1. О.В. Голощапов, И.С.Моисеев, В.Г.Потапенко
27 ноября, суббота
30 мин
«Здесь сильно штормит, боимся, как бы не потонуть».
Сперанский Лев Александрович?
(мониторинг и лечение «цитокинового шторма»)
Первый Санкт-Петербургский Государственный
Медицинский Университет им. акад. И.П.Павлова
НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии
им. Р.М.Горбачевой. Кафедра анестезиологии и реаниматологии
VII Анестезиологический научно-
образовательный Форум «Невские мосты»
Конгрессный Центр «ПетроКонгресс»
14.20-14.50
2021
2. Названий много смысл один
• Цитокиновый шторм - иммунопатологическая реакция, характеризующаяся высвобождением
провосполительных цитокинов в кровяное русло c развитием жизнеугрожающих состояний
• Цитокиновый шторм или гиперцитокинемия — потенциально летальная реакция иммунной
системы, характеризуемая быстрой пролиферацией и повышенной активностью T-
клеток, макрофагов и естественных киллеров с высвобождением защитными клетками
различных воспалительных цитокинов и химических медиаторов (википедия)
• Явление цитокинового шторма — чрезмерно сильного иммунного ответа организма на
инфекцию — известно в медицине с конца XX века. (московский комсомолец)
• Синонимы:
• Синдром цитокинового шторма (cytokine storm syndrome (CSS))
• Синдром высвобождения цитокинов (cytokine release syndrome (CRS))
• Синдром активации макрофагов (macrophage activation syndrome (MAS))
• Гиперцитокинемия (hypercytokinemia)
3. ОКТ-3
Мабтера,
Ремикейд,
Адцетрис
Зенопакс, Милотарг,
Авастин, Актемра,
Солирис, Кэмпас
Хумира
МЫШИНЫЕ
ХИМЕРНЫЕ
ГУМАНИЗИРВАННЫЕ
ЧЕЛОВЕЧЕСКИЕ
Впервые термин «Синдром
высвобождения цитокинов» был
использован в 1990-ом году
Для профилактики отторжения
трансплантата солидных органов и при
трансплантации костного мозга применяли
атитела к CD3.
Установили связь между ОКТ-3 и
повышением цитокинов.
Моноклональные антитела
Биспецифические
антитела
1985
Ортоклон ОКТ3
«Синдром
высвобождения
цитокинов»
2012
CAR-терапия
«Синдром
цитокинового шторма»
2020
COVID-19
«Синдром
цитокинового шторма»
Биспецифическое антитело - одним плечом
связывается с поверхностным антигеном
таргентной (опухолевой) клетки, а другим с
антигенным рецептором Т-клетки (CD3).
7. CAR-T=Т-клетки с химерным антигенным рецептором, аллоТГСК=аллогенная трансплантация гемопоэтических
стволовых клеток, BiTe= биспецифичные антитетала к Т-лимфоцитам, АКТ= активаторы контрольных точек,
ИКТ= ингибиторы контрольных точек, ЮРА=ювенильный ревматоидный артрит, ОМЛ=острый миелобластный
лейкоз, Т-НХЛ= Т-клеточная неходжкинская лимфома, ОЛЛ=острый лимфобластный лейкоз, В-НХЛ= В-
клеточная неходжкинская лимфома.
Частота развития СВЦ в зависимости от предрасполагающего этиологического фактора. Факторы
расположены сверху вниз по частоте встречаемости. Нижние факторы соответствуют единичным
клиническим описаниям
Dermawan JK et al. Blood. 2020 Mar 5;135(10):779
Li Y et al. Klin Padiatr. 2020 Feb 25
Parsi M et al. Сureus. 2020 Jan 7;12(1):e6589
Macauley P et al. . J Investig Med High Impact Case Rep. 2019
Henderson LA et al. Paediatr Drugs. 2020 Feb;22(1):29-44
Li Y et al. Microbes Infect. 2013 Feb;15(2):88-95
Mehta S et al. J Assoc Physicians India. 2018 Jul;66(7):96-97
Karakike E et al. Front Immunol. 2019 Jan 31;10:55
Strenger V et al. Ann Hematol. 2018 Jun;97(6):989-998
Klinger et al. Blood. 2012 Jun 28;119(26):6226-33
Canna et al. Nat Genet. 2014 Oct;46(10):1140-6
Kerl K et al. Am J Dermatopathol. 2015 Jul;37(7):539-43
Huang C et al. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):497-506
de Wilde AH et al. J Gen Virol. 2013 Aug;94(Pt 8):1749-1760
Martines RB et al. J Pathol. 2015 Jan;235(2):153-74
Fisher BS et al. PLoS Pathog. 2018 Feb 21;14(2):e1006871
Casciaro R et al. ediatr Pulmonol. 2014 Feb;49(2):E10-2
Aghamohammadi A et al. Viral Immunol. 2012 Apr;25(2):161-5
Quiquandon I et al. Nouv Rev Fr Hematol. 1995;37(2):149-52
Моисеев И.С.
80%
8. Схема получения CAR-T. Т-лимфоциты извлекают у пациента (в случае аутологичных CAR-T) или у
здорового донора (в случае аллогенных), модифицируют их геном с помощью вирусных или
невирусных систем доставки гена в клетку — (векторов). Полученные клетки размножают вводят
пациенту, где они атакуют раковые клетки.
Т-клеточная терапия с химерными антигенными рецепторами (CAR)
Лимфомы
Лейкозы
Миеломная болезнь
Немелкоклеточный рак
легкого
Меланома
Рак простаты
Рак почки
Глиома
Остеосаркома
Рак яичников
Опухоли брюшины
Желудочно-кишечные
стромальные опухоли
Мезотелиома
Рак шейки матки
80%
9. Цена CAR T-клеточной терапии
1-Университетская клиника Ульма
ОЛЛ от €556 368 ОМЛ от €556 463
B-клеточная Неходжкинская лимфома от €556 390
2-Университетская клиника Фрайбурга
ОЛЛ от €596 567 ОМЛ от €596 620
B-клеточная Неходжкинская лимфома от €596 288
3-Университетская клиника им. Гете Франкфурт-
на-Майне
ОЛЛ от €516 094
ОМЛ от €516 538 B-клеточная
Неходжкинская лимфома от €516 381
4-Университетская клиника Галле (Заале)
ОЛЛ от €476 373
ОМЛ от €476 207
B-клеточная Неходжкинская лимфома от €476 457
5-Университетская клиника Эрлангена
ОЛЛ от €556 601
ОМЛ от €556 498
B-клеточная Неходжкинская лимфома от €556 698
Исследование JULIET. (n=81) Рефрактерная диффузная
В-клеточной крупноклеточная лимфома.
Общий ответ - 53%.
40% был полный ответ.
90% больных полный ответ сохранялся через 6 месяцев
наблюдений.
Общая безрецидивная выживаемость через 6 месяцев
составила 73% в группе полного ответа на терапию, 61,5%
– в группе частичного ответа.
