1. RENAL
OSTEODİSTROFİ
Prof Dr Dilek Gogas Yavuz
Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi
Endokrinoloji ve Metabolizma B.D.
2. Terminoloji
Renal osteodistrofi : kronik böbrek
yetmezliğinde izlenen tüm kemik patolojilerini
kapsar
Kronik Böbrek Yetmezliği- Mineral ve Kemik
Metabolizması Bozuklukları (CKD-MBD):Klinik
biyokimyasal ve radyolojik anomalilerin tümü
Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone
Disorder (CKD-MBD).
3. RENAL OSTEODİSTROFİNİN BİLEŞENLERİ
Kronik Böbrek Yetmezliği- Mineral Ve Kemik Metabolizması Bozuklukları
Kemik döngü, Vasküler ,
Kalsiyum, mineralizasyo
Fosfor,PTH , n,volüm,
yumuşak
vitamin D büyüme doku
metabolizma anomalileri
anomalileri kemik gücü
anomalileri
Moe et al Kidney International June 2006
4. KBY- Kemik ve Mineral Metabolizması
Bozuklukları
Laboratuar Vasküler-yumuşak
Tip Kemik hastalığı
Anomalileri doku kalsifikasyonu
L + - -
LB + + -
LC + - +
LBC + + +
L = laboratuar anomalileri (Ca,P, PTH, ALP,Vit D)
B = kemik hastalığı ( kemik döngüsü,mineralizasyon, hacim, lineer büyüme)
C = Vasküler-yumuşak doku kalsifikasyonu
Kidney International June 2006
5. Böbrek Yetmezliğinin Evreleri
transplant
diyaliz
Evre 4 Evre5
Evre 2 Evre 3 Böbre
Evre 1 Ciddi
Hafif GFR Orta GFR k
GFR
yetmezliği
130 90 60 30 15
Glomerül filtrasyon hızı (ml/dk)
6. Diyaliz hastalarında mortalite riski
17.5% Mineral metabolizma anomalileri
(P> 5.0 mg/dl, Ca> 10mg/dl,iPTH > 600
pg/ml)
11.3% Anemi (Hgb < 11 g/dl)
5.1% Yetersiz diyaliz
Block et al JASN 2004
7. KBY - Anormal Mineral Metabolizması Prevalansı
Levin et al. Kidney İnt, 2007,31-30
8. KBY: Serum kalsiyum ve PTH düzeyleri
mortalite ile ilişkilidir
KBY: kronik böbrek yetmezliği
9. Renal kemik hastalığının tipleri
Yüksek döngülü (osteitis fibrosa)
Sekonder Hiperparatiroidi
Düşük döngülü
Adinamik kemik hastalığı - Osteomalazi
Karışık osteodistrofi
Amiloid kemik hastalığı
Osteoporoz
Post-menopausal
Post-transplant
11. Renal Osteodistrofi : Yıllar İçindeki İzlemi
Karışık lezyon
Osteotitis fibroza
Adinamik
Kemik
hastalığı
Osteomalazi
12. Yüksek döngülü kemik hastalığı
PTH yüksekliğine bağlı
Döngü artışı (osteoklast ve osteoblast
sayısında artış ve uygunsuz mineralizasyon)
Kemik ağrıları ve kırık
Günümüzde tedavi ile şiddetli semptomlar
izlenmiyor
13. Yüksek döngülü kemik hastalığı: patogenez
Hipokalsemi P
Kalsitriol Kalsitriol
Kalsitriol resistansı Kalsitirol direnci
P hiperplazisi İskelet dienci
Fosfat
retansiyonu Paratiroid
anormal hipokalsemi
fonksiyonu
Renal Hiperparatiroidi
kitle
Kalsitriol Kemik direnci
P
P
PTH duyarsızlığı
Renal kitle
kalsitriol
FGF 23 üremik toksinler
PTH inhibitörleri
14. Adinamik kemik hastalığı
Düşük osteoblastik aktivite ve kemik yapım
hızı
Görülme sıklığı:
Hemodiyaliz : %40
periton diyaliz i: %50
Osteomalazi bulunabilir
Aliminyum içeren fosfat bağlayıcıları ve
vitamin D analoglarının kullanımı risk
faktörüdür
15. Adinamik kemik hastalığı ile ilişkili faktörler
PTH fragmanları
iyi P kontrolü
diyabet Osteoprotegerin
İleri yaş Üremik toksinler
AL+Fe sitokinler
Relatif Azalmış kemik malnutrisyon
hipoparatiroidi Yapım hızı
Vitamin D Tx AL+Fe
Ya
VDR sCa PTH-R ş
polimorfizmi
CAPD Kalsiyum alımı Vitamin D Tx
Kalsiyum içeren P bağlayıcılar
Diyalizat kalsiyumu
16. Renal Osteodistrofi-PTH düzeyleri
kalsiyum, Vitamin D
Düşük döngü PTH Yüksek döngü
<150 pg/mL 150-300 pg/mL >300-400 pg/mL
Adinamik Normal kemik hafif Osteitis
oluşumu fibrosa
Osteomalazi
Karışık lezyonlar
Sherrard DJ, et al. Kidney Int. 1993;43:436-442.
