Recommended
More Related Content
What's hot
What's hot (20)
Similar to Worries bij de behandeling van MS - Dr. K. Geens
Similar to Worries bij de behandeling van MS - Dr. K. Geens (20)
More from Eric Tack
More from Eric Tack (20)
Recently uploaded
Recently uploaded (20)
Worries bij de behandeling van MS - Dr. K. Geens
- 2. 1 Drug related PML in MS • Fingolimod • Dimethyl fumarate • Natalizumab and the risk of false nevative JCV PCR in CSF 2 Pregnancy wish and Fingolimod 3 Switch to Alemtuzumab 4 Exacerbated CNS inflammation after Alemtuzumab therapy
- 4. Novartis data on file. Data as of 31st August 2016, Novartis Pharmaceuticals Q3 2016 Financial Report dated October 2016
- 5. Novartis data on file. Data as of 31st August 2016, Novartis Pharmaceuticals Q3 2016 Financial Report dated October 2016
- 6. Case details Case 1 Case 2 Case 3 Case 4 Case 5 Fatal / non-fatal Fatal Non-fatal Non-fatal Non-fatal Non-fatal Age - Sex 54y, female 64y, male 59y, male 61y, female 66, ? Anti-JCV antibody Seropositive Seropositive Seropositive Seropositive ? DFT duration 4.5 years 2 years 1.5 years 2 years (76m Tysabri, 2 m wash-out) 2 years Lymphocyte counts fluctuated between 0,29x109/L and 0,58 x109/L ≤0.5x109/L with nadir of 0.3x109/L Mainly <0.5x109/L 0,6x109/L fluctuated between 0.5x109/L and 0,7x109/L with nadir of 0.3x109/L Total lymphopenia duration >3.5 years At least 1.5 years At least 1 year 7 months 23 months
- 7. Biogen. Data on file. 26 Jan 2017
- 8. On average, lymphocyte counts decreased by approximately 30% of baseline value 6% of patients experienced ALCs < 0.5 x 109/L persisting ≥ 6 months Consider interruption of Tecfidera in patients with lymphocyte counts < 0,5x 109/L persisting for > 6 months Assess the benefit and risk in patients with lymphocyte counts ≥ 0.5 x 109/L and < 0.8 x 109/L for more than 6 months Biogen. Data on file. 26 Jan 2017
- 9. Case details Case PSORIASIS Setting Real-world practice Fatal / non-fatal Fatal Age - Sex 64y, female Anti-JCV antibody seronegative DFT duration 2 years Lymphocyte counts Nadir of 792 cc/µL Total lymphopenia duration >3.5 years Dennis J. Nieuwkamp, n engl j med 372;15, 2015,
- 10. The duration of natalizumab dosing prior to PML : from 8 to doses. Biogen, data on file. Data as of 30st November 2016, * Lee P, et al. J Clin Virol. 2013;57(2):141-6
- 11. The duration of natalizumab dosing prior to PML diagnosis ranged from 8 to doses. Biogen, data on file. Data as of 30st November 2016, * Lee P, et al. J Clin Virol. 2013;57(2):141-6
- 12. Plavina et al.Ann Neurol 2014 Dec; 76(6): 802–812 71 cases 2522 cases
- 15. Berger JR et al. Neurology 2013 Dong-Si et al. Ann Clin Transl Neurol 2014
- 16. Campagnolo D,J. Neurovirol. (2016) 22:880–881
- 18. Kuhle J et al. Neurology 2011 Wattjes MP et al. J Neurol 2014
- 19. Kuhle J et al. Neurology 2011 lacobaeus E et al. Mult Scler. 2009
- 34. 4 out of 28 patients (14%) who discontinued their treatment had flare-up disease activity
- 35. Woman Fingolimod treatment After symptoms MRI 46y 28 months 20 days Acute brainstem-sy new, large lesion in the pons 31y 8 years 2 months confusion, hemiparesis, cerebellar deficits Multiple contrast+ lesions 35y 38 months 3 months Lower extremity monoplegia, incontinence Multiple contrast+ lesions 45y 30 months 2 months Brainstem- relapse Brainste m Lesion, Multiple contrast+ lesions before withdrawal after withdrawal
- 36. of the 46 patients that stopped fingolimod 5 (10,9%) experienced severe relapse after 4 to 16 weeks
- 37. 31 year female - Interferon-β1a 44µg for 4years: 2 relapses - Natalizumab 1 1/2y: JCV + - Fingolimod 14 months EDSS 0 Pregnant 6 weeks after stopping Fingolimod - First relapse at week 5 of pregnancy - Second relapse at week 11: EDSS 3,5