Исследование ZUMA. В-лимфома. Общий ответ - 82%. У
58% пациентов ответ был полным, а у 24% – частичным. У
40% пациентов через 15 месяцев наблюдения все еще
сохранялось состояние полной ремиссии. Общая
полуторагодичная выживаемость пациентов составила
52%.
Исследование Kimriah. В-лимфома. Общий ответ - 81%.
Полный ответ – у 60% пациентов. Общая выживаемость
пациентов за 6 и 12 месяцев составила 90% и 76%
соответственно. Безрецидивная выживаемость за эти же
сроки наблюдения – 73% и 50%.
10. Цитокиновый шторм COVID-19
Pearce L, Davidson SM, Yellon DM. The cytokine storm of COVID-19: a spotlight on prevention and protection. Expert Opin Ther
Targets. 2020 Aug;24(8):723-730. doi: 10.1080/14728222.2020.1783243. Epub 2020 Jun 27. PMID: 32594778.
Инфицирует
альвеоциты-II типа
Цитокин IL-6 вызывает
активацию эндотелия и
миграцию
воспалительных клеток
Активация каскада
свертывания
Активация эндотелия
стимулирует воспалительный
перекрестный обмен,
способствующий
возникновению второй
цитокиновой волны
Врожденный
иммунный ответ
Первая цитокиновая
волна
IFN типа I инициируют
дифференцировку
естественных киллерных
клеток (NK) .
Увеличение секреции
тканевого фактора,
фактор фон
Виллебранда и
активация каскада
свертывания
Активация макрофагов
реагируют на
чужеродный
генетический материал
Эндотелиальный
перекрестный
ответ
Дифференцировка -
NK-клеток Миграция нейтрофилов
Вирус SARS-
CoV-2
Полиорганная
недостаточность
Шок
TNF-α
IL1-β
IL-6
IFN-1типа, IL-12, IFN-y
IL-6, IL-8 , IL-17 , IFN-y,
MCP-1
(хемоаттрактантный
белок моноцитов ),
CCL(хемокиновый
лиганд), G-CSF
IL-10, Treg
Активированные клетки
эндотелия увеличивают
проницаемость сосудов
образование микротромбов
капиллярная утечка
Т-клеточная
опосредованная
Вторая волна
цитокинов
дегрануляции и
высвобождению медиаторов
11. Синдром выброса цитокинов
Grom AA et al. Nature Reviews Rheumatology volume12, pages259–268 (2016)
Eric Siddall et al. Kidney Int. 2017 Jul;92(1):37-46.
Активированные клетки эндотелия приводят к
увеличению проницаемость сосудов
- «Синдром капилярной утечки»
Активированные клетки эндотелия активация каскада
свертывания приводят к образование микротромбов
капиллярная утечка
IL-6
Полиорганная недостаточность
Шок
12. Компонент «Синдром выброса цитокинов»
Синдром активации макрофагов
Grom AA et al. Nature Reviews Rheumatology volume12, pages259–268 (2016)
Eric Siddall et al. Kidney Int. 2017 Jul;92(1):37-46.
В основе патогенеза лежит
развитие патологической
положительной петли обратной
связи между Т-клетками и
макрофагами.
Биологическим субстратом этой регуляторной петли является избыточная
продукция различных цитокинов.
Отказ механизмов отрицательной
обратной связи, которые предназначены
для предотвращения гипервоспаления и
перепроизводство воспалительных
цитокинов.
Иммунная система распознает чужие антигены
реагирует пропорционально активности патогенов, а
затем возвращается к иммунологическому гомеостаз.
ЦШ- это иммунный ответ, который вызывает побочный ущерб, который
может быть больше, чем непосредственная выгода от
иммунный ответ.
Цитокины имеют короткий период полураспада
13. Ятрогенные
причины
Т-клетки (CD4 +, CD8 +)
Врожденные а/г-
презентирующие клетки
(макрофаги, дендритные
клетки)
Treg, мезенхимальные
стволовые клетки
• Рецепторы цитокинов-
ловушек (IL1RA)
• Противовоспалительное
цитокины (интерлейкин-10)
Неадекватный
отрицательный
регулирование
Отрицательные регуляторы Иммунная гиперактивация
• Несоответствующее срабатывание
или обнаружение опасности
• Несоответствующая или
неэффективная амплитуда ответа
• Неспособность устранить
воспаление и вернуться к гомеостазу
Цитокиновый шторм
Аутоиммунные расстройства,
первичный или вторичный ГФЦ
Терапия CAR Т-клетками,
блинатумомаб, другая Т-
клеточная иммунотерапия,
генная терапия
Триггеры
Бактериальный сепсис,
ВЭБ-ассоциированный,
Covid-19
Рак
Shimabukuro-Vornhagen A, Gödel P, Subklewe M, Stemmler HJ, Schlößer HA, Schlaak M, Kochanek M, Böll B, von Bergwelt-Baildon MS. Cytokine release syndrome. J Immunother Cancer. 2018 Jun 15;6(1):56. doi: 10.1186/s40425-018-0343-9. PMID: 29907163;
PMCID: PMC6003181.
14. Цитокиновый шторм
Патологически
устойчивый
цитокин
производство,
ведущее к
чрезмерной
циркуляции
уровней
цитокинов
например, CAR T-клетка индуцированный
терапией
ЦШ после CAR T-
терапии
ЦШ после сепсиса
Дополнительная
активация
Длительная активация сигнальных путей
А/Т к интерферо
н-гамма (IFNγ)
А/Т к интерлейкину-6
Антагонист
рецептора
интерлейкина-
1
А/Т рецептора
интерлейкина-6
Протеинкиназа контролирует
транскрипцию
генов, метаболизм, пролиферац
ию, подвижность, апоптоз
Митоген-активируемая протеинкиназа
Универсальный фактор транскрипции,
контролирующий
экспрессию генов иммунного
ответа, апоптоза и клеточного
цикла.
Транскрипционный фактор
Цепь взаимодействий между белками в
клетке, и участвует в таких процессах,
как иммунитет , деления
клеток , гибели клеток и образованию
опухоли
Регулирует рост клеток,
пролиферацию клеток, подвижность
клеток, выживаемость клеток, синтез
белка , аутофагию и транскрипцию
Мишени рапамицина
Shimabukuro-Vornhagen A, Gödel P, Subklewe M, Stemmler HJ, Schlößer HA, Schlaak M, Kochanek M, Böll B, von Bergwelt-Baildon MS. Cytokine release syndrome. J Immunother Cancer. 2018 Jun 15;6(1):56. doi: 10.1186/s40425-018-0343-9. PMID: 29907163;
PMCID: PMC6003181.
Сигнальный путь
Анти-
ТНФа
15. Длительная активация сигнальных путей
Цитокин-индуцированный
«Побочный ущерб»
Острые системные воспалительные эффекты
Дисфункция вторичных органов (печени, почек, легких)
Дисфункция из-за воспаления, выходящего за рамки нормальной реакции
на патоген
Цитокиновая дисфункция (при отсутствии патогена)
Полиорганная недостаточность
Смерть
«Здесь сильно штормит, боимся, как бы не потонуть. Приятель наш по болезни уволился…»
Сперанский Л. А.
