тотолян на

Тотолян Н.А.,IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.

РАССЕЯННЫЙ СКЛЕРОЗ:
от иммунопатогенеза к иммунотерапии

Тотолян Наталья Агафоновна

Кафедра неврологии и нейрохирургии СПбГМУ им. И.П.Павлова


РАССЕЯННЫЙ СКЛЕРОЗ
хроническое прогрессирующее заболевание
центральной нервной системы

дебют 10 лет 20 лет



с множественными очагами воспалительной демиелинизации


с рецидивирующим течением у 85 % больных

диссеминированными в пространстве и времени




и вторичной диффузной нейродегенерацией



гетерогенное мультифакториальное заболевание

со сложной наследственной предрасположенностью,

взаимодействием генетических и средовых факторов,

ведущими иммунопатологическими механизмами



гетерогенное мультифакториальное заболевание

со сложной наследственной предрасположенностью,

взаимодействием генетических и средовых факторов,

ведущими иммунопатологическими механизмами

рассматривается как аутоиммунное заболевание
autoimmune-triggered, autoimmune-driven *
disease that is probably autoimmune conditioned **

* L.Codarri,A.Fontana,B.Becher Cytokine networks in multiple sclerosis: lost in translation Curr Opin Neurol 2010, 23:205–211
** A.Junker,W.Bruck Autoinflammatory grey matter lesions in humans:cortical encephalitis, clinical disorders,experimental modelsCurr Opin Neurol 2012, 25:349–357


Патоморфологические составляющие РС

Воспаление Демиелинизация Гибель аксонов


ИММУНОПАТОГЕНЕЗ

I. Стадия инициации болезни

II. Стадия обратимых симптомов

III. Стадия необратимых симптомов


ИММУНОПАТОГЕНЕЗ: I. Стадия инициации болезни

1. Генетические факторы
- срыв аутотолерантности
2. - нарушения иммунорегуляции
Экзогенные факторы
- дисфункция ОДЦ
- вирусы (EBV, …)
- суперантигены
- дефицит инсоляции/витД
3. Клоны аутореактивных Т-лф,
В-лимфоциты
4.
Кумулятивное действие
повторных триггеров
(вирусов, гормонов…)
5. Латентный период
(до 10 - 20 лет)


1. Генетические факторы
УМЕРЕННАЯ АССОЦИАЦИЯ С РС:
HLA-DR-DQ (DRB1*1501, DQA1*01012, DQB1*0602) 6p21.3
IL2RA
vitamin D regulates more than 80% of MS associated
IL7R genes,including the HLA-DRB115:01
CYP27B1 мутация allele.Thus, lower levels
of calcitriol (as a result of CYP27B1 mutations) lead
α
TNF-α 6p21.3 to a disruption to critical gene–environment interactions
TCR 7q35 и 14q11.2 important for the developing immune or
nervous system, predisposing to MS.*
CBLB
СЛАБАЯ АССОЦИАЦИЯ С РС (или в отдельных популяциях):
β
Антагонист рецептора IL-1β 2q14.2
CTLA4 2q33
HLA-DP 6p21.3
HLA-A и B 6p21.3
Белки теплового шока (HSP70) 6p21.3
Иммуноглобулины 14q32
Рецептор IL-4 16p12.1 и 16p11.2
Основной белок миелина 18q22
Аполипопротеин Е-II 19q13
2’3’циклическая нуклеотид 3’фосфодиэстераза 17q11
Калпаин (Сa-активируемая невральная протеиназа)
* Baranzini SE, Nickles D. Genetics of MS: swimming in an ocean of data. Curr Opin Neurol 2012, 25:239–245


МЕТА-АНАЛИЗ ИССЛЕДОВАНИЙ БЛИЗНЕЦОВЫХ ПАР
конкордантность (%)

монозиготные пары дизиготные пары сиблинги

27/101 (27%) 5/142 (4%) (5%)

Bobowick 1978, Kinnunen 1988, Heltberg 1988, Sadovnick 1993, Mumford 1994


2. Экзогенные факторы

ПЕРЕКРЕСТНОЕ РЕАГИРОВАНИЕ ВИРУСНЫХ И БАКТЕРИАЛЬНЫХ
ПЕПТИДОВ С КОМПОНЕНТАМИ МИЕЛИНА*

Иммунодоминантный регион ОБМ:
(7 вирусных и 1 бактериальный пептиды активируют ОБМ -
специфичные клоны Т-лф больных РС)
HSV
EBV
аденовирус 12 типа
вирус гриппа А
вирус папилломы человека

