волкова с.а. анемия, ассоциированная с опухолевыми заболеваниями

1. «Анемия ассоциированная с
опухолевым заболеванием:
алгоритм диагностики и лечения»
К.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии НижГМА
Волкова С.А.
Информация исключительно для медицинских и фармацевтических работников. Подлежит распространению только в рамках
собраний и иных мероприятий, связанных с повышением профессионального уровня медицинских и фармацевтических
работников, включая специализированные выставки, конференции, симпозиумы и т.д
12.05.2016

2. 16.05.2016

3. 16.05.2016

4. 16.05.2016

5. нмоль/л Нг/мл Коэффициент
пересчета
Фолиевая
кислота
5,3-39,7 2,34-17,56 2,256
Пмоль/л Пг/мл
Витамин В12 148-616 187-900 0.738
Витамин В12 ниже 220 пмоль/л или 240 пг/мл –
показание к началу саплементации цианкобаламином
ESH Tht Handbook Disorders of iron homeostasis, erythrocytes, erythropoiesis/
2006

6. Определение понятия
Анемия, ассоциированная с опухолью –
это состояния, заболевания - различные по
механизму возникновения
- со снижение гемоглобина ниже 12.0 г/дл
у женщин и 13.0 г/дл у мужчин

7. Актуальность проблемы
• По данным Европейского канцерного регистра анемию -
выявляют у 39% на момент установления диагноза
опухоли, у 67% в течение - 6 мес терапии, и у 75%
пациентов - при проведении химиотерапии *1+.
• Анемия, ассоциированная с опухолью (ААО), является
фактором, значительно снижающим качество жизни
больного и прогноз заболевания в целом *2, 3+.
1. Ludwig H, Van BS, Barrett-Lee P, et al.. The European Cancer Anaemia Survey (ECAS): a large, multinational, prospective
survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients. Eur J Cancer 2004;40:2293-2306.
2. Caro J.J. Salas M, Ward A et al. Anemia as an independent prognostic factor for survival in patients with cancer; a systemic,
quantitative review. Cancer 2001; 91; 2214-2221.
3. Henry D. Parenteral Iron Therapy in Cancer-Associated Anemia. ASH: Hematology 2010: 351-356.

8. Почему возникает анемия у
пациента с опухолью?
16.05.2016
Darbepoetin alpha in the treatment of cancer chemotherapy-induced anemia
Alberto Grossi,1 Francesca Balestri,2 and Simone Santini3Ther Clin Risk Manag. 2007 Jun; 3(2): 269–275.

9. Степень анемии Гемоглобин (г/л)
1 - легкая 120(130) -100
2 - средняя 80-99
3 - тяжелая 65-79
4 - жизнеугрожающая <65
Микро-
цитарная
Нормо-
цитарная
Макро-
цитарная
MCV < 80 MCV 80-100 MCV> 100
Гипорегенераторная:
Rt < 50,0 х 10 ^9/л
Регенераторная:
Rt > 100,0 x 10^9/л
Анемия: Нв<130/120/110 г/л

10. Нормоцитарные (MCV 80-100)
 Любая анемия может иметь нормоцитарный
характер
Регенераторные:
(рет >100,0x10^9/л)
1.Гемолитическая
анемия
2. Острая
постгеморрагическая
анемия
Гипорегенераторные (рет 50,0x10^9/л)
1. Железодефицитная анемия
2. Анемия хронических заболеваний
3. В12-дефицитная анемия
4. Фолиево дефицитная анемия
5. Анемия на фоне заболевания печени,
почек, сахарного диабета
6. Апластическая анемия
7. Анемия при остром лейкозе,
множественной миеломе, продвинутых
стадий хронических лейкозов
8. Миелодиспластический синдром

11. Микроцитарные (нормо-, гипохромные)
MCV<80) анемии
 Железодефицитная анемия
абсолютный дефицит железа,
ферритин сыворотки крови < 15(30) нг/мл
При онкопатологии до 100 нг/мл при ИНТ < 20%.
 Анемия хронических заболеваний
относительный дефицит железа
ферритин сыворотки крови > 100 нг/мл
При онкопатологии 100-800 нг/мл, ИНТ 20-50%
 Малая талассемия
 Сидероархестическая анемия

12. Макроцитарные нормо-, гиперхромные
(MCV >100)анемии:
 В12-дефицитная
 Фолиево дефицитная
 Острая постгеморрагическая анемия
 Гемолитическая анемия
 Миелодиспластический синдром синдром

