улучшение качества жизни

12. Приблизительная продолжительность
жизни (медиана, годы) пациентов с МДС
после аблативной аллогенной ТКМ
IPSS
Время проведения ТКМ Время до
прогрессированияСразу Через 2 года
Низкий 6,5 6,9 7,2
Промежуточный-1 4,6 4,7 5,2
Промежуточный-2 4,9 3,2 2,8
Высокий 3,2 2,8 2,8
 Медиана возраста больных: 42 года
 Эти данные используются FDA для сравнительного анализа
эффективности препаратов или схем для лечения МДС
Cutler C, et al. Blood 2004;104:579-582

13. Выбор терапии МДС
Стратификация на группы риска в
соответствии с IPSS
Низкий /
промежуточный-1
Промежуточный-2 /
высокийIPSS-R: очень низкий, низкий,
промежуточный
WPSS: очень низкий, низкий,
промежуточный
IPSS-R: промежуточный,
высокий, очень высокий
WPSS: высокий, очень высокий

14. МДС низкого и промежуточного-1 риска (IPSS)
c клинически значимыми цитопениями
Анемия
Тромбоцитопения,
нейтропения
del(5q) ± другие
цитогенетические
аномалии
Нет del(5q)
Леналидомид
Уровень
эритропоэтина
сыворотки, мЕ/мл
≤ 500 > 500
1. Эпоэтин альфа  Г-КСФ
2. Дарбепоэтин альфа ± Г-КСФ
Азацитидин,
децитабин
Низкая вероятность
ответа
Высокая вероятность
ответа на АТГ*
Антитимоцитарный глобулин
(АТГ), циклоспорин А
Адаптировано из: Савченко В.Г., и др. Национальные рекомендации по диагностике и лечению МДС.
Гематология и трансфузиология 2016: 1(прил.4):1-32с

15. Эритропоэтины при МДС
 Частота ответа на эритропоэтины при МДС ниже, чем при
других гемобластозах:
─ В среднем отвечают лишь 16-20% больных1
─ Предикторами хорошего ответа на ЭПО является2:
 низкий уровень эндогенного ЭПО в крови (<500 Ед./л)
 все варианты МДС кроме РАКС
 ограниченная потребность в гемотрансфузиях (< 2 единиц
эритроцитной массы/мес.)
 Ответ на ЭПС улучшается при комбинировании с Г-КСФ
(частота ответов >40%)3
1. Ludwig H. Semin Oncol. 2002;29(3 suppl 8):45-54.
2. Hellström-Lindberg E. Br J Haematol. 1995;89:67-71.
3. Casadevall N, et al. Blood. 2004;104:321-327.

16. Леналидомид
 Структурный аналог талидомида
 Стимулирует NK-клеточный
иммунитет и запускает
пролиферацию Т-клеток
 Угнетает адгезию опухолевых
клеток к строме костного мозга
 Ингибирует:
─ ИЛ-6, ФНОα, ФРСЭ
─ Ангиогенез
─ Циклооксигеназу-2
─ Клон клеток с del(5q)
 Стимулирует нормальные
эритроидные клетки костного
мозга
Опухоль
Метастазирование
Ангиогенез
T-клетки
Л/узел
Факторы
иммуносупрессии,
продуцируемые
опухолью
Клетки
опухоли
Опухолевая
масса
Макрофаги
g T клеткиl
T клетки
Yasui H., et al. Curr Pharm Biotechnol. 2006;7:381-393
Kalmadi S., et al. Drugs Today. 2007;43:85-95

17. Цели исследования:
Основная: трансфузионная независимость (ТН) ≥ 26 нед.
Второстепенные:длительность ТН, прогрессия в ОМЛ, побочные эффекты
Критерии:
 IPSS низ./пр.1
 Del(5q)
 Зависимые от
трансфузий
 Не получали
леналидомид
Стратификация
 IPSS
 Комплексная
Еще 52 недели
Открытое
лечение
Стратификация
Оценкаответа
Рандомизация
Леналидомид р.о.
10 мг/день 21 день
28-дневного цикла
Леналидомид р.о.
5 мг/день 21 день
28-дневного цикла
Двойное слепое
Недели 0 4 8 12 16
Ответ
Нет
ответа
Вне анализа
эффективности
Плацебо
Fenaux P, et al. Blood 2011;118:3765-3776
Исследования MDS-004 (III фаза)
N=205