Другие участки ОБМ:
вирус кори
вирус гепатита В
вирусы гриппа
аденовирусы
коронавирус 229 Е
*Jahnke U et al. Science 1985; 229: 282-284;
Fujinami RS, Oldstone MBA Science 1985; 230: 1043-1045;
Wucherpfennig KW, Strominger JL Cell 1995; 80: 695-705


2. Экзогенные факторы *

Географическая широта, инсоляция (УФЛ), витамин Д
OR=20
Возраст инфицирования EBV, адаптивный иммунный ответ на EBV: **
серо «+» 99% больных РС и 95% общей популяции
серология «+» vs «-»:
OR=12.5
+ инфекционный мононуклеоз: ↑ риск РС в 6-20 раз
Курение
OR=1.4
«гигиеническая» гипотеза
OR=3

* Taylor BV The major cause os multiple sclerosis is environmental: genetic has a minor role – Yes. MSJ 2011 17(10) 1171-3
** Owens JP, Bennett JL Trigger, pathogen, or bystander: the complex nexus linking Epstein-Barr virus and multiple sclerosis.
MSJ 2012 18(9) 1204-8.


ИММУНОПАТОГЕНЕЗ: II. Стадия обратимых симптомов

6 Срыв аутотолерантности

Активация
Системный триггер
аутореактивных Т-лф, 7 - инфекция
В-лф
8 - послеродовый
период
Воспаление в ЦНС 13
9 Ремиелинизация Новые клоны
аутореа ктивных
11 Т-лф
+ ишемия
+ токсические факторы 12
+ инфекция в ЦНС? Расширение
…potential for ‘plasticity’ It is most likely that the T helper cells produce спектра аутоАГ
a set of cytokines based on their cognate antigen, the microenvironment
and the duration/strength of the immune response. Probably, multiple
effector T cells are actually generated in a different gradient of
cytokines, and that these cells give rise to the heterogeneous10
pathologies seen in inflammatory diseases such as MS.
Повреждение ОДЦ, демиелинизация


7. Системный триггер

Вирусные инфекции
(ОРВИ, герпетические, инфекции ЖКТ)

до 50 – 70% обострений РС ассоциируется с ОРВИ
после ОРВИ в 10 – 30% случаев развивается обострение РС

Периоды гормональной перестройки
(роды, аборт)

Вакцинации ?


8. Активация аутореактивных Т-лф
Аутоантигены Локализация в ткани

Протеолипидный протеин Миелин (50% его состава)
Основной белок миелина (разные пептиды) Миелин (30% его состава)
Миелин-олигодендроцитарный гликопротеин Миелин (< 1% его состава)
Циклонуклеотидфосфодиэстераза Миелин (4% его состава)
Миелин-ассоциированный гликопротеин Миелин (1% его состава)
Трансальдолаза-Н Миелин (< 1% его состава)
Белок S-100β Астроциты
Глиофибриллярный кислый белок Астроциты
Белки теплового шока (αβ-кристаллин, HSP-27,-65,-70) Глия (индуцируемые)

Галактоцереброзиды Миелин
Ганглиозиды Нейроны
Alu-белок олигодендроцитов Олигодендроциты
Белки ионных каналов Миелин
Аррестины
Нейрофасцин Аксоглиальный (паранодал.)
Контактин 2 Аксоглиальный (юкстапаранод.)


9. Воспаление в ЦНС
Интраменингеальные В-клеточные фолликулы
Serafini et al., Brain Path. 2004; Magliozzi R. et al., Brain. 2007

Uccelli A, et al. Trends Immunol. 2005;26:254-259


Феномен интратекального (в пределах ЦНС) cинтеза
иммуноглобулинов при рассеянном склерозе

Диагностический критерий РС: сыв

Индекс IgG = IgG ЦСЖ/сыв : Поликлональный паттерн - норма
альб. ЦСЖ/сыв 66%
ЦСЖ
Олигоклональные полосы IgG
95 %
Свободные легкие цепи Ig каппа
/ индекс 90 - 95 %

Ранний и персистирующий сыв
феномен при РС: у 60 - 85% с
КИС Олигоклональный паттерн - РС
Специфичность 90%
ЦСЖ