Wang M, et al. Am J Kidney Dis. 1995;26:836-844.
17. Renal Osteodistrofi : Klinik Semptom ve Bulgular
• Asemptomatik
• Ağrı
• Proksimal Kas Güçsüzlüğü
• Eklemlerde Sertlik
• Spontan Tendon Ruptürü
• Eklem Dispozisyonları
• Kırık
18. Son dönem böbrek yetmezliğinde
kalça kırığı riski X 17 artmıştır
1.1
1.0
0.9
Kırıksız yaşam
0.8
PTH (pg/dL)
0.7
501+
196-500
0.6 66-195
<65
0.5
0 20 40 60 80 100 120 140
Zaman(ay)
19. İskelet dışı kalsifikasyonlar
• Vasküler kalsifikasyonlar
• Cilt kalsifikasyonları
• Kalsemik üremik arteriopati (kalsifilaksis)
Vasküler kalsifikasyon : Aktif, düzenlenebilen,
iskelet mineralizasyonuna benzer bir süreçtir.
20. Vasküler kalsifikasyonların
patogenezi Anormal kemik yapılanması
Kemik tmponama kapasitesi nde azalma Ca x P
Üremi
Vaskuler düz kas
hücresi Hiperfosfatemi
Aşırı Kalsiyum
Artmış Ca x P
•Cbfa-1
•BMP-2
Matrix birikimi
Osteoblast benzeri •Fetuin-A
hücre •Matrix Gla Protein Damar kalsifikasyonu
28. Renal osteodistrofi Tedavi hedefleri
Kısa dönem
• PTH hedef değerler içinde tutmak
• Paratiroid gland hiperplazisini önlemek
• Serum fosfor düzeylerini normal sınırda tutmak
• Serum kalsiyum düzeylerini normal sınırda tutmak
• Kemik fonksiyonlarını normal tutmak
Uzun dönem
• Renal osteodistrofi riskini azaltmak
• Kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi azaltmak
Cunningham J. Kidney Int. 1999;56(suppl 73):S59-S64.
Goodman WG. Kidney Int. 2001;59:1187-1201.
29. KBY de kemik metabolizması
tedavi hedef değerleri
KBY KBY KBY
evre 3 Evre 4 evre 5
(diyaliz)
P
2.7 - 4.6 2.7 - 4.6 3.5 - 5.5
(mg/dL)
8.4 - 9.5
Ca
“Normal” “Normal” Hiperkalsemi >10.2
(mg/dL)
Intakt
150 - 300
PTH 35 - 70 70 - 110
(pg/mL)
30. KBY-sekonder hiperparatiroidi ve
hiperfosfatemi tedavisi
Diyette fosfor kısıtlaması
Kalsiyum ve kalsiyum
bağlayıcılar
kalsitriol/ vitamin D analogları
Kalsimimetikler
paratiroidektomi
31. Fosfat bağlayıcılar
Kalsiyum içeren
Kalsiyum karbonat ,kalsiyum asetat
Aliminyum içeren –aluminyum hidroksit
sistemik emilim, nörolojik,kemik,hematolojik
toksisite
Sevelamer ( kalsiyum alımı ile birlikte)
Lanthanum karbonat
32. Kalsitriol & Vitamin D
Analogları
Hedef: Sekonder hiperparatiroidiyi önlemek ,PTH düzeyini kontrol
etmek
KBY de Aktif D vitamini ve analog kullanımının tek endikasyonu
sekonder hiperparatiroidi tedavisidir
Klasik PTH Vitami
supresyonu nD
• Calcitriol
Direk
• Alfacalcidol metabolik
RAS
supresyon
İmmün
modülasyo
etki
• Paricalcitol u n
• Doxercalciferol
• Falecalcitriol Miyokard
etkleri
Vasküler
düz kas
KB
• 22- etkileri
oxacalcitriol Sağkalı KBY
m progresyo
kazancı nu
33. Hemodiyaliz vakalarında Vitamin D düzeyleri ve mortalite
Aktif vitamin D tedavisi tedavisiz
10 * 10 * * *
nedenlererbağlı
mortalite –odds
KVS mortalite
8 8
odds ratio
ratio
Tüm
6 6
* *
4 4
2 2 R
0 0
<10 10-30 >30 <10 10-30 >30
25-hidroksi vitamin D (ng/mL)
25-hidroksi vitamin D (ng/mL)
10 10
nedenlererbağlı
mortalite –odds
KVS mortalite
8 8
odds ratio
*
ratio
Tüm
6 * 6
*
4 4
2 R 2 R
0 0
<5 6-13 >13 <5 6-13 >13
1,25-dihidroksi vitamin D (pg/mL) 1,25-dihidroksi vitamin D (pg/mL)
J Am Soc Nephrol 18: 875–885, 2007
34. KBY de D vitamini eksikliği
25 OHD düzeyleri 30 ng/ml üzerinde olacak şekilde replase edilmelidir
Serum 25 OHD < 20 ng/ml
ise
• yükleme dozu : 50 000 IU /hafta – 8 hafta
• İdame dozu : 1500-2000 IU/gün
Serum 25 OHD: 20-30 ng/ml ise
• Yükleme yapılmadan idama doz ile başlanabilir
Tedavinin 3. ayında D vit ve kalsiyum düzeyi ölçülmeli
25 OH D düzeyi <30 ng/ml ise:malabsorbiyon ,ted avi uyumsuzluğu araştırılmalı dır
D vitamini eksiklik riski olanlarda idame devamlı olmaldır
Am J Nephrol 24: 503–510,2004
TEMD Metebolik Kemik Hastalıkları Tanı Ve Tedavi Kılavuzu 2012
35.