18. MDS-004: ответ на терапию
5,9
0,0 0,0
42,6
16,6
26,0
56,1
29,4
50,0
0,0
10,0
20,0
30,0
40,0
50,0
60,0
ТН ≥ 26 нед. ПЦО ПЦО + ЧЦО
Ответ,%
Плацебо
Лен 5 мг
Лен 10 мг*
Fenaux P, et al. Blood 2011;118:3765-3776
*
*
*
*
*
* P<0,001 по
сравнению с
плацебо

19. MDS 003/004: предикторы достижения ТН
List A, et al. ASCO 2011. Abstract 6522.
Факторы прогноза
ТН ≥ 26 недель
Однофакторный Многофакторный
Hazard P= Hazard P=
Доза леналидомида (10 мг vs 5 мг) 1.108 < 0.0001 1.080 0.0014
Возраст (> 65 vs ≤ 65 лет) 0.716 0.1734
Пол (мужской vs женский) 0.717 0.1973
Длительность анамнеза, > 2 лет 0.897 0.6947
Трансф. завис. (≤ 4 ед. ЭМ / 8 нед. vs >) 0.821 < 0.0001 0.861 0.0022
Тромбоциты (≥ 150x109/л vs < 150) 2.481 0.0008 1.662 0.0955
АЧН, x 109/L 1.034 0.4970
Hb, g/dL 1.155 0.1687
Миелобласты (≥ 5% vs < 5%) 0.753 0.3910
Цитопении (2 или 3 vs 1) 0.820 0.0411
Del5q (≥1 доп. поломки vs изолир. del5q) 0.525 0.0197 0.532 0.0375

20. МДС-003/004: Леналидомид улучшает ОВ
Результаты Леналидомид
(n = 295)
Только трансфузии
(n = 125)
Прогрессия в ОМЛ:
 2-летняя кумулятивная частота, % 7 12
 5-летняя кумулятивная частота, % 23 20
 Медиана времени до трансформации Не достигнута Не достигнута
Общая выживаемость (ОВ):
 2-летняя, % 90 74
 5-летняя, % 54 41
 Медиана ОВ, лет (ДИ 95%) 5.2 (4.5-5.9) 3.8 (2.9-4.8)
Факторы, ассоциирующиеся с риском
трансформации в ОМЛ:
 > 1 цитогенетической поломки помимо
del(5q)
 % бластов костного мозга
 Количество трансфузий
Факторы, ассоциирующиеся с низким риском
смерти:
 терапия леналидомидом
 женский пол
 высокий уровень Hb
 число тромбоцитов
Kuendgen A, et al. ASH 2011. Abstract 119.

21. Клинический случай
 Женщина, 1957 г.р.
 Дебют заболевания в 03.2008 г. с нарастающей общей
слабости, одышки при физической нагрузке
 Объективно: ECOG 1.0, печень, селезенка,
периферические л/узлы не увеличены
 Общий анализ крови:
 Hb – 79 г/л (MCV 108, MCH 39)
 WBC – 3,0 х 109/л
 Абсолютное число нейтрофилов – 1,7 х 109/л
 PLT – 612 х 109/л
 Уровень ЭПО в сыворотке: 530 ед./л

22. Морфология костного мозга (2008)
 Бластные клетки: 1,2 и 2,2%
 Пунктат клеточный. Гиперплазия
эритроидного и
мегакариоцитарного ростков.
Гранулоцитарный - сужен.
 Дисранулоцитопоэз:
гипогранулярные формы
 Дисэритропоэз: неровные
контуры клеток, двухъядерные
формы
 Дисмегакариоцитопоэз:
множество мелких ядер в
мегакариоците
 Кариотип: 46, ХХ