Freedman M.S., Thompson E.J., Deisenhammer F. et al.
Recommended standard of cerebrospinal fluid analysis in the diagnosis
.
of multiple sclerosis. Arch. Neurol. 2005; 62: 865-870


Эктопичские (интраменингеальные) фолликулы содержат
СD20+ B-лф, часто инфицированные EBV

Триггер: риск РС после
инфекционного мононуклеоза >
в 6-20 раз
Нет признаков инфицирования
клеток нервной ткани EBV !
Нет признаков активации
латентной инфекции EBV при
РС !
но

Интратекальная модификация
воспалительного процесса в
ЦНС инфицированными
мононуклеарами крови
У этих пациентов много
субпиальных корковых очагов и
атрофия коры…

Serafini B. et al. Dysregulated Epstein-Barr virus infection in the multiple sclerosis brain. JEM, 2007;204:12, 2899-2912


Герпетические вирусы:
ассоциация с инициацией / течением РС?

вирус иммунный ответ / вирусная ДНК у больных РС*
VZV Олигоклональные IgG в ЦСЖ +
АТ в сыворотке: титры выше, чем в контрольной группе
ДНК в мононуклеарах крови при обострении у 87% больных
HHV6 Олигоклональные IgG в ЦСЖ +
(A и B) АТ в сыворотке: титры выше, чем в контрольной группе
ДНК в сыворотке и ЦСЖ чаще, чем в контрольной группе
ДНК в ткани мозга (в очагах)
сыв
Клеточный иммунный ответ +
EBV Олигоклональные IgG в ЦСЖ+ цсж

АТ в сыворотке: чаще, чем в контрольной группе
АТ в сыворотке: титры выше еще до начала РС
ДНК в сыворотке при обострении у 73% больных
Клеточный иммунный ответ +
* [31-32,36-37, 46-49,55-57] in Christensen T. Human herpesviruses in MS. The Intern.MS Journal, 2007;14:41-47


ИММУНОПАТОГЕНЕЗ: III. Стадия необратимых
симптомов
9 Воспаление в ЦНС

Ишемия Повреждение ОДЦ, демиелинизация
Токсические факторы 10
Валлеровская дегенерация (дистальнее повреждения):
- прекращение аксонального транспорта из тела нейрона Астроцитарный
- вход Са с активацией протеаз
- активные деструктивные процессы глиоз
Токсическое действие воспалительных медиаторов:
Гибель 14 - цитокины 16
- свободные радикалы кислорода
- NO
аксонов - компоненты комплемента
- металлопротеиназы
Генотоксины (факторы апоптоза)

15

Нейродегенерация, атрофия


Нейродегенерация при РС: основные составляющие

1. Вторичная нейродегенерация – вследствие воспаления
- в очагах воспаления / демиелинизации
- диффузная «на отдалении»

2. Вялотекущее (low-grade) воспаление = резидентное воспаление
- транзиторная инфильтрация клетками крови,
- основная роль активированной микроглии и астроглии

3. Первичная нейродегенерация
- активированная астроглия, микроглия,
- гены апоптоза,
- митохондриальная дисфункция, врожденная метаболическая
дисфункция олигодендроцитов…

Гетерогенность взаимосвязи составляющих
у индивидуальных больных: гетерогенность РС?


Гетерогенность паттернов демиелинизации при РС или
ранние изменения и гетерогенность стадий процесса ?
Lucchinetti CF & Brück W, Lassmann H. vs Prineas JW & Barnett MH

Паттерн I (15%) Паттерн III (26%)

миелин макрофаги MAG апоптоз

Т-кл., макрофаги, цитотоксические медиаторы гибель олигодендроцитов, дистальная ишемия

Паттерн II (58%) Паттерн IV (1%)

IgG Complement MOG MAG

В-клетки, антитела, комплемент дегенерация олигодендроцитов


МРТ-ВАРИАНТЫ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА
1 Хр. воспалительная
демиелинизация
79%
2 О. воспалительная
демиелинизация
9%
1
1 2 3 Мультифокально-
дегенеративная
лейкоэнцефалопатия
8%