13. М, 06.04.1945
 Жалобы: Слабость, головокружение, желание есть сладкое,
мороженное, боли у корня языка.
 Принимает креон, энтеральное питание. Прибавил в весе 10 кг
 2013 Рак полового члена, хирургического лечения
 20.10.2014-25.11.2014 Рак проксимального отдела желудка,
состояние после желудочного кровотечения, паллиативной
чрезбрюшинной гастрэктомии, спленэктомии от 12.11.2014. ТГВ
гл вен левой голени. Состояние после терапии фраксипарином с
развитием тромбоцитопении.
 12.2014 по 08.2015 курсовая ХТ – оксалиплатином, кселодой,
герцептином. Анемия 1-2 ст в течение года, лечения не получал.
16.05.2016

14. 16.05.2016
31.08.2015
Нв (гл) 94
Э млн/мкл 3
MCV 96
MCH 31
MCHC 32
RDW 15,3
Гематокр 28,9
Л тысмкл 5,28
нейтр 2,37
лим 1,56
мон 0,98
Тр 341
СОЭ 38
Вит 12 пг/мл 221
Фол к нг/мл 6,3
Ферритин
нг/мл
Лечение
Диагноз: Анемия ассоциированная с
опухолевым заболеванием смешанного
генеза: дефицит витамина В12, возможный
абсолютный дефицит железа.
Рекомендации:
1. Цианкобаламин 500 мкг 1 раз в день в/м
или под кожу 10 дней, потом 500 мкг 2
раза в нед — 2 мес.
2. При ферритине ниже 100 нг/мл -
феринжект 500 мг в/в капельно на 100
мл физ раствора – 15 мин инфузия №1.
3. Контроль ОАК, ретикулоцитов через 7
дней после начала терапии витамином
В12
4. ОАК через 1 мес
5. Осмотр гематолога через 1 мес.
Подпись
8.09.2015

15. 16.05.2016
31.08.2015 9.09.15 23.09.2015 13.10.2015
Нв (гл) 94 101 120
Э млн/мкл 3 3,35 4,04
MCV 96 96 94
MCH 31 30 29,7
MCHC 32 31 31,5
RDW 15,3 18,2 17,7
Гематокр 28,9 32 38
Л тысмкл 5,28 4,66 5,06
нейтр 2,37 2,3 2,79
лим 1,56 1,33 1,49
мон 0,98
Тр 341 358 338
СОЭ 38
Вит 12
пг/мл
221 3042 433
Фол к
нг/мл
6,3
Ферритин
нг/мл
13,59
Ретикулоци
ты
23%0 9
СЖ 9,6 7,1
Диагноз: Анемия
ассоциированная с опухолевым
заболеванием смешанного
генеза: дефицит витамина В12,
абсолютный дефицит железа
(08-09.2015), корригированная
цианкобаламином 500 мкг №7,
феринжектом 500 мг№1
(09.2015).
Рекомендации:
1. Цианкобаламин 500 мкг 2
раза в нед — 2 мес.
2. Феринжект 500 мг в/в
капельно на 100 мл физ
раствора – 15 мин инфузия
№1 (второе введение).
3. Ферритин крови
4. Контроль ОАК 1 раз в 3 нед.
5. Ферритин, В12 крови через 3
мес
6. Осмотр гематолога через 3
мес при необходимости.
Подпись
15.10.2015

16. М, 21.12.1977
 Жалобы: слабость, одышка при ходьбе, похудел
на 10 кг за мес, вес 93 кг (В 2012 г – вес 143 кг)
 5.09.12 гастрэктомия T3N0M0 , ИГХ –
гастроинтерстициальный тумор.
 21.11.14 объемное образование малого таза,
начато лечение иматинибом
 Принимает иматиниб с 12.2014 (гливек), с
10.2015 (гистомель)
16.05.2016

17. 16.05.2016
31.12.2015
Нв (гл) 64
Э млн/мкл 1,52
MCV 119
MCH 42
MCHC 353
RDW 14,7
Гематокр 18
Л тысмкл 3,1
нейтр 1,7
лим 1,3
мон 0,1
Тр 133
СОЭ
Ферритин
нг/мл
Лечение
Диагноз: Макроцитарная гиперхромная анемия
тяжелой степени (12.2015), вероятно В12
дефицитная в следствие гастрэктомии от 09.2012
Рекомендации:
1. Ферритин, витамин В12, фолаты сыворотки
крови.
2. После сдачи анализа – витамин В12
цианкобаламин 500 мгк в/м 14 дней, потом 500
мкг 2 раза в нед 3 мес
3. ОАК, ретикулоциты, билирубин через 7 дней от
начала введения витамина В12
4. ОАК через 1 мес
5. Консультация гематолога через 7 дней.

