1. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
КОНТАКТНЫЕ
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ В
ФИЗИОЛОГИИ ИММУННОГО
ОТВЕТА:
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С
ЭКСТРАКЛЕТОЧНЫМ МАТРИКСОМ
И.Г. Козлов
• Кафедра фармакологии и Отдел иммунологии, Российский
национальный исследовательский медицинский университет
им. Н.И. Пирогова
• Лаборатория экспериментальной иммунологии и иммуно-
фармакологии, ФКНЦ Детской гематологии, онкологии
и иммунологии
2. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
ТРИ КАТЕГОРИИ КЛЕТОК ПО ПОДВИЖНОСТИ
• ОСЕДЛЫЕ: высокоспециализированные паренхиматозные клетки
• РЕЗИДЕНТЫ (тусовщики): ограниченная миграция в ткани/локусе
• МИГРАНТЫ (паломники): свободное перемещение по организму
3. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Клетки иммунной системы существуют в двух кардинально
отличающихся состояниях, а именно:
• в суспензионном (циркуляция), подобно классическим
клеточным элементам крови,
и
• в адгезионно-миграционном (контактные взаимодей-
ствия), которое характерно для большинства
паренхиматозных и стромальных клеток.
4. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
ЦИРКУЛЯЦИЯ
• Одновременно в циркуляции
находится < 1% лимфоцитов
• Среднестатистическое время
циркуляции отдельного
лимфоцита < 2 ч/сутки
Циркуляция - кратковременное событие в жизни иммуно-
компетентных клеток, необходимое для функционирова-
ния иммунной системы в целом, но не оказывающее су-
щественного влияния на жизнедеятельность отдельных
популяций клеток.
Ремарка: В настоящее время в иммунологии царят эксперимен-
тальные модели, имитирующие условия кровотока и не учитыва-
ющие возможные особенности функционирования клеток иммун-
ной системы за его пределами!!!
5. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
ИСКРИВЛЕНИЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО И
ДИАГНОСТИЧЕСКОГО ПРОСТРАНСТВА
6. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Где остальные?
«Че» они там делают?
Как они туда попали
и куда они попали?
7. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
ГДЕ ОСТАЛЬНЫЕ?
• В классических органах иммунной системы – не более 40%
• «Бродят» по пограничным тканям – 20% кожа и слизистые + 20% лег-
кие + 20% ЖКТ
• «Ушли навсегда» – популяции невозвращенцы (CLA-позитивные
Т-лимфоциты кожи, В-клетки мозга, тканевые макрофаги)
• Есть недосягаемые зоны (ткани, локусы внутри ткани)
Т-лимфоциты В-клетки в нормальном
в слизистой мозге
влагалища
(до 40 лц на 100
эпит. клеток)
8. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
«Че» они там делают? ИММУНИТЕТОМ ЗАНИМАЮТСЯ
Иммунологический надзор
В «новом» понимании
В «старом» понимании
(допонительно к «старому»)
осуществляется за счет хоми- реализуется через формиро-
нга клеток иммунной системы вание цитокиновой сети, про-
в нелимфоидные ткани («все- никающей через гистогема-
присутствие только клеток») тические барьеры («абсолю-
набор тканевых реакций, тное присутствие»)
направленных на элиминацию набор воздействий, направ-
чужеродного (первичная инва- ленных на регуляцию жизне-
зия патогенов, опухолевая деятельности клеток прак-
трансформация, трансдиф- тически любой ткани (проли-
ференцировка тканевых ферация и апоптоз, специ-
клеток и т.д.) фические функции и т.д.)
полностью контролируемые
ТКАНИ
привилегированные частично контролируемые
9. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
РЕГУЛЯЦИЯ ФУНКЦИЙ ФИБРОБЛАСТОВ
ПРИ КОНТАКТЕ С ЛИМФОЦИТАМИ
И.Г. Козлов и соавт., 2001
10. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Как они туда попали
и куда они попали?
11. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
ЭКСТРАВАЗАЦИЯ: селективности не получилось
- Этап 1 - Роллинг
Пары: селектин-муцин
Селектины: Е-, Р- (эндотелий, индуц.)
и L- (лейкоциты, конституц.)
Муцины: PSGL и MadCAM-1
Хемокины: ИЛ-8
- Этап 2 - Плотная адгезия
Пары: Ig-Ig, Ig-интегрин
Ig: ICAM-1 (эндотелий, индуц.), -2
(эндотелий, конституц.), -3 (лейкоциты,
констит.), VCAM-1 (эндотелий, индуц.),
Интегрины: LFA-1, Mac-1, VLA-4
(лецкоциты, индуц.)
- Этап 3 - Трансмиграция:
Ig: РЕCAM-1 (эндотелий, конституц.)
