1. Автор:
Калининград , 2013 г.
д.м.н. Литвинова Л.С.
Литвинова Л.С., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
2. Метаболический синдром
по критериям ВОЗ 1999 Г.
1. Нарушение толерантности к глюкозе или СД 2 тип и/или
инсулинорезистентность
2. Артериальная гипертензия (более 160 мм рт. ст. систолическое
артериальное давление (АД) или более 90 мм рт. ст. диастолическое
АД)
3. Дислипидемия (ТГ в плазме крови более 1,7 ммоль/л и/или
сниженная концентрация холестерина ЛПВП менее 0,9 ммоль/л для
мужчин и менее 1,0 для женщин)
4. Абдоминальное ожирение (отношение объёма талии (ОТ) к объёму
бёдер (ОБ) более 0,9 для мужчин и более 0,85 для женщин) и/или
ИМТ более 35 кг/м2
5. Микроальбуминурия (экскреция альбумина с мочой более 20 мг/мин
или соотношение альбумин/креатинин более 20 мг/г).
Литвинова Л.С., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
3. Формулировка проблемы
Ожирение ‐ «эпидемия XXI века»
• Рост заболеваемости
• Страдают люди разного возраста: дети, трудоспособные,
пожилые
По данным ВОЗ :
1980 г. – 800,0 млн людей в мире имели избыточный вес
2008 г. ‐ 1,6 млрд взрослых людей имели избыточный вес и 400 млн ‐ ожирение.
В 2010 г. ‐ почти 43 млн детей в возрасте до 5 лет имели избыточный вес.
В России от ожирения страдает каждый четвертый.
В отдельных возрастных «группах риска» эти показатели существенно выше.
Так, у женщин в возрасте 35‐55 лет избыток веса регистрируется у 75%, а
предожирение ‐ ожирение приближается к 50%.
Литвинова Л.С., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
4. Жировая ткань – активный гормональный орган
• Адипоциты вырабатывают гормоноподобные вещества –
адипокины, участвующие в регуляции энергетических,
иммунологических и т.д. процессов, непрерывно происходящих в
организме под влиянием факторов внутренней и внешней среды.
• Жировая ткань обладает ауто‐, пара‐ и эндокринной функцией,
выделяя значительное количество веществ, стимулирующих развитие
инсулинорезистентности и атеросклероза (TNF‐α, TGF‐β, лептин,
адипонектин, резистин, эстрогены и др.).
Литвинова Л.С., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
5. Элементы, характеризующие воспаление жировой ткани:
- Клеточная инфильтрация (Ожирение сопровождается
накоплением макрофагов в ЖТ. У животных и у людей установлена
корреляция выраженности ожирения и количества макрофагов в ЖТ
(Cancello R, 2005; Huber Y., 2008). У лиц с очень большим
превышением массы тела макрофаги могут составлять до 40% всех
клеток ЖТ);
- Фиброз (преадипоциты продуцируют элементы ЭЦМ - коллаген
1 типа, фибронектин,) ламинины (глюказаминогликаны,
протеогликаны);
- Нарушение микроциркуляции (гипоксия меняет метаболизм
адипоцитов и функциональное состояние жировой ткани в целом,
поддерживает воспалительный процесс и способствует развитию
заболеваний, связанных с ожирением: в первую очередь
атеросклероза и СД-2)
.
Литвинова Л.С., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
6. Элементы, характеризующие воспаление жировой ткани:
- Изменение секреции адипокинов и метаболизма в ЖТ (ВЖТ при
ожирении сопровождается повышением секреции лептина, резистина,
адипсина, ИАП-1, апелина, оментина, васпина, ретинол-связывающего
протеина-4, компонентов ренин-ангиотензиновой системы, таких
провоспалительных цитокинов, как ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1, а также хемокинов)
- Сдвиги секреции адипокинов, несомненно, способствуют развитию ВЖТ.