18. 16.05.2016
31.12.2015 10.01.2015 21.01.16
Нв (гл) 64 58 78
Э млн/мкл 1,52 1,48 2,34
MCV 119 106 106,8
MCH 42 39 33,3
MCHC 35,3 39,2 31,2
RDW 14,7 22,3 18,4
Гематокр 18 15,7 25
Л тысмкл 3,1 3,81 4,48
нейтр 1,7 2,23 2,57
лим 1,3 1,39 1,23
мон 0,1 0,1 0,56
Тр 133 124 220
Ферритин
нг/мл
228
Витамин
В12
Менее 83 >6000
Фолаты 2,0
Рет 17,9 67
Билирубин 76,2 34,8
прям 9,5 8,4
Диагноз: В 12 дефицитная анемия ,
макроцитарная гиперхромная
анемия тяжелой степени (12.2015),
вероятно В12 дефицитная в
следствие гастрэктомии от 09.2012.
Дефицит витамина В12, фолатов
(01.2016), латентный дефицит
железа (01.2016) Состояние на фоне
терапии витамином В12 (с
11.01.2016) , ретикулоцитарный криз
(21.01.2016)
Рекомендации:
1. Цианкобаламин 500 мкг в/м до
14 дней, потом 500 мкг 2 раза в
нед 3 мес
2. Фолиевая кислота 3 мг/д утром –
1 мес, потом 1 мг/д – 3 мес
3. Ферррум лек 2 мл в/м 1 раз в
нед №10
4. ОАК, билирубин, витамин В12,
фолаты, ферритин через 3 мес
5. Консультация гематолога через 3
мес.
6. Противопоказаний для приема
иматиниба на фоне
противоанемического лечения
нет.

19. 16.05.2016
Ж, 02.10.1948
 Жалобы: Слабость, одышка, тяжесть в левой половине грудной
клетки, похудание на 10 кг, ночные поты в течение 12 мес
 06.2013 диагностирован ХЛЛ, анемия – принимала сорбифер,
циклоферон.
 07.2015 ФЛГ – левосторонний плеврит.
 29.07.15 УЗИ селезенка 103х35
 ФГДС – острая эрозия антрального отдела желудка
 ФКС – дивертикулез сигмовидной кишки.
 09.09.2015 торокоскопия с удалением 1,5 л жидкости, биопсия
плевры
 29.09.15 ИГХ – метастазинвазивная аденокарцинома легкого
 Креатинин 72 мкмоль/л, трансаминазы билирубин норма,
маркеры гепатитов отр.

20. 16.05.2016
1.10.2015
Нв (гл) 87
Э млн/мкл 3,53
MCV 75
MCH 24
MCHC 325
RDW 19%
Гематокр 27
Л тысмкл 72
нейтр 8%
лим 89%
мон
Тр 191
СОЭ 38
Диагноз: Анемия ассоциированная с
опухолевым заболеванием смешанного
генеза: вероятный абсолютный дефицит
железа вследствие патологии ЖКТ, возможно
по механизму анемии хр воспаления.
Адекарцинома левого легкого, плеврит.
Хронический лимфолейкоз , 1 ст по Рай (2013
по наст время)
Рекомендации:
1. Показаний для химио-иммунотерапии ХЛЛ
нет, ХЛЛ – не противопоказание для
химиотерапии опухоли легких.
2. Ферритин, СР (Гемохелп)
3. При ферритине ниже 100 нг/мл – препарат
выбора для коррекции анемии –
феринжект 500 мг в/в капельно 1 раз в мес
№2 или венофер (ликфер) 200 мг в/в
капельно 2 раза в нед №5
4. ОАК 1 раз в мес
5. При Нв ниже 100 г/л после введения
венорфера – тотема 1 амп в 100 мл воды
вечером 3 дня, потом 2 амп в 100 мл воды
вечером 2 мес
6. Осмотр гематолога через 2 мес.
При осмотр: Рост 152 см,
вес 64 кг бледность кожи,
тремор головы.
Пальпируются ед шейные
л/у до 1,0 см эластической
консистенции. Отеков нет