4 Мультифокально-
диффузная
лейкоэнцефалопатия
4%
3 4


Иммунопатогенез и иммунотерапия РС:
некоторые нерешенные вопросы …
Нет адекватных моделей ЭАЭ: мыши, крысы, мармозеты, купризоновая
модель…
Неизвестны аутоантигены-мишени при РС
Прижизненное исследование ЦНС: биопсия
Биологическое начало болезни? (субклинический РС, РИС)
Гетерогенность соотношения воспаление / дегенерация
Спектр РС: доброкачественный, классический, фулминантный,
оптикоспинальный, … ОНМ, склероз Бало, склероз Шильдера…
Клиническая активность (обострения и ремиссии?)
Итоговые клинические параметры эффективности терапии: частота
обострений, неврологический дефицит (флуктуации) и прогрессирование
по EDSS, когнитивная сфера…
Суррогатные параметры эффективности: МРТ-активность, атрофия
(программное обеспечение, псевдоатрофия…)
Нет надежных валидизированных лабораторных биомаркеров активности
РС и ответа на терапию – геномика, протеомика…системный ответ vs
локальный ответ…
Необратимость нейродегенерации, соотношение компенсаторных
изменений и пластичности


МРТ-активность рассеянного склероза

1 2 3

4 5 6

МРТ с интервалом 1 мес, немые очаги ,F.Barkhof


Течение РС у большинства больных

Клинически: 1 обострение в год
10
EDSS

0

МРТ:
атрофия
МРТ: до 10 обострений в год
МРТ:
новые
очаги
Клинически достоверный ВПРС
Первый РРРС
клинический эпизод
КИС


Лечение рассеянного склероза

1. Патогенетическая превентивная терапия,
ПИТРС (DMD) – иммуномодуляция, иммуносупрессия

2. Патогенетическая терапия обострений – КС*, ПА**

3. Симптоматическая терапия
(спастичность, дисфункция мочевого пузыря, болевые
синдромы…)

4. Физическая адаптивная реабилитация
(при прогрессирующей инвалидизации)

* Frohman EM, Shah A, Eggenberger E et al. Corticosteroids for Multiple Sclerosis: I. Application for Treating Exacerbations, The American Society for

Experimental NeuroTherapeutics 2007; 4:618–626.
** Weinshenker BG, O’Brien PC, Petterson TM, et al. A randomized trial of plasma exchange in acute central nervous system inflammatory demyelinating
disease. Ann Neurol 1999;46:878–86.


Патогенетическая терапия обострений – КС*, ПА**

* Метилпреднизолон 1г в/в капельно 3-5 дней

** Плазмаферез (плазмообмен) – 50 мл/кг/ за 1 процедуру,
5-7 процедур ч/д
только при стероид-резистентных, тяжелых
обострениях!
~ при II патогенетическом варианте (АТ- Терминология:
опосредованном) стероид-
резистентное
обострение?
Нельзя плазмаферез
при затихающем обострении,
клинической ремиссии !

* Frohman EM, Shah A, Eggenberger E et al. Corticosteroids for Multiple Sclerosis: I. Application for Treating Exacerbations, The American Society for

Experimental NeuroTherapeutics 2007; 4:618–626.
** Weinshenker BG, O’Brien PC, Petterson TM, et al. A randomized trial of plasma exchange in acute central nervous system inflammatory demyelinating
disease. Ann Neurol 1999;46:878–86.


Патогенетическая терапия, ПИТРС (DMD)
иммуномодуляция,иммуносупрессия

Препараты I линии
1993 Betaferon® (IFN β -1b), Extavia, Ронбетал, Инфибета
1996 Avonex® (IFN β -1a), Cinnovex

1996 Copaxone® (glatiramer acetate)
2002 Rebif 44® (IFN β -1a), Genfaxon

Препараты II линии: индукция / эскалация терапии
2000 Novantrone® (mitoxantrone)
2004, 2006 Tysabri® (natalizumab)

Новые препараты:
2011 Gilenya® (fingolimod) I / II линия
2012 Aubagio® (teriflunomide) I линия ?