Однако изменения продукции адипокинов не столько причина, сколько
следствие ВЖТ. Разграничить источники повышенной продукции цитокинов –
адипоциты или макрофаги – пока не представляется возможным.
ФНО-α, по-видимому, является одним из факторов, реализующим
угнетающее действие макрофагов на дифферецировку преадипоцитов в
зрелые адипоциты. Соответственно, ФНО-α может способствовать развитию
гипертрофии адипоцитов и росту ожирения, а также стимулировать фиброз ЖТ.
ФНО-α также можно признать медиатором, который делает ВЖТ
самоподдерживающимся процессом)
- Накопление в крови неспецифических маркеров воспаления как С-
реактивный белок (СРБ), фибриноген,
- Лейкоцитоз
Литвинова Л.С., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
7. Патогенез Воспаления Жировой ткани
Нарушение дифференцировки преадипоцитов в адипоциты
Гипертрофия адипоцитов
Продукция элементов ЭЦМ (ламинины, коллаген 1 типа) фиброз
Нарушение микроциркуляции
Гибель жировых клеток
Образование DAMPS (damage-associated molecular patterns) усиление
липолиза повышение НЭЖК, СЖК
Взаимодействие с TLR4 (активация IKKβ и JNK киназ)
Повышение продукции хемокинов и фактора HIF -1
(контроль продукции провоспалительных белков и хемокинов жировых
клеток, главных инициаторов воспалительного процесса)
Клеточная инфильтрация ЖТ (МФ, НФ, Т-лф)
Литвинова Л.С., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
8. Какова же взаимосвязь между воспалением ЖТ и
развитием инсулинорезистентности?
Митохондриальная
дисфункция
Воспаление жировой Формирование Повышение
ткани инсулинорезистентности уровня
(отсутствие чувствительности к плазменных СЖК
инсулину – скелетные мышцы,
печень, жировая ткань)
Нарушение Окислительный и
метаболической и метаболический стресс
секреторной
функции жировой
ткани
Литвинова Л.С., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
9. Основными «медиаторами» воспаления и инсулинорезистентности могут быть
СЖК
Продукция TNF- α , IL-1, IL-
Активация ПК-С Активация TLR-4 в адипоцитах 6, АФО и АФА (активные
формы азота- RNS)
Активация серинкиназы Активация IKKβ и JNK киназ
Активация серинкиназы
Инактивация CRI Транскрипция провоспалительных
генов, активация экспрессии генов,
связанных с воспалением,
апоптозом, дифференцировкой и Инактивация CRI
т.д.
Подавление внутриклеточного сигнального пути инсулина –
формирование ИР
Литвинова Л.С., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
10. Адипокины, вырабатываемые жировыми клетками
ЛЕПТИН – Секреция лептина коррелирует с массой жировой ткани. В
физиологических условиях он ограничивает избыточное накопление жира. Лептин
подавляет повышение веса путем модуляции синтеза различных пептидов в
гипоталамусе, что ведет к торможению аппетита и потребления пищи. При ожирении
развивается лептинрезистентность. Она может быть результатом дефекта в рецеторе к
лептину или в транспорте его через гемато-энцефалический барьер.
АДИПСИН. Адипсин (фактор комплемента) – один из вырабатываемых жировой
тканью комплементов, Адипсин коррелирует с ожирением, инсулинрезистентностью,
дислипидемией и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Соответственно, как и другие
адипокины, адипсин может быть связующим звеном между ожирением и
инсулирезистентностью.
АДИПОНЕКТИН (А) – один из немногих адипокинов с положительным влиянием
на метаболизм и патологические изменения сосудов, продукция которого снижена при
ожирении.
Концентрация А в крови отрицательно коррелирует с ИМТ и с отношением
окружность талии : окружность бедер. С помощью магнитно-резонансной и
компьютерной томографии показано, что уровень А в плазме крови в основном
определяется количеством висцерального жира. Секреция А не меняется в ответ на
прием пищи или кратковременный голод, не зависит от возраста, от циркадианных
характеристик.