21. Алгоритм действий при ААО
16.05.2016

22. 16.05.2016

23. 16.05.2016

24. 16.05.2016

25. 16.05.2016

26. 16.05.2016

27. 16.05.2016

28. 16.05.2016

29. 16.05.2016

30. 16.05.2016

31. 16.05.2016

32. 16.05.2016

33. Какая анемия может быть у
пациента с опухолью?
В рамках одноцентрового исследования у 261 пациента
с солидными опухолями на химиотерапии выявлено:
17% имели ферритин ниже 100 нг/мл, что было расценено
как абсолютный дефицит железа (АДЖ) при ААО,
6% - снижение ниже нормы содержания витамина
В12 в крови и у 2% был повышен уровень креатинина *1+.
Установлено, что у пациентов с колоректальном
раком частота АДЖ, как патогенетического фактора анемии,
достигает 60-69% [2].
1. Henry D. Iron or vitamine B12 deficiency in anemic cancer patient prior to erythropoieses-stimulating agent therapy.
Community Oncology. 2007;4;95-101
2. Beale A.L., Penney M.D., Alison M.C. The prevalence of iron deficiency among patients presentation with colorectal
cancer. Colorectal Dis 2005; 7:398-402.

34. Как выбрать терапевтическую опцию
для лечения ААО?
•трансфузии эритроцитарной массы,
•эритропоэз стимулирующие агента (ЭСА) - рекомбинантные
эритропоэтины (рЭПО) и дарбопоэтин,
•препараты железа для приема внутрь,
•витамины группы В,
•внутривенные препараты железа (ВВПЖ)
Henry D. ASH: Hematology 2010: 351-356.
Rizzo J.D., Brouwers M, Hurley P. et al.. Blood 2010: 116:4045-4059.
Aapro M, A.Osterborg, Gascon P et al. Prevalence and management of cancer-related
anaemia, iron deficiency and the specific role of i.v. iron. Annals of Oncology 2012; 23:1954-1962.
Van BS, Barrett-Lee P, et al.. The European Cancer Anaemia Survey (ECAS): a large,
multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence, and treatment
of anaemia in cancer patients. Eur J Cancer 2004;40:2293-2306.
Ludwig H, Aapro M., Bokemeyer C et al. Treatment patterns and outcomes in
management of anemia in cancer patients in Europe; finding from the Anaemia
Cancer Treatment (ACT) study/ Eur J Cancer 2009; 45; 1603-1615

35. Виды Эритроцитарной массы
16.05.2016
Эритроцитарная масса (ЭМ) —
компонент крови, который состоит из
эритроцитов (70-80%) и плазмы (20-
30%) с примесью лейкоцитов и
тромбоцитов (гематокрит — 65- 80%).
По содержанию эритроцитов одна доза
эритроцитарной массы (270 ± 20 мл)
эквивалентна одной дозе (510 мл)
крови.
Эритроцитарная масса, обедненная
лейкоцитами и тромбоцитами (отмытые
эритроциты — (ОЭ) представляет собой
эритроцитарную массу, лишенную
плазмы, а также лейкоцитов и
тромбоцитов путем 1-5-кратного
повторного добавления
физиологического раствора и удаления
надосадочной жидкости после
центрифугирования. Отмытые
эритроцитарные массы сохраняются до
использования во взвеси 100-150 мл
физиологического раствора с
гематокритом 0,7-0,8 (70-80%).
Эритроцитарная взвесь,
размороженная и отмытая,- метод
замораживания и хранения эритроцитов
при низких температурах (до 10 лет)
позволяет получить после
размораживания и отмывания от
криопротектора (глицерола)
функционально полноценные
эритроциты. В замороженном состоянии
эритроциты могут находиться до 10 лет.

36. В сравнении с гемотрансфузиями эпоэтины
обеспечивают плавный и пролонгированный
подъѐм Hb
0 30 60 90 120 150 180 210
Österborg. Med Oncol 1998; 15 (Suppl 1): S47–9
Ludwig et al. N Engl J Med 1990; 322: 1693–9
Hb(г/дл)
Дни лечения
8
12
14
10
4
6
Эпоэтин
Гемотранфузии
= проведение гемотрансфузии

37. Препараты, стимулирующие
эритропоэз
 Эпоэтин – α (эпрекс, эпокрин)
 Эпоэтин – β (рекормон, эритростим,
веропоэтин)
 Дарбэпоэтин - α (аранесп)
 Пег-ЭПО – (мирцера – для коррекции
анемии у пациентов на гемодиализе)

38. Все эритропоэтины обладают одинаковым механизмом
действия: активация ЭПО-рецептора
Однако могут отличаться друг от друга по:
 Степени связывания с рецептором
 Фармакокинетическим свойствам (период
полувыведения)
Constantinescu SN, et al. TEM. 1999;10:18-23.
Elliott S, et al. Nature Biotech. 2003;21:414-421.
Elliott S, et al. Exp Hematol. 2004;32:1146-1155.