36.
37. KBY Evrelerine Göre
• Beslenmede P
Kısıtlaması Renal Osteodistrofi
• Kalsiyum
• P bağlayıcılar Tedavi Seçimi
KBY evre 3
iPTH 35-75 pg/ml • Aktif Vit D/
Ca: normal Vit D analogları
P :normal
KBY evre 4
iPTH: 70-110 pg/ml • Kalsimimetik
• Kalsiyum alımı kısıtlma
Ca: normal • paratirodektomi
P :normal
KBY evre 5
iPTH :150-300 pg/ml
Ca: normal
P :3.5-5.5 mg/dl
38. Tedavide dikkat edilmesi gereken durumlar
D vitamini kulllanılmamalıdır:
iPTH <150 pg/mL
Serum kalsiyum >10.2 mg/dL
Serum fosfor >6.0 mg/dL
Kalsiyum içeren P bağlayıcılar
kullanılmamalıdır:
Serum kalsiyum >10.2 mg/dL
iPTH <150 pg/mL
Elemental kalsiyum alımı < 1,500 mg
olmalıdır
National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl 3):S1-S201.
39. KBY- osteoporoz tedavisi
Kırıklar KBY evre 1-3 sıktır
Bu evrelerde KMD dayalı olarak osteoporoz
tanısı konulabilir
PTH yüksekliği ,intermittan hiperfosfateminin kemik gücünde kırık
oluşturabilecek seviyede olmadığı gözlemsel çalışmalar ile
gösterilmiştir
KBY evre 4-5 KMD ölçümleri veya kırık
varlığı ile osteoporoz tanısı konulmaz.
Kemik biyopsisi gereklidir
40. KBY- osteoporoz tedavisi
KBY evre 1-3
Bu evrelerde farmakolojik tedavi böbrek fonksiyonları
normal olanlar ile benzerdir
Kr < 2 mg/dl
Bisfofonatların etkinliği gösterilmiştir
Kr klirensi >30 ml/dk
GFR< 15 ml/dk alendronat ve riserdonatın kırk riskini azalttığı gösterilmiştir
GFR < 50 ml/dk , tersiyer hiperparatirodi, D vit eksikliği ve premenapozal kadınl
kullanılması önerilmez
Teriparatide :
GFR >30 ml/dk kullanılabilir
Hiperkalsemi ve PTH yüksekliğinde kontrendikedir
Denosumab: GFR <15 ml/dk 3 yıl kullanım etkinliği gösterilmiştir
41. Özet
KBY renal osteodistrofi varlığı mortalite nedenidir.
D vitamini eksiklği sıktır ve seru 25OHD seviyesi 30 ng/dl olacak
şekilde tedavi edilmelidir.
KMD ölçümü KBY evre 1-3 te osteoporoz tanısı için
kulanılabilir.
Evre 4-5 KBY de kemik hastalığının tanısında kemik biyopsisi
gereklidir
D vitamini analogları adinamik kemik hastalığında
kullanılmamalıdır.
Bisfosfonatlar KBY evr 1-3 te kullanılabilir
MKH asempromatik olması göz ardı edilemsini gerektirmez. KBY de metabolik ekmik hastalığının iskelet dışı etki ve sonuçları mortlite ile direkt ilişkilidir
Normal damar duvarı kalsifikasyonu inhibe eden matriks gla1 prteinler bulundurur.dolaşımdaki fetuin A kalsifikasyonları inibe eder.Bu madderlerin azalması vasküler düz kas hücrelerini osteo/kondrositie benzer hücreler haline getirir. Kalsifikasyon kolaylaşırKemik mineralizasyonunda azalmanın vasküler kalsifikasyonda artış ile ilişkili olduğunu göstermiştir.