23. Прогностическая шкала R-IPSS
Баллы 0 0,5 1,0 1,5 2,0 3,0 4,0
Цитогенетика
Очень
хорошая
-- Хорошая -- Промеж. Плохая
Очень
плохая
Бласты КМ
(%)
≤ 2 -- 2,1-4,9 -- 5-10 > 10 --
Hb
(г/л)
≥ 100 -- 80-99 < 80
PLT
(тыс./мкл)
≥ 100 50-99 < 50 -- -- -- --
АЧН
(тыс./мкл)
≥ 0,8 < 0,8 -- -- -- -- --
Greenberg PL, et al. Blood. 2012;120:2454-2465.
 РИСК (баллы):
─ Очень низкий: ≤ 1,5
─ Низкий: 2,0-3,0
─ Промежуточный: 3,5-4,5
─ Высокий: 5,0-6,0
─ Очень высокий: > 6,0

24. Клинический диагноз (2008):
МДС, рефрактерная анемия,
низкого риска (IPSS-R =2,5)
Как лечить?
 А. Эритропоэз-стимулирующие агенты
 В. Гипометилирующие агенты
 С. Наблюдение и трансфузии эритроцитарной массы по
мере необходимости

25. 1-я линия терапии (2008):
 Терапия α-ЭПО в дозе 40 000 МЕ/неделю (≈ 6 мес.)
 Сохраняется потребность в гемотрансфузионной
поддержке
 Децитабин – 6 циклов
─ 15 мг/м2 в/в за 3 часа каждые 8 часов в течение 3 дней
 Эффективность: полный гематологический ответ,
трансфузионная независимость в течение 8 мес.
 Рецидив: 04.2010
─ Повторное назначение децитабина: без эффекта
2-я линия терапии (2009):

26. Клональная прогрессия МДС
 Нарастает тяжесть анемического синдрома
 Требуется трансфузия ≥ 4 ед. эритроцит. массы/месяц
 Общий анализ крови:
 Hb – 47 г/л (MCV 78, MCH 29)
 WBC – 3,9 х 109/л, АЧН – 1,5 х 109/л
 PLT – 351 х 109/л
 Миелограмма (11.2011):
 Бласты 2,0%
 Клеточность в норме, дисплазия 3-х ростков
 Кариотип (11.2011):
 46, XX, del(5)(q13q33) [4]
 47, XX, +8 [1]
 46, XX [15]

27. МДС, 5q- синдром, низкий риск (2011):
Исходно:
Леналидомид
(с 06.2012 по 07.2014)
 Анализ крови:
 Hb – 47 г/л (ТЗ ≥ 4 ед./мес.)
 WBC – 3,9 х 109/л
 PLT – 351 х 109/л
 Миелограмма:
 Бласты 2,0%, дисплазия +
 Кариотип:
 46, XX, del(5)(q13q33) [4]
 47, XX, +8 [1]
 46, XX [15]
 Анализ крови (через 4 нед.):
 Hb – 143 г/л (ТЗ - нет)
 WBC – 3,4 х 109/л
 PLT – 156 х 109/л
 Миелограмма (6 мес.):
 Бласты 4,0%, дисплазия +
 Кариотип (6 мес.):
 46, XX [15]
 FISH: del5q не выявлено

28. Режим назначения леналидомида
 Рекомендуемая стартовая доза:
 10 мг/день постоянно или
 10 мг/день 1-21 день каждые 28 дней1,2
 В конкретной ситуации:
 25 мг через день → 25 мг х 2 раза в неделю
 Нежелательные явления:
 Нейтропения 3 степени
 Инфекционный осложнений не было
 Коррекция нежелательных явлений:
 Снижение дозы до 25 мг 2 раза в неделю
 Г-КСФ - одна инъекция в неделю
1. List A, et al. N Engl J Med. 2006;355:1456-1465.
2. Fenaux, P, et al. Blood. 2011;118:3765-3776.