39. Эндогенный эритропоэтин
Эритропоэтин
Эритробласты
Ретикулоциты
БОЭ-Е КОЭ-Е
Апоптоз
(в отсутствие
эритропоэтина)
Эритроциты
Fisher. Exp Biol Med 2003; 228: 1–14

40. -S - S-
30
Сотрудник Амджен Fu-Kuen Lin изолировал и клонировал ген
эритропоэтина человека в 1983г.
10
20
50
60
70
80
90
100
120
140
150
160
165D
G
R
T
C
A
E
G
T
L
Y
K
L
K
G
R
F
L
N
S
Y
V
R
L
F
K
R
F
Q
Q
V
G
E
M
R
K
W
Y
A
F
N
V
K
T
P
D
V
T
I
N
E
L
N
S
C
H
P
P
P
R
I
L
C
D
S
R
V
E
L
R
Y
L
L
E
K
A
E
A
E
N
I
T
T
G
C
A
A
P
L
A
E
V
V
W
L
G
L
L
A
L
S
E
A
V
R
L
G
Q
A
L
L
N
V
S
E
S
Q
A
L
L
T
T
L
S
R
L
G
V
S
A
K
D
V
H
Q
L
L
P
E
W
P
S
Q
K
A
I
A
G
R
A
D
A
- S - S -
N-связанные
углеводные цепи
с сиаловыми группами
Lin F-K, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1985;82:7580-7584.
Аминокислотная последовательность
рекомбинантного эритропоэтина (165 аминокислот)
130
I
A
S
L AT RT P
D
T
A
E
40
O- связанные
углеводные цепи

41. Macdougall Semin Nephrol 2000;20:375-381
3 N-связанные углеводные цепи
до 14 остатков сиаловых кислот
30,400 Dalton
содержание углеводов до 40%
5 N-связанных углеводных цепей
до 22 остатков сиаловых кислот
38,500 Dalton
содержание углеводов до 52%
Сравнение структуры рчЭПО и
дарбэпоэтина
EPO
Receptor
ЭПО
рецептор
EPO
Receptor
ЭПО
рецептор
АранеспрчЭПО

42. Передача
сигнала
рчЭПО Дарбэпоэтин альфа
membrane
Активация Эпо рецептора
Активация гена
Constantinescu SN, et al. TEM. 1999;10:18-23.
Rossert J, et al. Nephrol Dial Transplant 2005;20:1025-1028. Elliott S, et al. Nat
Biotechnol. 2003;21:414-421.
Syed RS, et al. Nature. 1998;395:511-516.
Дарбэпоэтин альфа и рчЭПО имеют одинаковый
механизм связывания с рецептором
Дифференцировка,
пролиферация, созревание
и предотвращение апоптоза
клеток предшественников
эритроцитов

43. Эпоэтин альфа4
0
20
40
60
140
Half-life(hours)
80
100
120
Эпоэтин бета5 Аранесп®6
24 13-28
73
Период полувыведения Аранеспа
1. Agarwal AK et al. J Intern Med 2006;260:577-585
2. Carrera F et al. Nephrol Dial Transplant 2006;21:2846-2850
3. Locatelli F et al. Kidney Int 2001;60:741-747
4. Eprex® (Epoetin alfa) [summary of product characteristics, SmPC] Janssen-Cilag
5. NeoRecormon® (epoetin beta) [summary of product characteristics, SmPC] Roche
6. Aranesp® (darbepoetin alfa) [summary of product characteristics, SmPC] Amgen
7. Mircera® (methoxy polyethylene glycol-epoetin beta) [summary of product characteristics, SmPC] Roche
Преимущества
длительного периода
полувыведения
Аранеспа:
•Продолжительная
стимуляция эритропоэза
•Меньшая кратность
введения препарата
•Гибкость дозирования –
от 1 раза в неделю до 1
раза в 3 недели.