Shimabukuro-Vornhagen A, Gödel P, Subklewe M, Stemmler HJ, Schlößer HA, Schlaak M, Kochanek M, Böll B, von Bergwelt-Baildon MS. Cytokine release syndrome. J Immunother Cancer. 2018 Jun 15;6(1):56. doi: 10.1186/s40425-018-0343-9. PMID: 29907163;
PMCID: PMC6003181.
16. • Кондиционирующая химиолучевая терапия
повреждает эндотелий ЖКТ
• Иммуностимулирующие микробные продукты
(ЛПС) попадают в кровоток, стимулируют секрецию
воспалительных цитокинов (TNF-α, IL-1), что
приводит к цитокиновому шторму
• Потенциально токсичные - G-CSF и криопротектор
DMSO, донорские стволовые клетки,
экспрессирующие провоспалительные цитокины, и
аллореактивные донорские Т-клетки также могут
усиливать цитокиновый шторм
Синдром быстрого приживления (Engraftment syndrome (ES))
Young-Ho Lee, M.D., Ph.D. and Wee-Jin Rah, M.D. Department of Pediatrics, Hanyang University Medical Center, Hanyang University College of Medicine,
Seoul, Korea. August 17, 2016; Blood Res. 2016 Sep;51(3):152-154. English .Published online September 23, 2016. https://doi.org/10.5045/br.2016.51.3.152
17. Синдром выброса цитокинов: серология
N Engl J Med. 2013 Apr 18; 368(16): 1509–1518.
Патогенетическая роль отдельных цитокинов
Neelapu SS et al. N Engl J Med. 2017 Dec 28;377(26):2531-2544
Maude SL, et al. N Engl J Med. 2018;378:439-448; 2.
1
2
3
4
18. Neelapu SS et al. N Engl J Med. 2017 Dec 28;377(26):2531-2544
Maude SL, et al. N Engl J Med. 2018;378:439-448; 2.
Роль Степень ≥3 Степень 0-2 P Value
(n = 13) (n = 88)
Гомеостаз, NK клетки IL-15
78.6
(31.≥25, 210.6)
48.2
(11.3, 226.6)
0.0462
Провоспалительные IL-6
713.9
(152.5, 5070.5)
49.4
(3.5, 12109.7)
0.0008
IL-1Ra
4000.0
(1263.4, 40000.0)
2074.1
(510.8, 40000.0)
0.0526
IL-2Rα
22122.3
(7878.4, 100000.0)
10994.8
(78.0, 71859.4)
0.0462
Иммуномодуляция IFNγ
955.4
(249.1, 8209.2)
366.7
(7.5, 7058.9)
.0462
IL-10
124.7
(23.7, 466.0)
28.3
(0.7, 466.0)
.0196
Хемокины IL-8
495.5
(25.9, 1260.0)
81.0
(9.8, 2664.4)
.0603
CCL-2 1500
(1209.4, 1500)
1359.1
(428.8, 1500)
0.0610
Effector Granzyme B
55.6
(7.7, 1005.7)
19.6
(1.0, 3306.0)
.0462
Патогенетическая роль отдельных цитокинов
Цитокиновый синдром: исследования в НИИ ДОГиТ
Моисеев И.С., Доценко А.А., Лапин С.В, TCT 2021
В зависимости от этиологического
фактора и формы клинических
проявлений, различные цитокины
играют доминирующую роль в
патогенезе.
- При неврологических проявлениях
СВЦ ведущую роль играет ИЛ-1
- При синдроме активации
макрофагов с гемофагоцитозом –
ИЛ-6, ИНФ-гамма и Г-КСФ
19. Клинические проявления
синдрома выброса цитокинов
Alexander Shimabukuro-Vornhagen et al. Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2018;6:56
Зависят от:
- Этиологии
- Генетики пациента?
- Профилактики CRS
Кто поставит диагноз? И какой диагноз?
Нефролог ?
ОПП при сепсисе? Нефропатия?
Токсическое повреждение почек?
Пульмонолог? Пульмонит? ИНДП?
Хирург ? Сепсис?
Дерматолог ?
Токсический дерматит? Аллергия на
препараты ?
Невролог? Энцефалит? Энцефалопатия ?
Инфекционист ?
Сепсис? Генерализованная инфекция?
Реаниматолог ? Сепсис?
Гематолог ? РТПХ? Сепсис?
Онколог ? Прогрессия осн.заб.? Сепсис?
Патанатом ? ???
20. Kymriah Yescarta Tecartus Axicabtagene
Синдром выброса
цитокинов
Лихорадка Лихорадка Нейтропения
Лихорадка Синдром выброса
цитокинов
Гипотензия Синдром выброса
цитокинов
Снижение аппетита Нейтропения Синдром выброса
цитокинов
Лейкопения
Гипотензия Анемия Диарея Анемия
Повышение АЛТ Гипотензия Головная боль Тромбоцитопения
Гипокалемия Тромбоцитопения Нейтропения Нейротоксичность
Гипоксия Снижение аппетита Энцефалопатия Усталость
Гипофосфатемия Тошнота Тошнота Головная боль
Повышение билирубина Усталость Гипоксия Запор
Острое повреждение почек Тахикардия Тромбоцитопения Тошнота
Лейкопения Фебрильная нейтропения Запор Диарея
Нейтропения Энцефалопатия Тахикардия Лихорадка
Тромбоцитопения Гипокалемия Анемия Периферические отеки
Синдром активации
макрофагов
Гипонатремия Снижение аппетита Головокружение
Полиорганная
недостаточность
Лейкопения Гипонатремия Гипотензия
Тяжелые инфекции Периферические отеки Гипонатремия
Фебрильная нейтропения
Shah BD et al. Blood (2021) 138 (1): 11–22.
Neelapu SS et al. N Engl J Med. 2017 Dec
28;377(26):2531-2544.
Maude SL, et al. N Engl J Med. 2018;378:439-448; 2.