29. Алло ТГСК выполнима
МДС промежуточного-2 и высокого риска
(IPSS, 1997)
Азацитидин (кат. 1),
Децитабин (кат. 2а)
ТГСК не
выполнима
Донор доступен
→ Алло ТГСК
Рецидив
Азацитидин,
Децитабин
Донор не
доступен
Азацитидин (кат. 1),
Децитабин (кат. 2а)
ПХТ
Адаптировано из: Савченко В.Г., и др. Национальные рекомендации по диагностике и лечению МДС.
Гематология и трансфузиология 2016: 1(прил.4):1-32

30. Гиперметилирование ДНК при МДС
 Метилирование
ДНК регулируется
ферментом ДНК-
метилтранзферазой
(ДМТ)
 Метильные группы
прикрепляются к
ДНК в области
промоторных зон
(островки CpG)
Esteller M. N Engl J Med 2008;358:1148–59
Цитозин
5’ метилцитозин
Генотип (ДНК)
Эпигенотип
МДС

31. Гиперметилирование ДНК в опухолевых клетках
приводит к молчанию генов-онкосупрессоров
«Молчание» гена
Опухоль
Ген - онкосупрессор
Нормальная ткань
Сотни островков CpG метилированы во всех типах
опухолевых клеток
Esteller M. N Engl J Med 2008;358:1148–59

32. Азацитидин
(5-азацитидин)
Децитабин
(5-аза-2’-дезоксицитидин)
Активный транспорт нуклеозидов
через клеточную мембрану
5-азацитидин 5-аза-2’-дезоксицитидин
CNT1 CNT1
5-аза-ЦМФ
5-аза-ЦДФ
5-аза-ЦТФ
РНК
5-аза-дезокси-ЦМФ
5-аза-дезокси-ЦДФ
5-аза-дезокси-ЦТФ
ДНК
Редуктаза
ДНК-полимеразаРНК-полимераза
Yang X, et al. Trends Pharmacol Sci. 2010:31(11):536-546
Цитидинкиназы

33. Азацитидин (5-AZA) (n = 179)
75 мг/м2/день в течение 7 дней каждые 28
дней
Рандомизация
BSC проводилась для каждой группы.
Лечение продолжалось до
возникновения нежелательных
побочных реакций, или до перехода
болезни в стадию ОМЛ, или до
прогрессирования заболевания
Высокий риск МДС
(n = 358)
ТМЛ – традиционные методы лечения по
выбору врача (n = 179)
1. Только BSC (оптимальная
симптоматическая терапия) – 59%
2. Н.д. Ara-C (20 мг/м2/день в течение 14
дней каждые 28-42 дня) – 27%
3. Стандартная химиотерапия (7 + 3) – 14%
Fenaux P, et al. Lancet Oncol. 2009;10:223-32.
AZA-001: дизайн исследования

34. Медиана ОВ: 24,5 мес. против 15,0 мес.
P < 0,0001; HR 0,58; 95% ДИ 0,43–0,77
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Время с момента рандомизации (мес)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Общаявыживаемость,%
ТМЛ
AZA
24,5 мес
15,0 мес
50,8%
26,2%
AZA-001: общая выживаемость
Fenaux P, et al. Lancet Oncol. 2009;10:223-32.

35. * Больные были стратифицированы на сбалансированные группы с учетом статуса по ECOG,
уровня ЛДГ, Hb, числа трансфузий эритроцитарной массы и отсутствия или наличия –7/del(7q)
Fenaux P, et al. Lancet Oncol 2009;10:223–32
0
5
10
15
20
25
30
Сопр.терапия м.д. AraC 7+3
МедианаОВ(мес.)
Азацитидин ТМЛ
HR*=0.58
p=0.0045
HR*=0.76
p=0.51
HR*=0.36
p=0.0006
21.1
11.5
24.5
15.3
25.1
15.7
24.5 мес.
15.0 мес.
AZA-001: AZA против ТМЛ

36. Клинический случай №2
 Мужчина, 69 лет (2011)
 Жалобы: нарастающая в течение 4-6 недель общая
слабость, одышка при физической нагрузке
 Анамнез:
 По профессии строитель, в течение 20 лет возможен
контакт с бензолом. Последние 4 года не работает.
 Страдает бронхиальной астмой в течение 15 лет, ХОБЛ,
принимает ингаляционные кортикостероиды
 Курил в течение 20 лет по 1 пачке сигарет в день,
последние 10 лет не курит. Алкоголь в пределах
социальных рамок.