III-IV линии: в/в Ig, аутотрансплантация МСК


от иммунопатогенеза к иммунотерапии


РС: от иммунотерапии к иммунопатогенезу
молекула / предпосылки / гипотезы результаты /
препарат перспективы
IFN-γ Вирусные инфекции – КИ: ↑↑ обострений РС
триггеры обострений РС ↑экспрессии MHC-II
↓ IFN-γ в сыв-ке, ЦСЖ
IFN-β противовирусное и/модуляция >>>
действие п/вирусного действия
glatyramer acetate MBP,иммунодомин.регион ↓↓ ЭАЭ
(COP1) ↑ ЭАЭ? ↓↓ РС
lenercept патогенетическая роль TNFα КИ: ↑↑ обострений РС*
(TNFR1-fp) при ЭАЭ
TNFα в очагах РС
etanercept -//- РА: РС-подобная
(TNFR2-fp) демиелинизация*
Infliximab -//- РА: РС-подобная
(анти-TNFα MAB) демиелинизация*
atacicept роль В-лф в патогенезе РС КИ: ↑↑ обострений РС
+ эффект анти-В-кл. терапии
* L.Codarri,A.Fontana,B.Becher Cytokine networks in multiple sclerosis: lost in translation Curr Opin Neurol 2010, 23:205–211


Лечение ПИТРС: основные принципы

Лечение начинаем максимально рано
При обострении РС – не отменяем (лечим обострение)
При беременности / лактации – приостанавливаем
Переход на другие ПИТРС – только по показаниям
Максимальной длительности лечения нет
Критерии эффективности – клинические и МРТ-данные
(частота обострений в год, новые очаги на МРТ)


Течение РС у большинства больных

обострения и ремиссии размер очагового поражения на МРТ активность на МРТ

Ремиттирующее Вторично-
течение прогрессирующее
течение

Клинически подтвержденный
диагноз РС
Первый эпизод
неврологических нарушений

adaptiert nach McFarland et al., 52nd Annual Meeting American Academy of Neurology, May 2000, San Diego, USA


Течение РС на фоне лечения

Обострения и ремиссии размер очагового поражения на МРТ активность по данным МРТ

Ремиттирующее Вторично-
течение прогрессирующее
течение

лечение
лечение
лечение
лечение

Клинически подтвержденный
диагноз РС
„отодвигает“ начало вторичного
Первый эпизод
прогрессирования
неврологических нарушений

adaptiert nach McFarland et al., 52nd Annual Meeting American Academy of Neurology, May 2000, San Diego, SA


Глатирамера ацетат (GA) Копаксон® :
механизмы эффективности при РС

Стандартизированная смесь Конкуренция с MBP при
синтетических полипептидов, из 4 а/к: взаимодействии с MHC на уровне
L-гутаминовая кислота, L-лизин, L- APC
аланин и L-тирозин в определенном ↓ активации MBP-специфичных Тлф:
молярном соотношении – как в MBP конкуренция с комплексами
MBP/MHC за T-клеточный рецептор
Изменение баланса GA-реактивных
Тлф: из Th1 → в Th2
противовоспалительный фенотип
Активация миграции GA-рективных
Тh2лф в ЦНС с подавлением
воспаления (bystander suppression)
L-глу L-ала L-тир L-лиз
Нейропротективное действие: ↑
продукции нейротрофического
фактора BDNF

Не является биотехнологическим продуктом, но обладает рядом свойств полипептидов
Отличается от химических лекарственных средств по составу и по механизмам действия


Интерфероны бета (1а, 1b):
механизмы эффективности при РС

↓ экспрессию MHC-II
↓ презентацию АГ и
пролиферацию Th1-лф
↓ экспрессию молекул адгезии и
продукцию MMP
↓ миграциюTh1-лф через ГЭБ
↓ провоспалительные цитокины:
IFNγ и TNFα
↑противоспалительные
цитокины: IL-10
ИФН бета-1а ИФН бета-1в ↓ высвобождение
22.5 kDa 18.5 kDa цитотоксических молекул,
Кл. Кл. Escherichia coli разрушающих миелин
млекопитающи Нет Противовирусная активность:
х Идентичный полисахаридн возможно, нарушают репликацию
человеческом ой цепочки, вирусов
у замещена а/к


Клиническое наблюдение: Мария В., 26.03.1986 г.р.