- 42. Proposed mechanism of significant unexpected disease activity after Alemtuzumab following Fingolimod treatment 1 BEFORE FINGOLIMOD: lymphocytes are spread across the lymphoid system, blood and CNS 2 ON FINGOLIMOD : lymfocytes are sequestered in the lymfoid system due to internalization of S1P1 receptors 3 & 4 ADMINISTRATION OF ALEMTUZUMAB: depletes the lymfocytes in the blood, but is unable to deplete those hidden in the lymfoid system, 5 & 6 & 7 SUBSEQUENTELY: lymfocytes egress from the lymfoid system into the blood, then the CNS, causing unexpected disease activity. Regulatory T lymfocyte functionality may be impaired following fingolimod discontinuation,
- 46. - 2004 diagnosed with MS - several relapses and MRI activity, despite interferon beta-1a, mitoxantrone, glatiramer acetate, and dimethyl fumarat - A-E: 07-2015 first course of alemtuzumab (41y old man) - B-F: 12-2015: severe dysarthria, marked cognitive symptoms, apraxia, and left-dominant tetraparesis. MRI 20 new contrast-enhancing T1 lesions, most of which were ring-enhancing - R/7000 mg methylprednisolone IV: no respons PLEX: marked improvement C-G rituximab 5 months later: D-H : free of the symptoms and near absence of contrast-enhancing lesions by 09- 2017 Case 1
- 47. Case 2
Editor's Notes
- Drug related PML in MS Fingolimod Tecfidera Natalizumab en het risico op een vals negatieve JCV PCR op het C.S.F. Pregnancy wish and Fingolimod Switch to Alemtuzumab Exacerbated CNS inflammation after Alemtuzumab therapy
- In de algemene populatie wordt het risico op PML ingeschat op 0,2/100,000 In 1980 publiceerde Wanke over een 46-jarige vrouw met RRMS onder Avonex die PML ontwikkelde. Onderliggend werd een hypogammaglobulinemie en een milde lymfopenie (1190/mm³) met gedaalde CD4 T-cell telling gevonden compatibel met een immunodeficiëntiesyndroom, Dit geval illustreert het belang van een perifeer bloedbeeld en imuunglobulinedosage voor de start met interferon,
- Naast de 15 gevallen van PML gedetecteerd met Gilenya na Tysabri die duidelijk in verband worden gebracht met Tysabri door de Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, zijn er 9 gevallen gepubliceerd (tot 08-2016) die zuiver in verband worden gebracht met Gilenya, Bij die eerste 12 gevallen varieerde de wash-out tussen Tysabri en Gilenya van 1 tot 3 maand en manifesteerde de PML zich in één geval reeds na 3 weken Gilenya blootstelling.( langste blootstelling aan Gilenya vooraleer de diagnose gesteld werd was 8 maand), Bij 4 gevallen was de PML retrograad reeds te zien op de laatste MRI onder Tysabri. 8 van de 9 patiënten waren ouder dan 49 jaar en misschien is leeftijd dus een risicofactor voor PML met Gilenya. Bij Tysabri is dit in ieder geval geenszins duidelijk! Alleszins is PML bij Gilenya niet alleen weg gelegd voor de oudere MS patiënt. Kijk maar naar de 32 jarige patiënt die naast Gilenya alleen interferon en corticoïden kreeg en toch ook PML ontwikkelde. Wat zeker ook speelt als risicofactor is de duur van blootstelling. Alle patiënten buiten eentje nam langer dan 2 1/2 jaar Gilenya. Bij Gilenya heeft de graad van lymfopenie geen enkel voorspellende waarde. As of 31st August 2016, there are ~160,000 patients treated with fingolimod, corresponding to ~368,000 patient-years of exposure, from clinical trials and post-marketing experience. Approximately 67,000 patients have been treated for longer than 2 years in the post-marketing setting. The overall rate of PML under fingolimod therapy (not attributed to prior natalizumab) remains very low and is estimated to be less than 1:10,000 patients. Cfr risico op PML bij seronegatieve patiënt onder Tysabri