Raje N et al. N Engl J Med 2019; 380:1726-1737
CAR Т-клеточная терапия при рецидивирующем рефрактерном остром лимфобластном
лейкозе/рефрактерной крупноклеточной B-лимфоме/множественной миеломой
Полный ответ у 60–90%
взрослых и детей с
рефрактерным или
рецидивирующим
острым лимфобластным
лейкозом
Острые фатальные
осложнения различных
CAR-T продуктов ~
3-5%*
21. H-score: бальная система для синдрома
активации макрофагов (MAS)
Количество
балов если
присутсвует
Наличие иммуносупрессивной терапии 18 балов
Температура 38.4–39.4⁰С 33 бала
Температура >39.5⁰С 49 балов
Гепатомегалия ИЛИ спленомегалия 23 бала
Гепатомегалия И спленомегалия 38 балов
2-линейная цитопения 24 бала
3-линейная цитопения 34 бала
Ферритин 2000-6000 нг/мл 35 балов
Ферритин >6000 нг/мл 50 балов
Триглицериды 1.5-4 ммоль/л 44 бала
Триглицериды >4 ммоль/л 64 бала
Фибриноген <2.5 г/л 30 балов
Аланинаминотрансфераза >30 Е/л 19 балов
Гемафагоцитоз в костном мозге 35 балов
Вероятность синдрома выброса цитокинов в зависимости
от суммы балов
Менее 90 <1%
120 балов 5%
150 балов 25%
170 балов 54%
180 балов 70%
200 балов 88%
230 балов 98%
Fardet L et al. Arthritis Rheumatol. 2014 Sep;66(9):2613-20
Показания для вмешательства:
Лихорадка более 3 дней
Систолическое АД˃ 140 или < 90 mmHg
ЧСС˃ 120 или < 60 ударов в минуту
ЧДД ˃ 25 или < 12
Сатурация кислорода < 92%
Олигоурия < 1,500 мл/24 часа или 60
мл/час
Рост креатинина или печеночных тестов
Тремор и судороги
Изменение ментального статуса
MD Anderson: критерии для
«вмешательства»
MD Anderson internal SOP, as of 10/2021
Синдром активации макрофагов (MAS)/ Вторичный
гемофагоцитарный синдром (HLH)
О Потапенко В.Г. «Ваша идея ничего не стоит, если не вызывает
критику начальства и смеха коллег»
22. Этиологические факторы вторичного гемофагоцитарного синдрома
Проанализированы данные 91 больного (41 мужчина, 50
женщин), медиана возраста – 58 (2–90) лет.
Морфологическая картина гемофагоцитоза
на миелограмме выявлена у 83 % больных
Костный мозг. Гемофагоцитарный
синдром, ассоциированный с
инфицированием вирусом Эпштейна–
Барр. Макрофаг, фагирующий
эритроциты, ×1000. Окраска по Маю–
Грюнвальду–Романовскому. Фото из
архива Н.А. Потихоновой
Потапенко В.Г., Климович А.В., Первакова М.Ю. и др. Вторичный гемофагоцитарный синдром у взрослых больных. Анализ 91
наблюдения. Онкогематология 2020;15(4):52–64.
Аспират костного мозга. Фагоцитирующий макрофаг
(стрелками указаны фагоцитированные клетки).
Окраска гематоксилином и эозином, ×1000
23. Частота гепатомегалии и
спленомегалии у больных с
вторичным
гемофагоцитарным
синдромом
Клинические проявления поражения органов и
систем при вторичном гемофагоцитарном
синдроме
Клинические проявления поражения органов и систем при вторичном
гемофагоцитарном синдроме
Летальность общая – 76 % (n = 70).
Медиана наблюдения – 540 дней.
24. H&E, х400 H&E, х400
H&E, х200
Костный мозг Головной мозг Головной мозг
При постмортальном гистологическом исследовании специфическая инфильтрация выявлена в костном
мозге, в головном мозге, в миокарде, в селезенке, в лимфатических узлах, в легких
28. И еще 33 аналогичных случая опубликованных с 1979г., у
пациентов после трансплантации почки
EBV, вирус Эпштейна-Барра; VZV, вирус ветряной оспы;
ЦМВ, цитомегаловирус; HSV, герпес
симплекс-вирус; HHV, герпесвирус человека; N
Время после трансплантации (Tx) до развития ВГФС
Смертность составила 43,8% (14/32 случая)
Среднее время до смерти 16 дней (диапазон 10-32 дня)
33 случая герпесвирус-ассоциированного гемофагоцитарного
синдрома (HPS), пациентов после трансплантации почки
18/33 - 54,5% - были связаны с ЦМВ-инфекцией
8/32 - 25,0% - были связаны с EBV-инфекции
29. Потапенко В.Г., Первакова М.Ю., Титов А.В. и др. Клинико-лабораторная характеристика и
дифференциальная диагностика вторичного гемофагоцитарного синдрома и сепсиса.
Клиническая онкогематология. 2019;12(3):329–37
Материалы и методы.
Проанализированы данные 102 пациентов:
55 - с ВГФС (медиана возраста 60 лет, диапазон 18–81 год)
47 - с сепсисом (медиана возраста 60 лет, диапазон 18–89 лет).
Диагноз ВГФС установлен на основании критериев HLH-2004 и H-Score.
Сепсис верифицирован при документированном очаге воспаления,
наличии системной воспалительной реакции. Микробиологическое
подтверждение сепсиса имело место у 10 (21 %) пациентов. У всех больных
с сепсисом была полиорганная недостаточность
Очаги инфекции у пациентов с сепсисом
Этиологические факторы вторичного
гемофагоцитарного синдрома (ВГФС)
30. Сравнительный анализ лабораторных показателей в группах пациентов со
вторичным гемофагоцитарным синдромом и сепсисом
Уровень цитокинов у здоровых доноров, пациентов со вторичным
гемофагоцитарным синдромом и сепсисом
Частота отклонений клинико-лабораторных
показателей в группах пациентов со вторичным
гемофагоцитарным синдромом и сепсисом
31. Пороговые уровни маркеров, имеющих значение в диагностике вторичного гемофагоцитарного синдрома
Корреляционный анализ концентрации общего и
гликозилированного ферритина у пациентов
со вторичным гемофагоцитарным синдромом
Корреляционный анализ концентрации
общего и гликозилированного
ферритина у пациентов с сепсисом
Редкие симптомы при сепсисе
-Болезненная
гепатоспленомегалия
-Полисерозит
-Неврологическая токсичность
-Кожный васкулит
-Повышение печеночных
ферментов >10 норм без другой
органной дисфункции
32. Синдром выброса
цитокинов Сепсис
Вторичный
гемофагоцитарный
синдром
IL-10 ↑ ↑ ↑↑↑
IFN-γ ↑↑↑ ←→ ↑↑↑
IL-6 ↑↑↑ ↑↑↑ ↑
Ferritin ↑↑↑ ↑ ↑↑↑
CD163 NDA ↑ ↑↑↑
CRP ←→ ↑↑↑ ←→
Дифференциальная диагностика
Shimabukuro-Vornhagen A, Gödel P, Subklewe M, Stemmler HJ, Schlößer HA, Schlaak M, Kochanek M,
Böll B, von Bergwelt-Baildon MS. Cytokine release syndrome. J Immunother Cancer. 2018 Jun 15;6(1):56.
doi: 10.1186/s40425-018-0343-9. PMID: 29907163; PMCID: PMC6003181.
33. Diorio C, Shaw PA, Pequignot E, et al. Diagnostic
biomarkers to differentiate sepsis from cytokine release
syndrome in critically ill children. Blood Adv.
2020;4(20):5174-5183.
doi:10.1182/bloodadvances.2020002592
Поиск маркеров CRS
• Данный подход показал 97% точность при диффдиагностике CRS и сепсиса у детей
• Требуется увеличение выборки для подтверждения методики
34. Терапия фульминантного ВГФС/MAS, связанным с терапией иммунными
эффекторными клеток (IEC)
Подозрение на
ВГФС
Уровень CRS такой же или выше +
органная токсичность – терапия
тоцилизумабом и
кортикостероидами
Монитор ферритина, ЛДГ,
фибриноген, трансаминазы,
билирубин, креатинин
Улучшение
через 48 часов?