Литвинова Л.С., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
11. Адипокины, вырабатываемые жировыми клетками
ВИСФАТИН секретируется адипоцитами. Подобно адипонектину, он обладает
протективными свойствами. Его уровень повышен при ожирении и СД-2, при этом он
отрицательно коррелирует с маркерами воспаления и выраженностью артериосклероза.
Висфатин играет физиологическую роль в регуляции инсулинпродуцирующих клеток и
метаболизма мышечных клеток. Введение рекомбинантного висфатина у мышей действует на
инсулиновый рецептор аналогично инсулину.
ИНГИБИТОР АКТИВАТОРА ПЛАЗМИНОГЕНА – 1 (ИАП-1). Жировые клетки
секретируют тканевой фактор и ИАП-1, влияющие на гомеостаз и фибринолитическую
систему. ИАП-1 первично тормозит фибринолиз и, кроме того, опосредованно участвует в
других биологических процессах, включая ангиогенез и атерогенез. Уровень ИАП-1 в плазме
крови повышен при ожирении и инсулинрезистентности, прямо коррелирует с выраженностью
метаболического синдрома и является предикатором СД-2 и сердечно-сосудистых заболеваний.
РЕЗИСТИН. Этот адипокин секретируется жировыми клетками в повышенных количествах у
мышей с ожирением и диабетом. Секреция его растет по мере увеличения нутритивного
ожирения. Введение антисыворотки к резистину инсулинрезистентным ожиревшим мышам
снижало гипергликемию. Все эти данные свидетельствуют о том, что увеличение секреции
резистина у животных приводит к ожирению и инсулинрезистентности и может быть
связующим звеном между ожирением и сахарным диабетом. У людей многие вышеописанные
эффекты резистина не подтвердились.
Подводя итог можно сказать, что роль резистина в развитии инсулинрезистентности и
ожирении показана у животных (мышей!), однако весьма сомнительна у человека. Секретируется
ли этот адипокин жировыми клетками человека - также пока однозначно не ясно.
Литвинова Л.С., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
12. Ожирение - хроническое воспалительное заболевание
ВЖТ - процесс самоподдерживающийся, способствующий дальнейшему
развитию и прогрессированию как воспаления, так и ожирения.
Пути самоподдержания ВЖТ весьма разнообразны и осуществляются на
уровне тканевых, клеточных и внутриклеточных механизмов.
Принципиальные отличия ВЖТ , обусловленные особенностью ЖТ:
Воспалительная реакция реализуется в ткани, составляющей весьма
внушительную часть организма (порой ЖТ составляет 50% и более
массы тела) и уже в силу этого следует ожидать системные последствия.
С другой стороны, ЖТ представляет собой активнейший эндокринный и
метаболический орган. Изменения секреции адипокинов, сдвиги в жировом
и углеводном обмене, характерные для ВЖТ, способствуют развитию
атеросклероза, артериальной гипертонии, СД-2, МС.
ВЖТ следует признать связующим звеном между этими заболеваниями и
ожирением.
Литвинова Л.С., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
13. Способы борьбы с заболеванием
Лечение МС:
• Консервативное лечение – препараты, диета –
Низкая эффективность лечения
• Оперативное лечение: лапароскопическое гастрошунтирование –
Высокая эффективность
В настоящее время в России опыт данного метода
лечения недостаточен
Россия ≈ 500‐650 оп/год
Америка ≈120000 оп/год
Европа ≈ 20000 оп/год
Необходимо четко оценивать риск данного метода лечения, в том числе,
проводить комплексное исследование изменений показателей обмена
веществ, гемостаза, медиаторов ожирения (адипокинов) и т.д. у больных МС
до и после операции (ЛГШ).