44. Веро-эпоэтин механизм действия
 Эндогенный эритропоэтин действует путем стимуляции
формирования эритроцитов из клеток-предшественников
 Эритропоэтин влияет на разные стадии эритропоэза, на
колониеобразующие эритроидные (КОЭ) клетки. В результате
они размножаются и дифференцируются через нормобласты в
ретикулоциты и зрелые эритроциты
 При отсутствии эритропоэтина КОЭ-клетки подвергаются
апоптозу; эритропоэтин тормозит апоптоз клеток в костном
мозге, что позволяет эритроидным клеткам-предшественникам
трансформироваться в зрелые эритроциты

45. Веро-эпоэтин
 Международное непатентованное название – эпоэтин-бета
 Фармакотерапевтическая группа: стимуляторы гемопоэза
 Лекарственная форма: лиофилизат для приготовления раствора
для внутривенного и подкожного введения
 Состав: 1 мл. раствора содержит активного вещества
Рекомбинантный Эритропоэтин Человека 2000 МЕ, 4000МЕ
10000 МЕ
 Вспомогательные вещества: повидон, цитратно-фосфатный
буфер

46. Веро-эпоэтин все показания
 Анемия у больных с хронической
почечной недостаточностью, в том
числе, находящиеся на
гемодиализе
 Профилактика и лечение анемий у
больных солидными опухолями
 Профилактика и лечение анемий у
ВИЧ-инфицированных больных,
вызванных применением
зидовудина
 Профилактика и лечение анемий у
больных с миеломной болезнью,
НХЛ-НЗ, ХЛЛ, ревматоидным
артритом
 Лечение и профилактика анемии у
недоношенных детей, с массой тела
до 1,5 кг.
 При обширных хирургических
вмешательствах и острых
кровопотерях

47. Аранесп (дарбопоэтин альфа)
 Аранесп имеет 2 дополнительные углеводные цепочки,
содержащие до 8 остатков сиаловых кислот по сравнению рчЭПО
 Более высокое содержание сиаловых кислот ведет к повышению
активности in vivo по сравнению рчЭПО.
 Дополнительные углеводы не влияют на связывание с
рецептором
 Пространственная структура и стабильность молекулы была
сохранена
 Несмотря на изменения молекулярной структуры дарбэпоэтин
альфа сохраняет очень узкую специфичность к
эритропоэтиновому рецептору.

48. Рекомендации EORTC по применению препаратов
эритропоэтина у онкологических больных с анемией,
получающих химиотерапию
Bokemeyer C, et al. Eur J Cancer. 2007; 43:258-270, с изменениями
Изменение целевого уровня «примерно 12», исходно 12—13 и включение химиотерапии в название
Устранить другие причины
анемии
Назначают
ПСЭ
Возможно назн. ПСЭ
в завис. от индивид.
ф-ров
Оценка
потребности в
трансфузионной
терапии и
назначение ПСЭ в
зависимости от
индивид.
факторов
Индивидуальное лечение:
поддержание целевого уровня
Hb при минимальном
вмешательстве
Нормальный
уровень Hb
Hb 9—11 г/дл и
симптомы
Hb ≤ 11,9 г/дл, нет
симптомов
Hb <9 г/дл
Достижение целевого уровня Hb
примерно 12 г/дл
Профилакти-
ческое
применение не
рекомендуется

49. Схемы лечения анемии
Дозы, утвержденные
FDA
 Эпоэтин альфа[1]
 150 Ед/кг подкожно 3 р/нед
 40000 Ед подкожно 1 р/нед
 Дарбэпоэтин альфа[2]
 2,25 мг/кг подкожно 1 р/нед
 500 мкг подкожно каждые 3
недели
1. Epoetin alfa [package insert]. Thousand Oaks, Calif; Amgen Inc: 2008.
2. Darbepoetin alfa [package insert]. Thousand Oaks, Calif; Amgen Inc: 2008.