Продолжить мониторинг
и терапию
Да Нет
● Рассмотрите возможность добавления
этопозида 75-100 мг/м2, в/в, каждые 4-7 дней
● Рассмотрите возможность интратекального
введения цитарабина (100 мг) с
гидрокортизоном или без него (50-100 мг)
интратекально для ICANS
35. Neelapu et al., Nat Rev Clin Oncol. 2018 Jan;15(1):47-62
Степень тяжести клинических проявлений CRS
Клинические
проявления
1 степень 2 степень 3 степень 4 степень
Лихорадка≥38⁰С Да Да Да Да
Гипотензия Нет Отвечает на кристаллоиды
или низкие дозы
вазопрессоров
Высокие дозы вазопрессоров* Плохой ответ на
вазопрессоры,
жизнеугрожающая
Дыхательная
недостаточность
Нет Не требует ИВЛ, ингаляция
кислорода
Требует высокопоточной вентиляции или
высокого потока кислорода
Требует ИВЛ
Синусовая тахикардия Бессимптомная Симптомная, не требует
коррекции
Симптомная, требует экстренной
коррекции
_
Аритмия Бессимптомная Симптомная, не требует
коррекции
Симптомная, требует экстренной
коррекции
Жизнеугрожающая
Снижение фракции
выброса
Нет ФВ 40-50% или снижение на
10-19% от исходной
ФВ 20-39% или снижение на >20% от исходной ФВ<20%
Плевральный выпот Бессимптомный Симптомный, требуются
диуретики или торакоцентез
Симптомный с дыхательной недостаточностью -
Отек легких Минимальная
одышка
Умеренная одышка,
нарушающая повседневную
активность
Одышка в покое, требуется оксигенация Требуется ИВЛ
Рвота 1-2 эпизода за
сутки
3-6 эпизодов Более 6 эпизодов или необходимость постановки
зонда
Жизнеугрожающая
Диарея 1-3 эпизода за
сутки
4-6 эпизодов Более 6 эпизодов или ограничивает ежедневную
активность
Жизнеугрожающая
36. Neelapu et al., Nat Rev Clin Oncol. 2018 Jan;15(1):47-62
Клинические
проявления
1 степень 2 степень 3 степень 4 степень
Повышение АЛТ или АСТ От 1 до 3 норм От 3 до 5 норм От 5 до 20 норм Более 20 норм
Повышение билирубина От 1 до 1.5 норм От 1.5 до 3 норм От 3 до 10 норм Более 10 норм
Повышение амилазы От 1 до 1.5 норм От 1.5 до 3 норм От 3 до 10 норм Более 10 норм
Снижение диуреза нет нет Олигоурия (менее 80 мл за 8 ч) Анурия (менее 240 мл за 24
часа)
Острое повреждение
почек
Повышение креатинина
в 1.5-2 раза от
изначального
Повышение
креатинина в 2-3 раза
от изначального
Повышение креатинина более чем в 3
раза от изначального или более 354
мкмоль/л
Необходимость диализа
ДВС-синдром нет Лабораторные
признаки без
кровотечения
Лабораторные признаки с кровотечением Жизнеугрожающий,
требуется заместительная
терапия
Высыпания Менее 10% поверхности
тела
10-30% поверхности
тела
Более 30% поверхности тела -
Поражение ЦНС CARTOX 7-9 балов, нет
повышения
внутричерепного
давления
CARTOX 3-6 балов, нет
повышения
внутричерепного
давления
CARTOX 0-2 балов или отек диска
зрительного нерва 1-2 степени или
судорожная готовность или признаки
отека мозга по данным МРТ при давлении
спинномозговой жидкостью <20mmHg
Нарушение сознания,
невозможность провести тест
CARTOX, отек мозга, отек
диска зрительного нерва 3-5
степени, генерализованные
судороги, вновь возникшие
парезы или параличи
Степень тяжести клинических проявлений CRS
37. Рекомендации по использованию антагонистов IL-6 и альтернативных агентов для лечения СВК и ICANS
Препарат
Рекомендуемая доза
препарата для CRS и /
или ICANS
Максимальная
доза
Механизм действия Примечание
Тоцилизумаб 8 мг/кг в в
Максимальная
разовая доза
800 mg
Антагонист
рецептора ИЛ-6
● Максимум 4 дозы за весь курс СВК и
ICANS
● Дозу можно повторять каждые 8 часов
до 3 раз в 24-часа
Силтуксимаб
11 мг/кг в/в
однократно
Антитела к IL-6
● Рекомендуется в первую очередь для
пациентов с непереносимостью
тоцилизумаба ● Не более 1 дозы в
течение 3 недель
Анакинра
100 мг подкожно
ежедневно в течение 7
дней
Антагонист
рецептора ИЛ-1
● При клиренсе креатинина <30 мл / мин
может потребоваться корректировка
дозы
Циклофосфамид
1500 мг м2
внутривенно за одну
дозу
Алкилирующий агент
● Назначается с месной 1500 мг/м2
внутривенно в течение 24 часов
Анти-
тимоцитарный
глобулин
(кроличий)
1-2 мг/кг внутривенно
ежедневно в течение 3
дней
Иммунодепрессанты
Возможны реакции
гиперчувствительности; профилактика
дифенгидрамин и кортикостероиды
● Длительность инфузии не менее 6
часов.
MD Anderson internal SOP, as of 10/2021
38. Терапия CRS без ICAN
Любой вариант CRS 2 степени
Анти-интерлейкин-6 терапия
Тоцилизумаб 8 мг/кг каждые 8 часов до 3 доз
Силтуксимаб 11 мг/кг однократно
Левилимаб 162 мг однократно
Любой вариант CRS 3 степени
Анти-интерлейкин-6 терапия + дексаметазон 10 мг каждые 6 часов
Любой вариант CRS 4 степени
Анти-интерлейкин-6 терапия + дексаметазон 20 мг каждые 6 часов
2 линия терапии
Анакинра 100-2400 мг пк или внутривенно
Руксолитиниб 10 -15 мг 2 рд
Циклофосфамид 1500 мг/м2 однократно
Пульс метил преднизолона 300-1000 мг 3 дня подряд
MD Anderson internal SOP, as of 10/2021
2
линия
терапии
1
линия
терапии
39. Уровень
CRS
Параметр CRS Диагностическое обследование Поддерживающая терапия Анти-IEC терапия
Grade 1
Высокая
температура
● Оцените
посевы крови и мочи,
и рентгенография грудной клетки
● ЭКГ-мониторинг и
пульсоксиметрия
● Парацетамол и охлаждение по мере
необходимости
● Ибупрофен, если лихорадка не контролируется
● Эмпирические антибиотики широкого спектра
действия, Филграстим при нейтропении
● Жидкость в/в для гидратации.