Дата Жалобы, симптомы, лечение EDSS

12.2003 восходящее онемение в пр. ноге, 2.0
регресс через 2 нед
03.2004 онемение в пр. ноге, диплопия, КС 3.5

06.2004 онемение в пр. ноге, императивные позывы, 2.5
редкое неудержание мочи, КС
08.2004 парез пр. ноги, гипестезия с уровня D7 слева, 4.0
атаксия ходьбы, КС
10.2004 диплопия, парез пр. ноги, ограничение ходьбы, КС 4.0

12.2004 выраженная атаксия ходьбы, КС 6.5

01.2005 пр. гемипарез, выраженная атаксия ходьбы, КС 6.5



03.2005 Слабость в пр. стопе, периодическая шаткость 3.5

ЛЕЧЕНИЕ ИНТЕРФЕРОНОМ БЕТА
4.5 ГОДА
БЕЗ ОБОСТРЕНИЙ

10.2010 Жалоб нет 2.0



EDSS

7 EDSS 6.5

6

5

4 EDSS 3.5

3
EDSS 2.0
2

1
IFN-β
подкожно, через день годы
0
1 2 3 4 5


Тенденции изменений частоты обострений в год
в клинических исследованиях РС
IFNß-1b
Глатирамер ацетат
IFNß-1a в/м
IFNß-1a п/к
Натализумаб
Финголимод
Кладрибин

Исторические исследования 1993-2002 г.г. Современные исследования 2003-2010 г.г.


Финголимод: Гилениа®
модулятор сфингозинфосфатных (S1P) рецепторов на лимфоцитах

Лимфа
Лимфа
Кровь: 2% всех лф
Кровь: 2% всех лф
Интернализация S1P1 рецепторов →
лф обратимо задерживаются в лимфоузлах,
CCR7+ нормальный уровень лф в крови
восстанавливается через 4-8 нед после
отмены препарата
Финголимод задерживает в лимфоузлах:
наивные Т-лф CCR7+, CD45RA+
центр. Т-лф памяти CCR7+, CD45RA-
Лимфоузел,
Лимфоузел, (включая Th17)
лимфоидные органы
лимфоидные органы
до 98% всех лф
В-лф
до 98% всех лф
Финголимод не влияет на:
эффекторные Т-лф памяти
CCR7-, CD45RA+
CCR7-, CD45RA-

*Mandala S et al. Science 2002 296: 346–349; ** Matloubian M et al. Nature 2004 427: 355–360;
*** Brinkmann V. British Journal of Pharmacology (2009) 158, 1173–1182.
****Mehling M et al. Neurology 2008;71:1261-1267


Финголимод: Гилениа®
модулятор сфингозинфосфатных (S1P) рецепторов в клетках ЦНС

астроциты
S1P3>1>2>5
олигодендроциты
S1P5>1=2>3

OPCs: S1P1>S1P5>S1P3
OLGs: S1P5>S1P1>S1P3

нейроны
S1P1=3>2=5
микроглия
S1P1>2>3=5

Финголимод липофилен → проникает через ГЭБ в ЦНС, где взаимодействует
с S1P1 рецепторами на клетках → нейрорегуляция, регенерация

1. Dev et al. Pharmacol Ther 2008;117:77-93; 2. Brinkmann. Pharmacol Ther 2007;115:84-105;
3. Herr and Chun. Curr Drug Targets 2007;8;155-67; 4. Chun et al. Ann N Y Acad Schi 2000;905:110-7;
5. Foster et al. J Pharmacol ExpTher 2007;323:469-76


Финголимод снижает частоту обострений РС
по сравнению с ИФН бета-1а и плацебо1,2

TRANSFORMS
TRANSFORMS FREEDOMS
FREEDOMS
результаты 1-го
результаты 1-го результаты
результаты
года1
года1 второго года2
p бета-1а в/мaвторого года
2
1 финголимод по сравнению с ИФН < 0.001 финголимод по сравнению с плацебо

0,4 0,4
0.40

Среднегодовая частота обострений
Среднегодовая частота обострений

0,3 0.33 0,3
снижение на
снижение на
54%
0,2 52% 0,2

0.18
0.16
0,1 0,1

0 0

ИФН бета-1а Финголимод 0,5мг Плацебо Финголимод 0,5мг
(n = 431) (n = 429) (n = 418) (n = 425)

1. Cohen JA et al. N Engl J Med 2010;362:402–15. 2. Kappos L et al. N Engl J Med. 2010;362:387–401.


Финголимод 0,5 мг замедляет атрофию головного мозга на
протяжении месяцев 0–6, 0–12, и 13–24 по сравнению с плацебо

FREEDOMS результаты
FREEDOMS результаты
2-х лет11
2-х лет

склерозом2,5 ↓ прогрессирования
атрофии мозга
здоровых лиц 2,3,4 и на 0.5–1.35% у пациентов с рассеянным На 35%
• Установлено, объем головного мозга уменьшается на 0.1–0.4% в год у

*p < 0.05; **p < 0.01;***p ≤ 0.001 for fingolimod versus placebo. Rank ANCOVA adjusted for treatment group, country, and baseline normalized brain
volume. 1. Kappos L et al. N Engl J Med 2010;362:387–401. 2. Barkhof F. et al. Nat Rev Neurol 2009;5:256-266. 3. Simon JH. Mult Scler 2006;12:679–87. 4.
Fotenos AF et al. Arch Neurol 2008. 5. Bermel RA. Lancet Neurol 2006;5:158–70.