50. Аранесп: режим дозирования
Лечение Аранеспом должно начинаться при
Hb менее 10 g/dl
Целевой уровень Hb - 12 g/dl
Дозировки
500 мкг (6,75 мкг/кг) 1 раз в 3
недели
Альтернативно - 2,25
мкг/кг/неделю

51. Форма выпуска –
предварительно
заполненный шприц
Кратность введения
Аранесп® 500 мкг
1,0 мл раствора (500 мкг/мл)
500 мкг (6,75 мкг/кг)
1 раз в 3 недели
Гибкий режим дозирования Аранеспа удобен как для
пациентов, так и для врачей
Аранесп выпускается в предварительно заполненных шприцах и вводится подкожно

52. Аранесп: режим дозирования
После достижения целевого уровня доза
должна быть сокращена на 25-50% (шприцы с
20,30,40,50,60,80,100,150,300,500 мкг)
Прекращают через 4 недели после
завершения химиотерапии
Если клинический ответ через девять недель
неадекватен (утомляемость, содержание
гемоглобина), дальнейшая терапия может
оказаться неэффективной

53. Оценка двух режимов введения Аранеспа у больных,
получающих химиотерапию
Canon JL, et al. Proc EHA 2005. Abstract and Poster.
Недели 1 16 18
R
A
N
D
O
M
I
S
A
T
I
O
N
E
N
D
O
F
S
T
U
D
Y
S
T
U
D
Y
D
A
Y
1
Дарбэпоэтин 2,25 мкг/кг/неделю
(инъекции плацебо раз в три недели)
Дарбэпоэтин 500 мкг раз в три недели
(инъекции плацебо раз в неделю)
Planned sample size: 700 patients (1:1 allocation ratio)
Наблюдение
(2 недели)
E
N
D
O
F
T
R
E
A
T
M
E
N
T
Химиотерапия

54. Аранесп: динамика уровня
гемоглобина
%пациентов(95%
ДИ)
Достижение желаемого уровня гемоглобина (≥110 г/л)
за время терапии
n=348 n=346
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Аранесп®
500 мкг Q3W
Аранесп®
2.25 мкг/кг QW
Терапия Аранеспом® позволила достигнуть желаемого уровня Hb (≥110 г/л)
приблизительно у 80% пациентов (оценка К-М)
84% 77%
Оценка K-M – оценка кумулятивного процента Каплана-Мейера Canon JL et al. J Natl Cancer Inst 2006;98:273–284
Доли пациентов с
КРР Q3W: 18%; QW:
14%

55. Анемия, обусловленная
химиотерапией: терапия Аранеспом
Единственный ЭСП, одобренный для применения как 1
раз в неделю, так 1 раз в 3 недели
Эффективность и безопасность двух режимов
дозирования одинаковая

56. ЭСА (рЭПО и дарбопоэтин) –
надежда с 1993 г
Доказано снижение трансфузиоонной зависимости пациентов с ААО.
Гематологический ответ - прирост гемоглобина у 35-75% при
коррекции дефицита железа
Van BS, Barrett-Lee P, et al.. The European Cancer Anaemia Survey (ECAS): a large, multinational, prospective survey
defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients. Eur J Cancer 2004;40:2293-2306.
Ludwig H, Aapro M., Bokemeyer C et al. Treatment patterns and outcomes in management of anemia in cancer patients in
Europe; finding from the Anaemia Cancer Treatment (ACT) study/ Eur J Cancer 2009; 45; 1603-1615
С учетом возможного потенцирования ЭСА тромботических осложнений и
стимулирующего воздействия на рост опухолевых клеток поднимался вопрос
о безопасности их использования у пациентов с новообразованиями.
Последний мета-анализ 60 клинических исследований, насчитывающий
15323 пациентов, не показал значимых снижения выживаемости и
опухолевой прогрессии при применении ЭСА.
Glaspy J, Crawford J, Vansteenkiste J, et al Erythropoiesis-stimulating agents in oncology; a study-level meta-analysis of
survival and other safety outcomes. Br J Cancer 2010; 102:301-315.
На сегодняшний день показания к применению ЭСА при ААО ограничены
пациентами, получающими миелосупрессивную химиотерапию.
Rizzo J.D., Brouwers M, Hurley P. et al. American Society of Hematology/American Society of Clinical Oncology practice
guideline update on the use of epoetin and darbopoetin in adult patients with the cancer. Blood 2010: 116:4045-4059.