● Симптоматическая терапия
● Профилактика судорог - леветирацетам в дозе
500 мг внутрь два раза в день
● Попробуйте тоцилизумаб- 1 дозу при
стойкой лихорадки продолжительностью
более 3 дней
Grade 2
Гипотония
● Оцените
посевы крови и мочи,
и рентгенография грудной клетки
● ЭКГ-мониторинг и
пульсоксиметрия
● ИТ в виде болюса 500–1000 мл
физиологического раствора; повторить один раз
как необходим для поддержания нормального
АД
● Если гипотензия сохраняется после
внутривенного введения тоцилизумаба и
дексаметазон показаны вазопрессоры, ЭХО-КГ
ПЕРЕВОД В ОРИТ
● Симптоматическое лечение лихорадки
● Симптоматическая терапия
● Назначьте тоцилизумаб за 1 дозу +/-
дексаметазон 4-10 мг в/в однократно (или
эквивалент метилпреднизолона)
ПОВТОРНАЯ ОЦЕНКА через 6 часов или
раньше, если есть показания
○ Тоцилизумаб можно повторять каждые
8 часов до 3 доз в сутки
Гипоксия
● Оцените
посевы крови и мочи,
и рентгенография грудной клетки
● ЭКГ-мониторинг и
пульсоксиметрия
● При необходимости - кислород
● Если гипоксия сохраняется – носовые канюли с
высоким потоком, НИВЛ - маска
● Симптоматическое лечение лихорадки
● Симптоматическая терапия
● Тоцилизумаб за 1 дозу +/- дексаметазон 4-
10 мг в/в однократно (или эквивалент
метилпреднизолона)
ПОВТОРНАЯ ОЦЕНКА через 6 часов или
раньше, если есть показания
○ Тоцилизумаб можно повторять каждые 8
часов до 3 доз в сутки
40. Уровень
CRS
Параметр CRS
Диагностическое
обследование
Поддерживающая терапия Анти-IEC терапия
Grade 3
Гипотония
● Оцените
посевы крови и мочи,
и рентгенография
грудной клетки
● ЭКГ-мониторинг и
пульсоксиметрия, ЭХО-КГ
● ИТ в виде болюса 500–1000 мл
физиологического раствора; повторить
один раз как необходим для
поддержания нормального АД
● Если гипотензия сохраняется после
внутривенного введения тоцилизумаба
и дексаметазон показаны
вазопрессоры, ЭХО-КГ
● Симптоматическое лечение лихорадки
● Симптоматическая терапия
● Тоцилизумаб за 1 дозу. Тоцилизумаб можно повторять каждые
8 часов до 3 доз в сутки
● При приеме одного вазопрессора: тоцилизумаб, как в CRS 2
степени, ТО дексаметазон 10 мг внутривенно каждые 6 часов
(или эквивалент метилпреднизолона)
● При приеме двух вазопрессоров: тоцилизумаб, как в CRS 2
степени, ТО дексаметазон 20 мг внутривенно каждые 6 часов
(или эквивалент метилпреднизолона)
● Если вазопрессин и эквивалент норадреналина ≥ 15 мкг / мин,
следуйте инструкциям как в CRS 4 класса
● Как только СВК улучшится до 1 степени или ниже, снизьте
дозу и / или прекратите прием кортикостероидов
Гипоксия
● Оцените
посевы крови и мочи,
и рентгенография
грудной клетки
● ЭКГ-мониторинг и
пульсоксиметрия, ЭХО-КГ
● При необходимости - кислород
● Если гипоксия сохраняется – носовые
канюли с высоким потоком, НИВЛ -
маска ●
Симптоматическое лечение лихорадки
● Симптоматическая терапия
● Тоцилизумаб и дексаметазон 10 мг внутривенно каждые 6
часов (или эквивалент метилпреднизолона). Тоцилизумаб
можно повторять каждые 8 часов до 3 доз за 24 часа
● Если в течение 24 часов гипоксия не улучшается или
наблюдается быстрое прогрессирование легочных
инфильтратов или резкое повышение FiO2, увеличивайте
дексаметазон до 20 мг внутривенно каждые 6 часов (или
эквивалент метилпреднизолона)
● Как только СВК улучшится до 1 степени или ниже, снизьте дозу
и / или прекратите прием кортикостероидов.
41. Уровень
CRS
Параметр CRS
Диагностическое
обследование
Поддерживающая терапия Анти-IEC терапия
Grade 4
Гипотония
● Оцените
посевы крови и мочи,
и рентгенография грудной
клетки
● ЭКГ-мониторинг и
пульсоксиметрия, ЭХО-КГ
● ИТ в виде болюса 500–1000 мл
физиологического раствора;
повторить один раз при
необходимости для
поддержания нормального АД
● При необходимости
используйте вазопрессоры.
● Симптоматическое лечение
лихорадки
● Симптоматическая терапия
● Тоцилизумаб. Тоцилизумаб можно повторять каждые 8 часов до 3
доз в сутки
● Метилпреднизолон 1000 мг/день в разделенных дозах
внутривенно в течение 3 дней с последующим быстрым
снижением дозы в зависимости от клинической ситуации
● Если гипотензия не поддается лечению в течение 24 часов или
состояние пациента ухудшается быстро, рассмотрите
дополнительные методы лечения (Вторая линия терапии)
Гипоксия
● Оцените
посевы крови и мочи,
и рентгенография грудной
клетки
● ЭКГ-мониторинг и
пульсоксиметрия, ЭХО-КГ
во время ИВЛ
● Вентиляция с положительным
давлением, включая CPAP, BiPAP,
ИВЛ
● Симптоматическое лечение
лихорадки
● Симптоматическая терапия
● Тоцилизумаб за 1 дозу. Тоцилизумаб можно повторять каждые 8
часов до 3 доз в сутки
● Метилпреднизолон 1000 мг/день в разделенных дозах
внутривенно в течение 3 дней с последующим быстрым
снижением дозы в зависимости от клинической ситуации
быстрым снижением дозы в зависимости от клинической
ситуации
● Если гипоксия рефрактерна более 24 часов или состояние
пациента ухудшается, рассмотрите дополнительные методы
лечения (Вторая линия терапии)
42. Ассоциированная с CAR-T нейротоксичность
ICANS: Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome
Шкала CARTOX Баллы
Какой год 1
Какой месяц 1
Какая больница 1
Какой город 1
Кто президент 1
Назвать 3 объекта в палате 3
Написание простого предложения 1
Обратный счет 1
Итого 10
43. Результаты нейровизуализации
Наиболее распространенная картина визуализации:
Т2-взвешенная гиперинтенсивность восстановления
инверсии с ослаблением жидкости (T2 / FLAIR),
влияющей на лимбическую систему, с
экстралимбическим поражением или без него,
напоминающей лимбический энцефалит
Изменение сигнала T2 / FLAIR, одностороннее или
двустороннее, чаще всего наблюдалось в
гиппокампе, кора островка, таламус, поясная
извилина и ствол мозга.
МРТ-проявления и последствия ICANS
Вторым по частоте обнаружением при визуализации
был паттерн инсульта, характеризующийся очаговой
кортикальной гиперинтенсивностью или
гиперинтенсивностью белого вещества на
диффузионно-взвешенных изображениях с
ограниченной диффузией
Strati P et al. Blood Adv. 2020 Aug 25; 4(16): 3943–3951.