Литвинова Л.С., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
14. Цель работы:
исследование уровней основных адипокинов (лептин, адипонектин,
адипсин, висфатин, резистин, PAI), инкретинов (GLP1 и GIP),
гормонов поджелудочной железы (инсулин и глюкагон) и грелина, в
плазме крови в сравнительном аспекте до и после терапевтической и
хирургической коррекции ожирения (лапароскопческое
гастошунтирование).
В программу исследования были включены 88 пациентов с МС.
Диагноз МС ставился согласно классификации ВОЗ (1998). Индекс
массы тела (ИМТ) на момент включения в исследование, составил
45,67±9,87 кг/м2.
Больные были разделены на две группы, в зависимости от вида
проведенного лечения: пациенты первой группы (n=46, 22
женщины и 24 мужчины, возраст 46,82±8,5 лет) были подвергнуты
ЛГШ, тогда как вторая группа (n=42, 18 женщин и 24 мужчин,
возраст 48,06±9,2 лет) получала консервативное лечение (изменение
образа жизни, диета, физические нагрузки, прием метформина и
инкретинов).
Результаты лечения оценивали, через 21±6 месяцев после начала
лечения.
Литвинова Л.С., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
15. Материал и методы:
Кровь, взятую с ЭДТА, инкубировали при 370С в течение 40-60
мин и затем центрифугировали при 1500 об/мин в течение 10
минут. Сыворотку до проведения исследований замораживали
при -80C.
- Определение уровней основных адипокинов (лептин,
адипонектин, адипсин, висфатин, резистин, PAI), инкретинов
(GLP1 и GIP), гормонов поджелудочной железы (инсулин и
глюкагон) и грелина, в плазме крови у лиц с разным ИМТ -
C использованием 10 плексного набора
(171a7001m),(Biorad, USA)
-Определение адипонектина и адипсина с использованием 2-
плексной панели (171a7002m),(Biorad, USA)
Определение уровней про- и антивоспалительных цитокинов
осуществляли иммуноферментным анализом с использованием
коммерческих тест-систем (Вектор-Бест, Новосибирск; DRG
Diagnostics, Германия)
Литвинова Л.С., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
17. Содержание инкретинов, глюкагона, С-пептида и инсулина в
сыворотке крови у больных МС, (% от начальных значений)
Литвинова Л.С., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
18. Содержание адипокинов в сыворотке крови у больных МС (% от начальных
значений)
Литвинова Л.С., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
19. Литвинова Л.С., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
20. У пациентов до коррекции выявлены отрицательные
корреляционные взаимосвязи между следующими
показателями:
• Лептин – Грелин
r = ‐0,41 (p<0,05)
• Инсулин – Грелин
r = ‐0,53 (p<0,05)
• Инсулин – Адипонектин
r = ‐0,49 (p<0,05)
Литвинова Л.С., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
21. Литвинова Л.С., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
22. Заключение.
Хирургическое лечение ожирения – лапароскопическое
гастрошунтирование, в отдаленном периоде,
сопровождается нормализацией уровней адипокинов и
инкретинов, снижением уровня инсулина и PAI и
повышением концентрации грелина.
Это можно объяснить наиболее выраженным снижением
ИМТ у больных после ЛГШ (32,45±5,35кг/м2) по сравнению
с терапевтической группой (38,92±6,83 кг/м2).
Литвинова Л.С., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
23. Заключение
Полученные данные свидетельствуют о тенденции к
нормализации баланса уровня сывороточных
цитокинов у больных МС, получивших
специализированное лечение.
Эффективнее на нормализацию цитокинового
профиля влияет хирургическое лечение.
В сравнении с консервативным лечением, ЛГШ
обладает более выраженным нормализующим
действием на метаболические процессы.
Литвинова Л.С., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
24. Исследование выполнено в рамках реализации
Федеральной целевой программы «Научные и научно‐
педагогические кадры инновационной России» на 2009
– 2013 годы. ГК №П329 и 14.A18.21.1518.
«Исследование иммунопатологических реакций при
метаболическом синдроме»
Благодарю за внимание!
Литвинова Л.С., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