57. ВВПЖ в сочетании с ЭСА у больных с
ААО с 2004 г
Мета-анализ 8 из них на примере 1606 пациентов, получивших
сапплементацию железом в сочетании с ЭСА при анемии,
индуцированной химиотерапей, показал, что применение ВВПЖ снижает
риск трансфузий на 23% и повышает вероятность прироста гемоглобина
на 29% по сравнению с монотерапией ЭСА
Petrelly F, Borgonovo K, Cabiddu M., et al. Addition of iron to erythropoiesis-stimulating agents in cancer patients:
a meta-analysis of randomized trials. Cancer Res Clin Oncol 2012; 138(2):179-187.
Значимость внутривенной саплементации железом при ААО была
подтверждена и результатами применения ВВПЖ без ЭСА.
Steinmetz H.T., Tsamaloukas A., Schmitz S , et al. A new concept for differential diagnosis and therapy of anemia
in cancer patients Support Care Cancer 2010; 19:261-269

58. ВВПЖ – кто они?
До 2007 г : декстран железа (космофер), глюконат железа и сахарат железа
(венофер, ликфер).
Проблемы декстрана железа:
Применение декстрана железа сопровождается выработкой антител с риском
развития аллергических реакций и анафилактического шока.
Проблемы декстрана, глюконата и сахарата железа :
Менее устойчивые комплексы приводящие к высвобождению в плазму
большего количества свободного железа:
- последующий оксидантный стресс
- потерей железа посредством почечной экскреции до соединения его
с железосодержащими белками для использования в эритпропоэзе [14].
Crishton R.R,. Danielson B.G., Geisser P. Iron therapy with special emphasis on intravenous administration. 4th edition.
London, Bioston: International Medical Publishers; 2008

59. Требования при разработке нового
ВВПЖ
• отсутствие аллергогенности,
•безопасность применения в высокой дозе,
•возможность быстрого введения, изотоничность или близость к этому
•наличие нейтральной pH .
В рамках поставленных задач разработан и внедрен в клиническую
практику к
2009 г в Щвейцарии, Лихтенштепйне и 17 странах Евросоюза, в 2010 г –
в Российской Федерации - Карбоксимальтозат железа (КМЖ)
Карбоксимальтозат железа (КМЖ) – недекстрановый комплекс c
полиядерным железо(III)-окси-гидроксидным ядром,
стабилизированным карбоксигидратной оболочной – имеет структуру,
схожую с молекулой ферритина, основного внутриклеточного белка,
выполняющего функцию депо железа в организме.

60. 6
0
Формы выпуска
Флаконы
5% раствор Fe
• 2 мл = 100 мг Fe
• 10 мл = 500 мг Fe
 Более удобны, чем
ампулы
 Меньше риск
повреждений
Быстрая инъекция
(до 200 мг железа)
Быстрая инфузия
(до 1000 мг железа
за 15 минут)
100 мг
(2 мл)
концентрация
50 мг/мл
500 мг
(10 мл)
концентрация
50 мг/мл

61. Механизм действия КМЖ
При внутривенном болюсном введении в дозе до 500 мг или при короткой
(в течение 15 мин) инфузии в максимальной разовой дозе 1000 мг
препарат поступает в ретикулоэндотелиальную систему печени,
селезенки и костного мозга.
Там происходит его расщепление с инкорпорацией (встраиванием)
железа в молекулу гемоглобина или депонирование в молекулу
ферритина [15].
Благодаря этому обеспечивается максимально быстрое по сравнению с
другими ВВПЖ повышение уровня гемоглобина и одномоментное
создание депо железа в виде синтеза эндогенного ферритина.
Зарегистрированная в клинических исследованиях у пациентов с АДЖ
частота побочных эффектов КМЖ не превышала 3%. В их числе были
отмечены: головная боль в 2,5%, случаев применения, тошнота – в 1,7%,
реакция в месте введения - в 1,6%, снижение фосфора в сыворотке
крови – в 1,5%, сыпь – 1,1%. [16].

62. 16.05.2016

63. Определение дозы феринжекта
16.05.2016
Hb
(г/дл)
Пациенты с
массой тела
от 35 до < 70 кг
Пациенты с
массой тела
≥70кг
<10 1500 мг 2000 мг
≥10 1000 мг 1500 мг
Кумулятивная доза железа на основании массы тела пациента
и уровня гемоглобина
Феринжект Железо
Кол-во стерильного
0.9% раствора
натрия хлорида
для инъекций
Минимальное
время
введения
>2 до 4 мл >100 до 200 мг 50 мл -
>4 до 10 мл >200 до 500 мг 100 мл 6 мин
>10 до < 20 мл >500 до 1000 мг 250 мл 15 мин
Руководство по разведению препарата Феринжект для инфузии

64. 16.05.2016

65. 16.05.2016

66. 16.05.2016

67. Спасибо за внимание!