Рекомендации по использованию новых ПИТРС
всероссийского общества неврологов, 2011 г.


Моноклональные антитела

100% белок
человека
5-10% мышиного белка Человеческое (-mu)
Гуманизированное (-zu)
Офатумумаб CD20
34% мышиного белка
Химерное (-xi)
Натализумаб (Тизабри®)
Мышиное (-mo) Ритуксимаб CD20 Алемтузумаб CD52
Даклизумаб CD25
Окрелизумаб CD20


Натализумаб Тизабри ®
ингибитор селективных молекул адгезии

целенаправленно создан для лечения РС
гуманизированное МкАТ к α4-интегрину

антагонист α4-интегрина

разработан с учетом ↓ иммуногенности и
↑ периода полувыведения
IgG4

Регистрация 2004 → STOP! (ПМЛ) → 2006 → пролечено 108300 чел. (30.09.12)
Основные риски: ПМЛ 2,84/1000; нет повышения риска лимфомы, меланомы


Натализумаб: механизмы действия

↓ миграция клеток
из крови в ткани

↓ прайминг и активация
лимфоцитов

модуляция апоптоза
лимфоцитов
1. Cannella B et al. Ann Neurol. 1995;37:424-435.
2. TYSABRI (natalizumab) Prescribing Information, 2008. Cambridge, MA: Biogen Idec.
3. Yednock TA et al. Nature. 1992;356:63-66.
4. TYSABRI (natalizumab) EMEA Product information


Постмаркетинговое использование натализумаба*
Суммарные данные во всех странах с 23.11.2004 по 30.09.2012

Всего на лечении 108300

≥ 12 мес 48 400
75800

≥ 18 мес 63700
37 900

≥ 24 мес 53100
29 400
243846 пациенто-лет
≥ 30 мес 44100 на лечении натализумабом

≥ 36 мес 36100

≥ 42 мес 28600
5 400
пациенты
Patients

*Post-marketing data includes patients exposed since 23 November 2004. This excludes a total of 4,700 patients exposed in clinical trials; 2,100 exposed for >12 months;
1,900 exposed for >18 months; 1,600 exposed for >24 months; 1,300 were exposed >30 months; 1,000 were exposed >36 months; and 700 were exposed >42 months.
Exposure are estimates and may not fully reflect treatment interruptions that are used in certain patients.


Концепция отсутствия активности болезни
Natalizumab, КИ III фазы, терапия 2 года *

Клиническая активность MРТ-активность

нет нет нет нет новых
рецидивов прогрессии Gd+ очагов Т2-очагов
72% 83% 97% 57%

Отсутствие активности
РС, натализумаб
Плацебо
37% 7%

плацебо – 7% (n=304), Natalizumab – 37% (n=600)
В постмаркетинговых исследованиях (Италия,
Франция) – до 67% (n>800), 2012

* Polman C. et al., NEJM, 2006; Harvrdova E., Lancet Neurol., 2009


Прогрессирующая мультифокальная
лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)
Возбудитель: полиома вирус JC (JCV) – впервые выделен в1971
Инфицированность лиц к возрасту 30 лет – 60-85%
Периодически выявляют в моче: у 20% здоровых лиц
Латенция: почки, костный мозг, лимфоидные органы (миндалины)

ПМЛ развивается при иммуносупрессии:
СПИД, онкогематологические заболевания, трансплантация органов,
саркоидоз, СКВ, иммуносупрессанты,редко в отсутствие признаков
иммунодефицита
Патогенез неврологического заболевания:
-мутация вируса (на фоне иммуносупрессии)
с приобретением нейротропных свойств;
- инфицирование олигодендроцитов с их гибелью
Патоморфология:
- гибель ОДЦ, очагово-диффузная демиелинизация
- отсутствует воспаление (клеточная инфильтрация)
Случаи ПМЛ при РС (на 02.01.2013) 323
253 пациента живы (78%), 70 пациентов умерли (22%),
медиана t до фатального исхода 2,2 мес (0,1-15,2)