37. Клинический случай (продолжение)
 Братьев и сестер нет. Дети взрослые, здоровы. О матери
известно, что страдала гипертонической болезнью. Отец
умер в 85 лет от рака предстательной железы.
 Общий анализ крови:
 Hb – 90 г/л (MCV, MCH – норма)
 WBC – 3,0 х 109/л
 Абсолютное число нейтрофилов – 1,7 х 109/л
 PLT – 200 х 109/л
 Уровень ЭПО в сыворотке: 380 Ед/л

38. Морфология костного мозга
 Клеточность - 70-90%.
Соотношение миелоидного и
эритроидного ростков – 1 : 1.
Гипоплазия эритроидного
ростка. Нормальное количество
мегакариоцитов.
 Гранулоцитопоэз: встречаются
гипогранулярные формы
 Эритропоэз: дисплазия
(неровные контуры клеток,
двухядерные формы)
 Диссинхронизация созревания
ядер клеток эритроидной линии
 Мегакариоцитопоэз: дисплазия
(разделение ядер на доли,
микроформы)
 Бластные клетки – 3%

39. Окончательный диагноз
 МДС. Рефрактерная
анемия с мультилинейной
дисплазией и моносомией
хромосомы 7
 IPSS (1997):
 Бласты 3% – 0
 Моносомия 7 – 1,0 балл
 1- ростковая цитопения – 0
 45 XY, -7
Промежуточный - 1

40. Прогностическая шкала IPSS
Баллы: 0 0.5 1.0 1.5 2.0
Бласты КМ, % < 5 5-10 - 11-20 21-30
Цитогенетика* Хорошая Промежут. Плохая - -
Цитопении 0-1 2-3 - - -
 РИСК:
 Низкий: 0 баллов
 Промежуточный-1: 0,5-1,0
 Промежуточный-2: 1,5-2,0
 Высокий: ≥ 2,5
Цитогенетика:
Хорошая – норма, 5q-, 20q-, -Y
Промежуточная – ни плохая, ни
хорошая
Плохая – комплексные поломки,
-7, 7q-
Цитопения:
Hb < 100 г/л
АЧН < 1,5 х 109/л
PLT < 100 х 109/л
Greenberg et al, 1997

41. Прогностическая шкала R-IPSS
Баллы 0 0,5 1,0 1,5 2,0 3,0 4,0
Цитогенетика
Очень
хорошая
-- Хорошая -- Промеж. Плохая
Очень
плохая
Бласты КМ
(%)
≤ 2 -- 2,1-4,9 -- 5-10 > 10 --
Hb
(г/л)
≥ 100 -- 80-99 < 80
PLT
(тыс./мкл)
≥ 100 50-99 < 50 -- -- -- --
АЧН
(тыс./мкл)
≥ 0,8 < 0,8 -- -- -- -- --
Greenberg PL, et al. Blood. 2012;120:2454-2465.
 РИСК (баллы):
─ Очень низкий: ≤ 1,5
─ Низкий: 2,0-3,0
─ Промежуточный: 3,5-4,5
─ Высокий: 5,0-6,0
─ Очень высокий: > 6,0

42. Как я считал в 2011 году:
 Ответ А. Эритропоэтины - самый лучший выбор.
Отсутствие зависимости от трансфузий и уровень
эндогенного ЭПО < 500 ед./л позволяют рассчитывать на
хороший ответ
 Ответ В. Гипометилирующие агенты – субоптимальный
выбор для впервые выявленного МДС промежуточного-1
риска по IPSS (1,0 балл):
─ Длительный период без прогрессирования
─ Риск токсичности превышает пользу
 Ответ С. Возможная опция, но трансфузии эритроцитов
несут риск вирусных инфекций и перегрузки железом. ЭПО
более эффективны

43. Ответ на эритропоэтин:
 Назначен α-ЭПО в дозе 40 000 МЕ/неделю
 Через 4 недели уровень Hb повысился до 110 г/л
 Ответ продержался около 10 месяцев, но затем:
─ Уровень Hb стал снижаться, не реагируя на повышение дозы ЭПО до
80 000 МЕ/неделю
 Общий анализ крови:
 Hb – 73 г/л
 WBC – 1,1 х 109/л
 Абсолютное число нейтрофилов – 0,3 х 109/л
 PLT – 80 х 109/л