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ
С ЭКСТРАКЛЕТОЧНЫМ
МАТРИКСОМ
13. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
КАК ОНИ ТУДА ПОПАЛИ? ИНТЕГРИНЫ
единая для всех клеток группа рецепторов, обеспечивающая за счет
разной структурно-функциональной организации кардинальные отличия
в поведении нелимфоидных и иммунокомпетентных клеток в тканях
Параметр «Хозяева» - нелимфоидные, оседлые клетки «Гости» - ИКК и др. мигрирующие клетки
Поведение в ♦ Стабильная адгезия или медленная ♦ Быстрая миграция, с переходом с одного
тканях локальная миграция тканевого уровня на другой
♦ Стабильная поляризация ♦ Быстро перемещающийся центр
клеток поляризации (лидирующий фронт)
♦ «Тканеподобная» реорганизация ♦ Перемещение по матриксу без видимых
матрикса изменений его структуры
Организация ♦ Конституционная генная и мембранная ♦ Индуцибельная генная экспрессия,
рецепторов экспрессия, связь с фазами клеточного разобщение процессов синтеза и
цикла встраивания в мембрану
♦ Высокая концентрация рецепторов ♦ Относительно низкий уровень экспрессии
♦ Высокоаффинная конформация – ♦ Латентная конформация у интактных клеток
рецептор готов к функционированию и способность к быстрому переходу в
сразу после встраивания в мембрану адгезирующее состояние при активации
♦ Малоподвижные крупные кластеры ♦ Мелкие кластеры адгезии или дот-контакты
адгезии, армированные пластинчатыми (благоприятный фактор для деаттачмента)
белками
Значимость ♦ Нарушение связи с матриксом – индукция ♦ Могут существовать в отсутствии матрикса
сигнала апоптоза и быстрая гибель клеток без потери жизнеспособности. Циркуляция
♦ Изменение состава матрикса – карди- ♦ Функционирование в условиях изменяюще-
нальная перестройка в состоянии клетки. гося матриксного окружения без потери
Трансдифференцировка признаков тканевой принадлежности
14. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
КУДА ОНИ ПОПАЛИ? СОСТАВ И СТРОЕНИЕ ЭКМ
УНИВЕРСАЛЬНЫЕ
• коллагены I-IV • фибробласты
КОМПОНЕНТЫ • фибронектин • хондробласты
• ламинины • остеобласты
♦ образуют матрикс • эластин • эндотелиальные
большинства тканей
• витронектин клетки
♦ доля в матриксе >90% • гликозаминогликаны • эпителий
♦ фибриллогенез • фибриноген/фибрин (базальный слой)
МИНОРНЫЕ
• паренхиматозные
КОМПОНЕНТЫ • более 100 тканеспе-
клетки
цифических глико-
протеидов • тканеспецифические
♦ тканеспецифичны стромальные клетки
♦ доля в матриксе 2-10% • «клетки-гости» (ИКК,
♦ фибриллогенез • отдельные виды предшественники,
гликозаминогликанов опухолевые клетки)
15. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
• 4 универсальных + 24 минорных
коллагена
• Матрикс = 1-2 универсальных +
3-9 минорных коллагена
• Кожа = I (90%) + III (10%) + VI +
VII + IX
16. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ КОМПОНЕНТЫ ЭКМ
• не являются матриксными белками, но депонируются в
матриксе за счет прочного связывания с его
универсальными и минорными компонентами
• носители «тканевой памяти» - накапливаются в тканях при
протекании физиологических и патологических процессов
(клеточные треки)
• длительное сохранение функциональной активности
в связанном состоянии и ее реализация при
высвобождении из матрикса
17. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ КОМПОНЕНТЫ ЭКМ
ПРОТЕАЗЫ (В ВИДЕ ПРОФЕРМЕНТОВ)
• Матриксные металлопротеиназы (MMP) коллаген, фибронектин, эластин
• Активатор плазминогена (uPA) гепарансульфат, гепарин
ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗ
• Альфа-2-макроглобулин коллаген
• Альфа-антитрипсин коллаген, гиалуронан
• Ингибитор активатора плазминогена гепарансульфат, гепарин, витронектин
• Tissue inhibitor of metalloproteinases-3 (TIMP-3) коллаген (?)
• Matrix-associated serine protease inhibitor (?)
ЦИТОКИНЫ ТКАНЕВЫХ КЛЕТОК
• Фактор роста фибробластов (FGFbase) ГАГ, фибриноген
• Трансформирующий фактор роста-бета (TGF-β) декорин, фибронектин, коллаген IV типа,
тромбоспондин, фибрин, фибриноген, ГАГ
• Тромбоцитарные факторы роста (PDGF) ГАГ, SPARC
• Фактор роста кератиноцитов (KGF) ГАГ
• Эпидермальный фактор роста (EGF) ГАГ
ЦИТОКИНЫ ИКК
• Интерлейкин-1 альфа/бета ГАГ/ГАГ, гиалуронан
• Интерлейкин-2 ГАГ, ламинин, фибронектин, коллаген IV типа
• Интерлейкин-3, -4, -6 ГАГ
• Интерлейкин-7 ГАГ, коллаген IV типа, ламинин, фибронектин
• Интерферон-гамма ГАГ
• Фактор некроза опухолей-альфа ламинин, фибронектин
ХЕМОКИНЫ
• RANTES ГАГ
• MIP-1β ГАГ
18. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
ОСОБЕННОСТИ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ
«СВЯЗАННЫХ» ЦИТОКИНОВ
• Накопление цитокина в матриксе в концентрациях, значительно
превышающих сывороточные уровни и “экстагируемые”
из тканей количества (FGF, TGFβ)
• Активация цитокинов за счет конформационных изменений или
полимеризации при связывании с одним из компонентов
матрикса (FGF, γ-IFN)
• Усиление и качественное изменение внутриклеточного сигнала
за счет одновременного соединения цитокина и компонента
ЭКМ со своими рецепторами. Ремарка: Эффекты при взаимо-
действии клеток со свободным и иммобилизованым цитокином
могут значительно отличаться
• Длительное сохранение функциональной активности цитокина
в связанном состоянии и ее реализация только после
высвобождения из матрикса (IL, GF)
19. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
ЭКСТРАКЛЕТОЧНЫЙ МАТРИКС (ЭКМ)
представляет собой уникальную для каждой ткани
динамическую структуру, формируемую стромальными,
паренхиматозными и транзитными клетками и заключающую
в себе информационно-регуляторный потенциал о
процессах, происходящих в данной ткани
Стромальная Мигрирующий
клетка лимфоцит
Паренхиматозная Мигрирующий
клетка фагоцит
20. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
21. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
???