Случаи ПМЛ на фоне лечения разными препаратами

Группы Препараты
Кортикостероиды
Все
пероральные
• Dacarbazine (DTIC-
• Cyclophosphamide
Алкилирующие агенты Dome®)
• Camstine

• Fludarabine (Fludara®) • Azathioprine (Imuran®)
Пуриновые аналоги
• Cladribine (Leustat®)
Антиметаболиты • Methotrexate (Trexall™)
• Rituximab (Rituxan®)
• Daclizumab (Zenapax®)
• Infliximab (Remicade®)
• Muromonab-cd3
Моноклональные АТ • Etanercept (Enbrel®)
• Efalizumab (Raptiva®)2
• Natalizumab (Tysabri®)
• Alemtuzumab (Campath®)3
• Basiliximab (Simutect®)

• Cyclosporine (Sandimmune®)4 • Sirolimus
Иммуносупрессанты
• Tacrolimus (Prograf®) • Mycophenolate (CellCept®)

1. Weber T. Neurol Clin. 2008;26:833-854. 2. Raptiva Prescribing Information. Genetech, Inc. 2008. 3. Campath Prescribing
Information. Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc. 2007. 4. Aksamit AJ Jr, de Groen PC. Transplantation. 1995;60:874-876.


Рассеянный склероз и
прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

PML

PML

MS

Перивентрикулярные очаги при РС и
субкортикальные очаги при ПМЛ


Частота ПМЛ в зависимости от предшествующего назначения
иммуносупрессантов и длительности лечения РС натализумабом

Предшествующее назначение
иммуносупрессантов

Нет Да

Терапия
Терапия
натализумабом >2
натализумабом >2 лет?
лет?

Нет Да Нет Да

0.19 / 1,000 1.1 / 1,000 0.42 / 1,000 4.4 / 1,000
(95% ДИ: 0.1, 0.3) (95% ДИ: 0.8, 1.7) (95% ДИ: 0.2, 0.9) (95% ДИ: 2.8, 6.4)

Bozic C, Cristiano LM, Hyde R et al. Utilization and Safety of Natalizumab in Patients with Relapsing Multiple Sclerosis ECTRIMS 2010; S197-352; P893


Воспаление при ПМЛ
Лучше прогноз

Иммунная реконституция

Воспалительный синдром
иммунной реконституции (IRIS)
HAART

СПИД ПМЛ

Выраженность воспаления


Диагностика ПМЛ на фоне терапии натализумабом
и ведение больных

МРТ-проявления опережают клинические симптомы → МРТ/ 3 мес; очаги в
лобной доле мозга у 53%;
Клинические симптомы могут быть неотличимы от обострения РС! Но чаще
нарастание более медленное, м.б.расстройства психики, речи,
пирамидные симптомы, гемианопсия;

Ведение больного: отмена натализумаба и назначение плазмафереза ч/д 7
процедур
МРТ-очаги ПМЛ после этого могут быть Gd «+» - признак воспалительного
компонента и IRIS
пульс-терапия КС 5-7 дней
Клинический маркер IRIS – эпиприпадки. IRIS сопровождается высокой
смертностью
КИ IIфазы при ПМЛ: mefloquine


Клинические исследования новых препаратов
для лечения РС,
кафедра неврологии СПбГМУ им.И.П.Павлова

Алемтузумаб (анти-CD52), III фаза – новый спектр НЯ: АИТ у 1/3, ИТП
Окрелизумаб (анти-CD20), II фаза
Офатумумаб (анти-CD20), II фаза
Терифлуномид (иммуносупрессант), III фаза – 8 лет
Лаквинимод (иммуномодулятор), III фаза, нейропротективное действие
BHT, II фаза, ДНК-плазмида, ген ОБМ – генная терапия
CBAF (модулятор S1P1), II фаза
ATX-MS-01, IБ фаза, отбор больных по DRB1*1501 и пролиферации Тлф
GTR (биоаналог GA) III фаза

тотолян на

Recommended

Recommended

More Related Content

What's hot

What's hot (20)

Viewers also liked

Viewers also liked (14)

Similar to тотолян на

Similar to тотолян на (20)

More from pasteurorg

More from pasteurorg (8)

тотолян на