IV Hematology Forum, St. Petersburg, 2016

1. Механизмы развития лимфомы
Ходжкина
Е.Н. Имянитов
НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова
С.-Петербургский государственный педиатрический
медицинский университет
Северо-Западный государственный медицинский
университет им. И.И. Мечникова
С.-Петербургский государственный университет
С.-Петербург

2. Thomas Hodgkin
(1778-1866)
1832 г.: предположил, что поражение лимфатических узлов может
быть самостоятельным заболеванием, а не реакцией на
патологический процесс (рак, туберкулёз, воспаление и т.д.)

3. История
• 1865 г.: термин болезнь
Ходжкина (Samuel Wilks)
• 1898 г.: Карл Штернберг (Carl
Sternberg) – описание клеток
• 1902 г.: Дороти Рид (Dorothy
Reed) – отличия болезни
Ходжкина от туберкулёза

4. Эпидемиология
• 2-4 случая на 100 000 человек в год
• 30% от всех лимфом
• 0.5% от всех онкологических заболеваний
• 1/6 онкологических заболеваний для возраста 15-
24 лет
• Заболеваемость не увеличивается!
• 2 возрастных пика: 15-35 и 50-60 лет
• Мужчины болеют чаще женщин
• Максимальная частота в благополучных странах
(США, Италия)
• В развивающихся странах чаще лимфома у детей
(5-9 лет)

5. Ассоциации не доказаны
(не существуют ?)
• Производственные вредности
• Радиация
• Тонзилэктомия

6. Болезнь Ходжкина
• Продолжительность жизни без
лечения: 2-3 года
• Современные схемы терапии: 80-90%
пациентов излечиваются полностью

7. Факторы риска
• Вирус Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus,
EBV) – 40% случаев заболевания, роль в
патогенезе
• Иммунодефициты (СПИД, врождённые
пороки, реципиенты органов и тканей)
• Случаи семейной агрегации; увеличенная
конкордантность у близнецов

8. Клетки Хождкина и Рид-
Штернберга
• 0.5-3% инфильтрата
• В-лимфоцитарное происхождение (перестройка
иммуноглобулинов)
• В редких случаях – Т-лимфоцитарное
происхождение
• Клональность !!! (1994 г.)
• Композитные лимфомы
• Изменение в терминологии: лимфома Ходжкина
(ранее: болезнь Ходжкина)

9. Клетки Хождкина и Рид-
Штернберга
• Трудно изучать (0.5-3% от опухолевой массы)
• Доступны только культуры клеток (нет тканевого
контекста)
• Перестройка В-рецептора (Т-рецептора) есть, но
функция утрачена (либо отсутствует экспрессия,
либо инактивирующая мутация)

10. Клетки Хождкина и Рид-
Штернберга
• В норме В-лимфоциты (Т-лимфоциты) с
нефункциональным В-рецептором (Т-
рецептором) элиминируются посредством
апоптоза
• Апоптоз – суицид (самоустранение) аномальных
клеток в целях поддержания нормального
функционирования организма
• В клетках Ходжкина и Рид-Штернберга подавлена
программа апоптоза

11. Подавление апоптоза в клетках Хождкина и
Рид-Штернберга
• Белок вируса Эпштейна-Барр: LMP2a, имитирует
сигналы В-клеточного рецептора (маскирует
утрату В-рецептора)
• Корреляция между EBV-инфекцией и мутациями
в В-клеточном рецепторе
• Другие механизмы нарушения апоптоза

13. Молекулярные нарушениям в клетках
лимфом Ходжкина
• Активация транскрипционного комплекса NFkB
(гиперпролиферация, резистентность к апоптозу)
• Мутации ингибиторов NFkB (IkB-alpha, IkB-mu –
30%)
• Амплификация компонента NFkB – c-Rel (30%)

14. Молекулярные механизмы лимфомы
Ходжкина
• < 1% клеток инфильтрата опухолевые
• Низкая мотивация: умеренная встречаемость,
хороший прогноз, меньше необходимость в
разработке таргетных средств

15. • Массивное параллельное
секвенирование (massive parallel
sequencing)
• Секвенирование нового поколения (next
generation sequencing, NGS)
• Глубокое секвенирование (deep
sequencing)

16. Секвенирование нового поколения
Yoshida K, et al. Jpn J Clin Oncol 2013; 43:110-5.

17. Next generation sequencing (NGS)
• Многократные «прочтения» случайных фрагментов
ДНК, затем сборка посредством
биоинформатического анализа
• Возможно «прочтение» индивидуального генома в
течение нескольких дней
• Через 3-5 лет станет рутинным методом
обследования новорожденных (скрининг
наследственных заболеваний)
• Наиболее значимое событие в биомедицине после
изобретения ПЦР в 1984 г.?
• Очень сложная методика, пока нельзя применять в
рутинной клинической практике