1. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Хроническая крапивница и
ангионевротический отек
Проф.Калинина Н.М.
Пушгоры,2013

2. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Крапивница – этиологически
гетерогенное заболевание или синдром,
основным проявлением которого
является волдырь (от лат. Urtica –
волдырь). Хронической принято считать
крапивницу, при которой уртикарные
высыпания персистируют или
рецидивируют более 6 недель.

3. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Прирост частоты хронической крапивницы за
последние 10 лет (данные
Мин.Здрав.Соц.Развития РФ)
90%
80%
70%
60%
50% 0-14 лет
40% после 15 лет
30%
20%
10%
0%

4. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Короткое плечо 6 хромосомы
TNF
D reg MHCII C4b C4a Bf C2 C A
αβ B
DR DQ DP
LTB

5. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
HLA и крапивница
HLA-B44,Bw4,DRB1*04 (DR4)
DQ*0302(DQ8)

6. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Тучные клетки в патогенезе
крапивницы
CD34
ТК соединитель
ной ткани
ТК слизистых
Триптаза+
Триптаза+ Химаза+
Химаза_
Гепарин,гистамин,Серотонин,Дофамин,
Хондроитинсульфат,Гиалуроновая кислота
Хемотаксический фактор нейтрофилов,ФАТ,
нейропептиды,Фосфолипиды,СОД,
пероксидаза, протеазы,активаторы калликреина.
цитокины,факторы роста

7. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Тучные клетки в патогенезе
крапивницы
Иммунная активация CD34 Неиммунная активация
-через рецепторы на Гормоны(эстрогены,АКТГ,
мембране клеток- гастрин), лекарственные
ТК соединитель
высокоафинный препараты (аспирин,НПВП,
ной ткани
рецептор к IgE, к ком- слизистых
ТК Кодеин ,полимиксин В)
понентам комплемен- Физические воздействия
та, к хемокинам,Toll- Триптаза+ (t+,t-),яды животного
подобные рецепторы, Триптаза+ Химаза+ происхождения, рентгено-
Рецепторы к Химаза_ контрастные вещества
нейропептидам, в
частности субстанции
Р

8. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Классификация хр.крапивницы
[EAACI,EU,EDF,WAO2009].
Крапив- Подгруппа Провоцирующий
ница фактор
Спонтан- Острая
ная хроническая
Физичес- Холодовая Холодный воздух, вода,
кая ветер
Замедленная от давления Вертикальное давление
(волдыри через 3-8 час.)
Тепловая контактная Локализованное тепло
Солнечная УФО или видимый свет
Дермографическая Штриховое воздействие
Вибрационная/ангиоотек Воздействие вибрации

9. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Классификация хр.крапивницы
[EAACI,EU,EDF,WAO2009] - продолжение.
Крапив- Подгруппа Провоцирующий
ница фактор
Другие Аквагенная вода
виды
Холинергическая Повышение
температуры тела
Контактная Контакт с
уртикарогенами
Анафилаксия/крапивница
, вызванная физическим Физическая нагрузка
усилием

10. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Цитокины в патогенезе
Хронической крапивницы
CCL2 CXCL8 ↑↑↑
R к CCL2 на лейкоцитах (базофилах)
R к CXCL8 на нейтрофилах
Корреляция (+)внутрикожного теста
аутосывороткой, активацией базофилов и
уровнем хемокинов
Тх1? Тх2?
IL6↑↑↑,острофазовые белки↑↑↑
IL4,IL10,IL17↑↑↑

11. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Toll-подобные рецепторы в патогенезе
хронической крапивницы.
TLR9 дендритных клеток - снижена
функциональная способность
При стимуляции СрG тип А не
происходит адекватный синтез
интерферона альфа дендритными
клетками
DC

12. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Toll-подобные рецепторы в патогенезе
хронической крапивницы
TLR4 – повышение экспрессии на
мастоцитах - активация базофилов-
повышение гамма-интерферона в
сыворотке крови

13. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Роль IgE в развитии хронической
крапивницы (<0,05 мкг/мл)
Базофилы Тучные клетки
Экспрессируют IgE специфический рецептор с
очень высокой афинностью- их поверхность
покрыта IgE (50% в сыворотке, 50% на клетках)
В сыворотке могут быть анти IgE аутоантитела
., которые играют роль в либерации гистамина.
IgE↑↑? IgE↓↓?

14. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Участие компонентов комплемента
в патогенезе хронической
крапивницы
Базофилы Тучные клетки
Экспрессируют рецепторы к С3а, С5а,С1q
Антирецепторные ауто АТ-IgG1,3-могут
фиксировать комплемент. При удалении С3а и
С5а сыворотка перестает вызывать
гистаминолиберацию.т.е. эти компоненты
необходимы для классического пути активации
комплемента, инициированного антителами

15. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Базофилы при хронической
крапивнице снижены в крови и
повышены в коже
Имеют высокоафинные рецепторы
для IgE, перекрестная сшивка которых с
АГ приводит к высвобождению
медиаторов воспаления и на мембране
базофила появляются маркеры
дегрануляции CD63 и активационные
молекулы CD203c,CD13,CD107a, CD64
Продуцируют IL1,IL4, IL13 и затем
экспрес сируют CD40L
Имеются ацетилхолиновые рецепторы
мускаринового и никотинового типа

16. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Т- и В- лимфоциты при хронической
крапивнице –замедлен апоптоз
На поверхности активированных Т-
лимфоцитов повышена экспрессия
CD40L
Повышена экспрессия Bcl-2 на Т- и В-
клетках

17. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Роль инфекции в патогенезе
хронической крапивницы.(у 35%
прослеживается эта связь)
E.coli
C.pneumoniae
Cтрептококк группы А
ВЭБ
ЦМВ
Хеликобактерная инфекция
Паразитарная инвазия

18. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Частота встречаемости
различных видов хр. крапивницы

19. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Аутоиммунная крапивница
Мономорфная уртикарная сыпь
обусловлена аутоантителами к
высокоафинным IgE рецепторам или
анти- IgE антитела за счет перекрестного
связывания а-цепей высокоафинного IgE
рецептора или перекрестного
связывания фиксированных на тучных
клетках IgE (аутоАТ класса IgG1 , IgG3)
Положительная внутрикожная проба с
аутосывороткой. Отрицательный
результат позволяет исключить
аутоиммунную крапивницу>90%случаев

20. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
При аутоиммунной крапивнице
Маркеры активации базофилов и
тучных клеток-CD203c↑
CD63 –находится на мембране
базофильных гранул и при
дегрануляции в результате слияния с
цитоплазматической мембраной
оказывается на поверхности клетки↑
Может синтезироваться также на
моноцитах и тромбоцитах

21. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Физическая крапивница - развитие
высыпаний в течение 15 минут-сохранение
2 часа
Дермографическая
Холодовая (Дункан-тест со льдом)
Тепловая (тесты с водой 38-50◦)
Солнечная
Вибрационная
Замедленная крапивница от давления
в 50% сочетается с идиопатической
крапивницей(груз 2,5-7 кг)
Сочетание с ангиоотеками в 67%

22. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Особые формы хронической
крапивницы
Холинергическая- провоцируют
физические упражнения, стресс,
потоотделение, горячий душ (бледно
розовая мелкая, распространенная,
зудящая)
Аквагенная
Адренергическая
Вызванная физическим усилием

23. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Механизм развития
холинергической крапивницы
Стимуляция постганглионарных
симпатических нервов,
иннервирующих потовые железы.
Ацетилхолин медиатор, отвечающий
за секрецию пота действует через
мускариновые рецепторы клеток
мишеней

24. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
ХК и семейный холодовой
аутовоспалительный синдром ( семейная
холодовая крапивница)
Криопирин ассоциированный периодический синдром
Семейная холодовая крапивница 1:360000- 1:1000000
населения Европы и Америки
Клинически характеризуется ранним дебютом,
распространенной уртикарной сыпью с зудом и болевым
синдромом,лихорадкой и болями в суставах,
сохраняющихся не более суток после воздействия
холода
В основе лежит мутация гена, которая приводит к
изменениям белка криопирина, который активирует
каспазу 1 и превращает интерлейкин 1 в активную
форму. Участвует в активацииNFκƁ и IL6 4 часа
поышение уровня цитокинов и в норме через 24
часа Л↑СОЭ↑белки острой фазы ↑Дункан тест от
рицательный холодовые агглютинины(-)
криоглобулин(-)

25. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
ХК и уртикарный васкулит.
Преимущественное поражение венул-
рецидивирующие уртикарные высыпания 1-
5% пациентов с ХК страдает уртикарным
васкулитом- при этом есть петехии
уплотнение, резидуальное гемосидериновое
окрашивание ,транзиторная
гиперпигментация и сохранение сыпи более
24 часов.
Отложение иммунных комплексов в стенках
сосудов с последующей активацией системы
комплемента (С3а С5а) и синтезом хемокинов
и цитокинов, привлечением нейтрофилов
Происходит лейкоцитоклазия, деструкция
клеточной стенки, фибриноидные отложения
АНА↑РФ↑ЦИК↑

26. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
ХК и мастоцитоз
Накопление тучных клеток в тканях в
коже, костном мозге печени селезенке
лимфатических узлах
Гиперэкспрессия или мутация в белке
c- KIT(CD117)

27. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Лечение хронической крапивницы
Лечение инфекций
ПРИНЦИП СТУПЕНЧАТОГО ПОДХОДА -
НЕСЕДАТИВНЫЕ H1 АНТИГИСТАМИННЫЕ
препараты
антагонисты лейкотриеновых рецепторов в
сочетании с Н2 антигистаминными
препаратами,
Часть пациентов отвечает на терапию
андрогенами (даназол)
Транексамовая и аминокапроновая кислота
Циклоспорин, омализумаб

28. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
НАО1:10000 – 1 :150000. Описаны
100 мутаций Ген -11q11-q13.1
Дефицит С1 ингибитора
Функциональная несостоятельность С1
ингибитора
85% 1 тип НАО аутосомно-доминантный с
подавлением продукции С1 ингибитора
15% 2 тип НАО-точечная мутация- синтез
нефункционального С1 ингибитора
Типичная атака длится от 2 до 5 дней
Избыточная активация комплемента и
фактора Хагемана (ХII) с образованием
брадикинина и С2-кинина, повышающих
сосудистую проницаемость

29. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Дефицит компонентов комплемента
С1 ингибитора (аутосомно доминантный)
Фактора1
Фактора Н
С2 -врожденный ангионевротический отек
С4-врожденный ангионевротический отек

30. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Терапия НАО –острый эпизод
С 1 ингибитор 500-1000 Е в/в
Сначала повышается С1 ингибитор,
затем С4( 2-24 часа)
69% пациентов отвечают на терапию
через 30 минут, все через 4 часа
переливание свежезамороженной
плазмы
Интубация, респираторная
поддержка, трахеостома

31. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Терапия НАО долговременная
Профилактика даназолом 200-600 мг в
день
Станазолом 2,5-10 мг в день
У детей транексамовая и
аминокапроновая кислота 5%-

32. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Кратковременная профилактика
НАО
С1 ингибитор
Атенуированные андрогены –
увеличить дозу в 2 раза.
Переливание свежезамороженной
плазмы

33. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Приобретенные
ангионевротическеи отеки(ПАО)
Идиопатические
IgE опосредованные,вызванные
Лекарствами, пищевыми продуктами, укусами жалящих
насекомых,ВЭБ,гельминтами,вирусами гепатита В иА
IgE не опосредованные,вызванные
Ингибицией ЦОГ, приемом аспирина и НПВП, системными
заболеваниями (СКВ,гиперэозинофилией,лимфома)
физическими факторами(холод,
жара,инсоляция.вибрация холинергические факторы)
Вызванные другими причинами-контактные реакции,
аутоантитела к С1 ингибитору ( ассоциируется со
злокачественными опухолями и заболеваниями
соединительной ткани)

34. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Дифференциальная диагностика
НАО и ПАО
С4 низки при НАО даже вне
обострения, С2 во время обострения
С1 ингибитор снижен при НАО 1 типе
Измерение С1q позволяет различить
ПАО и НАО – при ПАО С1q также будет
снижен

35. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Частота встречаемости ПАО и
крапивницы

36. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Провоцирующие факторы и ПАО
у 0,1-0,5% пациентов каптоприл,
эналаприл -Ингибиторы ангиотензин-
конвертирующих энзимов –вызывают
ПАО
ПАО+ хроническая крапивница –
ПАО +аутоиммунная крапивница –
циклоспорин и метатрексат 2,5-4 мг на
кг веса в день в течение 3 месяцев.+
внутривенные иммуноглобулины и
плазмаферез

37. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Аутоантитела при ПАО
1. У 25% в диагностическом титре
выявляются антитиреоидные
антитела
2. 35-40% аутоантитела класса G к
высокоафинному IgE рецептору к
альфа субъединице
3. Функциональные IgG анти IgE

38. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Терапия ПАО
Концентрат С1 ингибитора
Свежезамороженная плазма
Часть пациентов отвечает на терапию
андрогенами
Транексамовая и аминокапроновая
кислота
Циклофосфамид и глюкокортикоиды-
пульс терапия метилпреднизолоном