44. Strati P et al. Blood Adv. 2020 Aug 25; 4(16): 3943–3951.
Электроэнцефалографические данные
Наиболее частым обнаружением было
диффузное замедление и замедление
очагов
Для головного мозга характерны изменения в оболочках и ткани. Как правило, это сосудистые расширения
пространства на фоне васкулитов и тромбов, мелкие диффузные участки разрежения нейроглии. В
оболочках — выраженный отек и полнокровие сосудов.
Рыбакова М.Г., Карев В.Е., Кузнецова И.А. Патологическая анатомия новой коронавирусной инфекции COVID-19. Первые
впечатления. Архив патологии. 2020;82(5):5-15. Rybakova MG, Karev VE, Kuznetsova IA. Anatomical pathology of novel coronavirus
(COVID-19) infection. First impressions. Arkhiv Patologii. 2020;82(5):5-15 https://doi.org/10.17116/patol2020820515
«Неспецифические типовые патологические в виде клеточноопосредованного
иммунного повреждения»
45. Синдром нейротоксичности, связанной с эффекторными
клетками иммунной системы (ICANS; часто называемый
нейротоксичностью).
ICANS - токсическая энцефалопатия
начинается с трудностей поиска
слов, путаницы, дисфазии, афазии,
нарушения мелкой моторики и
сонливости
Тяжелые случаи:
судороги
двигательная слабость
отек мозга
кома
CRS 3-14 день
ICANS 5-21 день
Нет после 28 дня
Почти нет <3 дня
Morris, E.C. et al. Nat Rev Immunol (2021). https://doi.org/10.1038/s41577-021-00547-6
46. Терапия ICAN
ICAN 1 степени
Дексаметазон 10 мг однократно, повторная оценка через +/- анти-ил-6 при наличии CRS
ICAN 2 степени
Дексаметазон 10 мг 2 раза в сутки+/- анти-ил-6 при наличии CRS, ступенчатое снижение дозы при степени
0-1
ICAN 3 степени без судорог
Дексаметазон 10 мг 4 раза в сутки+/- анти-ил-6 при наличии CRS, ступенчатое снижение дозы при степени
0-1, если 3 степень персистирует больше 24 часов, увеличение дозы до 20 мг 4р /сут
ICAN 3 степени с судорогами
Дексаметазон 20 мг 4 раза в сутки+/- анти-ил-6 при наличии CRS, ступенчатое снижение дозы при степени
0-1,
Вторая линия
Пульс метил преднизолона 300-1000 мг 3 дня подряд
Анакинра 100-2400 мг пк или внутривенно
Циклофосфамид 1500 мг/м2 однократно
MD
Anderson
internal
SOP,
as
of
10/2021
47. Сопроводительная терапия при CRS
Противосудорожные
Леветирацетам 1000-1500 мг 2 рд
Диазепам 10-20 мг струйно, м/c 80-100 мг/24 ч
Лоразепам 0.5 мг 3 рд
Инфузионная терапия
Коррекция
Калия: 10 мл 10% KCl/ч
Натрия: 15-25 10% NaCl/ч
Магния: до уровня > 0.82 ммоль/л
При отеке мозга
Маннитол 0.5-1 г/кг, потом 0.25-1 г/кг каждые 6 часов
10% NaCl 60 мл при клинике вклинения
Гипервентиляция с таргетированием PaCO2 of 28-30 mmHg
Гемотрансфузии
Тромбоциты при уровне <20 тыс/мкл
СЗП 10 мл/кг или криопреципитат 0.2 Ед/кг при уровне фибриногена < 1.5 г/л
MD Anderson internal SOP, as of 10/2021
48. Скрининг осложнений
MD Anderson internal SOP, as of 10/2021
Ежедневно до дня +14:
Витальные показатели каждые 4 часа
Вес
Осмотр пациента
Клинический анализ крови
Биохимический анализ (АЛТ, АСТ,
билирубин, креатинин, ЛДГ,
магний, натрий, калий, глюкоза)
СРБ
Ферритин
Не реже 2 раз в неделю:
Коагулограмма и D-димеры
По показаниям:
Цитокины
Монитор ЭКГ и давления
Консультация невролога
Лабораторные и инструментальные исследования при
появлении CRS ≥1 на фоне нейтропении
- Ежедневный
- Посев крови
- СРБ
- Ферритин
- Прокальцитонин
- КОС
При лихорадке более 2 дней:
- КТ грудной клетки и пазух
- Галактоманнан крови
Дополнительные исследования
* При подозрении на иные причины
Проявления CRS Исследования
Гипотензия
ЭКГ
ЭхоКГ
ICANS
МРТ, ЭЭГ
Люмбальная пункция*
Гипоксия КТ грудной клетки
Цитопения 4 степени Аспирация костного мозга
49. ECIL рекомендации по профилактике грибковых инфекций
после CAR-T терапии
Факторы риска для назначения противоплесневой профилактики:
- Четыре или более предшествующих линии терапии
- Агранулоцитоз до введения CAR-T
- Доза CAR-T более 2 × 107/кг
- Предшествующий инвазивный микоз
- Назначение высоких доз ГКС или тоцилизумаба*
Препараты для профилактики:
Позаконазол
Липосомальный/липидный Амфотерицин В
Микафунгин
* Противогрибковая профилактика в течение месяца
Los-Arcos et al. Infection volume 49, pages 215–231 (2021)
50. ECIL рекомендации по мониторингу и профилактике инфекций
после CAR-T терапии
Взрослые
Ежемесячная оценка CD4 и IgG до 6 месяцев, далее при наличии снижения
Заместительная терапия IgG 0.4-0.6 г/кг каждые 3-4 недели при снижении
Увеличение дозы и/или кратности применения IgG при частых инфекциях
Дети
Заместительная терапия IgG 0.5 г/кг ежемесячно после CAR-T до разрешения В-клеточной аплазии
Все
Антибактериальная профилактика не рекомендована
Профилактика ацикловиром рекомендована (Валацикловир 500 мг 1 рд или ацикловир 400 мг 2 рд – 1 год)
Профилактика триметопримом/сульфаметоксазолом рекомендована* (Триметоприм/сульфаметаксазол 960 мг
1 рд – 1 год)
Рекомендован мониторинг ЦМВ при наличии анамнеза
Патогенетические лечение при подозрении на грипп
Вакцинация рекомендована как после ТГСК после 3 месяцев
Los-Arcos et al. Infection volume 49, pages 215–231 (2021) * До года или уровня CD4>200/мкл
Поздние нежелательные явления
Серьезные поздние инфекции
Kymriah 2%
Yescarta 2%
51. Клинические случаи
Пациент Е Пациент С Пациент П
Возраст 3 года 9 месяцев 5 лет 42 года
Пол муж жен муж
Диагноз Первичный иммунодефицит
комбинированный, мутация
гена BACH2
Идиопатическая
апластическая анемия,
сверхтяжелая форма
Острый миелобластный
лейкоз