44. Клональная прогрессия
 К.м. гиперклеточный
 3-х линейная дисплазия
 Бласты с интервалом в 2
недели 17 и 19%.
 Дополнительные
хромосомные поломки:
- 45, XY, add(6)(q21),-7,
add(16)(q22),del(17)(p11.2)
Вывод: требуется начало
интенсивного лечения

45. R-IPSS: ОВ и время до трансформации в ОМЛ
Общая выживаемость (ОВ)
Время до трансформации в
ОМЛ (25%)
Schanz J, et al. J Clin Oncol. 2012;30:820-829.
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Вероятность
35050 100 150 200 250 300
Месяцы
Очень хороший (n = 81; соб. 34)
Хороший (n = 1809; соб. 890)
Промежуточный (n = 529; соб. 312)
Плохой (n = 148; соб. 109)
Очень плохой (n = 187; соб. 158)
Log-rank P < 0.001
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Вероятность
35050 100 150 200 250 300
Месяцы
Очень хороший (n = 72; соб. 6)
Хороший (n = 1611; соб. 284)
Промежуточный (n = 457; соб. 145)
Плохой (n = 129; соб. 56)
Очень плохой (n = 167; соб. 47)
Log-rank P < 0.001
0 0

46. 2-я линия терапии:
 Азацитидин (AZA) 75 мг/м2 по 7 дней каждые 4 недели:
─ Хорошая переносимость: п/э миелосупрессия не потребовавшая
госпитализации
─ Трансфузии эритроцитной массы – 2 дозы каждые 2-3 недели
─ После 5 циклов AZA потребность в трансфузиях отпала
 В общем анализе крови после 5 циклов AZA:
 Hb – 101 г/л
 WBC – 3,8 х 109/л
 Абсолютное число нейтрофилов – 1,7 х 109/л
 PLT – 188 х 109/л
 В костном мозге:
─ Бласты – 4%
─ Гиперклеточный, остаются признаки дисплазии
─ В 10/20 сохраняются прежние поломки, однако, в остальных – нормальный
кариотип 46, XY

47. Эволюция заболевания:
 Проведено 12 циклов AZA и показатели крови вновь ухудшились:
 Hb – 78 г/л
 WBC – 2,0 х 109/л
 Абсолютное число нейтрофилов – 0,7 х 109/л
 PLT – 52 х 109/л
 В костном мозге:
─ Бласты – 12%
─ 20/20 метафаз комплексные хромосомные поломки
 Пациенту проведен 1 цикл малых доз цитарабина (МДЦ 28):
─ тяжелая миелосупрессия, инфекции, высокая потребность в
трансфузиях, длительная госпитализация

48. Методы диагностики и лечения МДС
 N=201
 Медиана возраста – 71,5 года
‒ Разброс: 23,9-93,7
 Женский пол – 54,2%
 Медиана ЛДГ 258 (96-2485) ед./л
 Презентация:
- Анемия – 95%
- Нейтропения – 56%
- Тромбоцитопения – 44%
 Цитогенетический вариант
определен у 38 (19%) больных:
− Благоприятный – 28
− Промежуточный – 6
− Плохой - 4
69
60
2
20
12
38
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Выбор терапии
Числопациентов
ЭП – эритропоэтины
СТ – сопроводительная терапия
ГА – гипометилирующие агенты
ПТ – паллиативная терапия
Low High
Semochkin SV, et al. Georgian Med News 2016;252:108-115.

49. Заключение
 Регистрируемая заболеваемость МДС в Москве в 2010 году составила
2,0 случая на 100 000 населения:
─ Заболеваемость в 1,5-2,0 раза ниже чем в США и странах Евросоюза,
возможно, вследствие ограниченных возможностей использования
молекулярных и генетических методов диагностики
 Леналидомид применяется для лечения трансфузионно-зависимых
пациентов с МДС низкого риска с del5q
 Азацитидин – улучшает ОВ больных с МДС по сравнению с
традиционной терапией не зависимо от ответа, неблагоприятной
цитогенетики, возраста и сопутствующей патологии
─ Токсичность препарата не превышает таковую при лечении другими
препаратами, он может применяться амбулаторно

50. Спасибо за внимание!
Сёмочкин Сергей Вячеславович
+7-916-154-12-33 s.semochkin@gmail.com