ТГСК Алло ТГСК Повторная гапло ТГСК Гапло ТГСК
Осложнения врожденная трахеомаляция
с развитие на д+1 острого
ларингита, энтеропатии,
мукозита ротовой полости,
пансинусита
1 ТГКС неприживление,
повторная ТГСК: фебрильная
нейтропения, пневмония,
диссеминированный
кандидоз, реактивация HHV6
и EBV
Развитие на д+1
генирализованного кожного
синдрома, появление
лихорадки
Терапия Сульцеф, Амикацин,
Каспофунгин, Ганцикловир
Завицефта, Азтреонам,
Тигацил,
Амфолип, Ганцикловир, ГКС
Меронем, Тигециклин
52. Клиническая картина
Пациент Е Пациент С Пациент П
Grade 2 на Д+11
• ДН 1 (КТ интерстициальные
изменения в легких)
• Фебрильная лихорадка
• Кожная сыпь
• Печеночная недостаточность
• Энтеропатия
Grade 2 на Д+13
• ДН 1 (КТ интерстициальные
изменения в легких)
• Фебрильная лихорадка
• Кожная сыпь
• Печеночная недостаточность
• Энтеропатия
Grade 1 на Д+1
• Фебрильная лихорадка
• Генирализованная кожная сыпь
Grade 3 на Д+10
• ДН 2
• Фебрильная лихорадка
• Кожная сыпь
• Печеночная недостаточность
• Энтеропатия
• Почечная недостаточность
53. Grade 2
• ДН 1 (КТ
интерстициальные
изменения в легких)
• Фебрильная лихорадка
• Кожная сыпь
• Печеночная
недостаточность
• Энтеропатия
56. Исход
Пациент Е Пациент С Пациент П
• Клиническое и лабораторное
купирование признаков
выброса цитокинов
• Клиническое и лабораторное
купирование признаков
выброса цитокинов
• Клиническое и лабораторное
купирование признаков
выброса цитокинов
• На 9 сутки нахождения в
отделение ОРИТ №3 развитие
быстро прогрессирующей
полиорганной недостаточности
с летальным исходом
57. Лабораторные данные пациентов,
инфицированных COVID-19 (n = 7)
Параметр До ПО После ПО P
Анализ газов артериальной крови
PaO2 57,1 ± 7 59,1 ± 11 0,74
Инфекция и иммунитет
С-реактивный белок,
мг / дл
149 ± 104 16 ± 10 0,066
Ферритин, нг / мл 1322 ± 902 601 ± 404 0,011
Лимфоцит, / мм3 997 ± 585 1421 ± 1210 0,046
Фибриноген, г / л 3,7 ± 2,1 3,1 ± 1,5 0,015
Лейкоцит, г / мм3 13780 ± 6700 12050 ± 6000 0,017
Биохимический тест
ЛДГ, Ед / л 993 ± 333 646 ± 271 0,073
Медиаторы воспаления
ИЛ 6 пг / мл 779 ± 1400 205 ± 412 0,0004
7 пациентов с инфекцией COVID 19, все пациенты получали 10
дней дексаметазона в дозе 6 мг, 4 пациента получили
тоцилизумаб - 400 мг без клинических или биологических
улучшений.
Плазмаферез выполняли свежезамороженной плазмой (СЗП) в
количестве 1,5 * 30 мл / кг с частотой 3–5 сеансов подряд, со
скоростью фильтрации плазмы 20 мл / мин
Лечебный плазмаферез у больных пневмонией
COVID-19 в отделении интенсивной терапии:
серия клинических случаев
Zaid I Therapeutic plasma exchange in patients with COVID-19 pneumonia in intensive care unit: Cases series. Ann Med Surg
(Lond). 2021 Nov;71:102920. doi: 10.1016/j.amsu.2021.102920. Epub 2021 Oct 7. PMID: 34642602; PMCID: PMC8495054.
№
По
л
Возр
аст
Сопутству
ющие
заболеван
ия
Респираторный статус до
плазмафереза
Поврежден
ие легких КТ
гр.к-ки
Сеансы
ПО
Респираторны
й статус после
плазмафереза
SaO2
Госпит
ализа
ции
1 м 48 нет
Насыщение O2 составляло 75%
при получении 100% O2 с
кислородной терапией с
высокой скоростью потока.
> 75% 3 88–90% 13
2 м 38 Астма
Насыщение O2 составляло 75%
при получении 100% O2 с
кислородной терапией с
высокой скоростью потока.
10–25% 3 88% 34
3 ж
57
год
Гипертони
я, Диабет
Насыщение O2 составило 89%
при получении 100% O2 с
кислородной терапией с
высокой скоростью потока.
50–75% 5 90% 28
4 ж 59 нет
Насыщение O2 составляло 87%
при приеме 10 л O2 / мин с
кислородной маской с
резервуаром
> 75% 3 88% 6
5 м 63 нет
Насыщение O2 составляло 80%
при получении 100% O2 с
высокопоточной кислородной
терапией.
> 75% 5 92% 23
6 ж
57
год
нет
Насыщение O2 составило 89%,
при получении 80% O2 с
кислородной терапией с
высокой скоростью потока.
> 75% 3 88% 15
7 м 77 нет
Насыщение O2 составило 89%
при получении 100% O2 с
кислородной терапией с
высокой скоростью потока.
50–75% 5 88% 2л/мин 23
58. Выводы:
• С/м «Цитокиновым штормом» может встретиться врачу любой специальности
• Диагностика с/ма «Цитокинового шторма» крайне важна для своевременного
начала специфической терапии
• Необходимо пытаться дифференцировать с/м «Цитокинового шторма» и сепсис
• Диагноз с/м «Цитокинового шторма» не исключает назначение антибиотиков
• Необходим поиск специфических маркеров
• Плазмаферез возможно рассматривать, как вторую линию терапии с/ма
«Цитокинового шторма»
Рисунок 1. Ключевые пути развития синдрома высвобождения цитокинов (СВК) и поражения микрососудов.
Вирус SARS-CoV-2 инфицирует пневмоциты II типа в легочной системе. Местные макрофаги реагируют на чужеродный генетический материал. Цитокины острой фазы ответа (TNF-α, IL1-β и IL-6) запускают первую цитокиновую волну, в то время как IFN типа I инициируют дифференцировку естественных киллерных клеток (NK) и адаптивный иммунный ответ. Цитокин IL-6 вызывает активацию эндотелия и миграцию воспалительных клеток. Наблюдается увеличение секреции тканевого фактора и активация каскада свертывания, что приводит к иммуноопосредованному тромбозу. Активация эндотелия стимулирует воспалительный перекрестный обмен, способствующий возникновению второй цитокиновой волны. Рисунок адаптирован из [ 8 , 11 , 17]. Сокращения: IFN - интерферон, NK - естественные киллерные клетки, VWF - фактор фон Виллебранда, G-CSF - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, MCP-1 - хемоаттрактантный белок моноцитов 1, CCL - хемокиновый лиганд.