- Naast de 12 gevallen van PML gedetecteerd met Gilenya na Tysabri die duidelijk in verband worden gebracht met Tysabri door de Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, zijn er 9 gevallen gepubliceerd (tot 08-2016) die zuiver in verband worden gebracht met Gilenya, Bij die eerste 12 gevallen varieerde de wash-out tussen Tysabri en Gilenya van 1 tot 3 maand en manifesteerde de PML zich in één geval reeds na 3 weken Gilenya blootstelling.( langste blootstelling aan Gilenya vooraleer de diagnose gesteld werd was 8 maand), Bij 4 gevallen was de PML retrograad reeds te zien op de laatste MRI onder Tysabri. 8 van de 9 patiënten waren ouder dan 49 jaar en misschien is leeftijd dus een risicofactor voor PML met Gilenya. Bij Tysabri is dit in ieder geval geenszins duidelijk! Alleszins is PML bij Gilenya niet alleen weg gelegd voor de oudere MS patiënt. Kijk maar naar de 32 jarige patiënt die naast Gilenya alleen interferon en corticoïden kreeg en toch ook PML ontwikkelde. Wat zeker ook speelt als risicofactor is de duur van blootstelling. Alle patiënten buiten eentje nam langer dan 2 1/2 jaar Gilenya. Bij Gilenya heeft de graad van lymfopenie geen enkel voorspellende waarde. As of 31st August 2016, there are ~160,000 patients treated with fingolimod, corresponding to ~368,000 patient-years of exposure, from clinical trials and post-marketing experience. Approximately 67,000 patients have been treated for longer than 2 years in the post-marketing setting. The overall rate of PML under fingolimod therapy (not attributed to prior natalizumab) remains very low and is estimated to be less than 1:10,000 patients. Cfr risico op PML bij seronegatieve patiënt onder Tysabri
- Case 4: Tysabri exposure is not considered a confounder in this case If John Cunningham virus (JCV) testing is undertaken, consider that the influence of lymphopenia on the accuracy of the anti-JCV antibody test has not been studied in patients treated with dimethyl fumarate
- Compunded betekent dat DMF magistraal bereid is, zoals we bvb met 4-aminopiridine. Maar geen info over dosering, of hoeveel actief bestanddeel er effectief in de compounded vorm zit. Er is een apotheek in NL die zo een compounded vorm onder de naam ‘psorinovo’ verdeeld voor psoriasis patiënten.
- Een hoge titer van JCV Ab betekent een hoger risico op PML, althans bij patiënten die niet vooraf behandeld werden met een immunosuppressieve therapie,
- Een hoge titer van JCV Ab betekent een hoger risico op PML, althans bij patiënten die niet vooraf behandeld werden met een immunsuppressieve therapie,
- Anti-JCV antibody index data were available for serum/plasma samples collected >6 months prior to PML diagnosis from 71 natalizumab-treated PML patients and 2,522 non-PML anti-JCV antibody–positive patients. In patients with no prior immunosuppressant use, anti-JCV antibody index distribution was significantly higher in PML patients than in non-PML patients (p < 0.0001). Gekend risico-stratificatie waarbij de kans op PML stijgt met de JCV ab titer. Established biomarkers for PML risk: - Prior treatment with immunosuppressive drugs - Long-term treatment (>24 m) - Seropositivity of Ab against the JC virus
- Over 4 jaar
- Toen Biogen ons de mogelijkheid bood om de JCV antistof status van onze patiënten te meten werd gewezen op een risico op seroconversie van 2 à 3% per jaar, Dit cijfer houdt stand bij patiënten zonder behandeling of onder een andere behandeling als Tysabri. Volgens Wiendl klopt dit percentage niet langer te kloppen bij patiënten onder Natalizumab, Hij baseert zich daarvvoor op verschillende publicaties die melding maken van sterk uiteenlopende percentages van seroconversie met cijfers van 3 à 5% tot 35% met een gemiddelde van 10% kans per jaar op seroconversie onder Natalizumab. However, because there was no correlation with age in JCV+ patients and these patients have certainly been treated longer with disease-modifying drugs the older they are, it can be speculated that it is specifically the treatment with natalizumab that induces rising JCV index values (and, therefore, anti-JCV titers)
- Patients who are diagnosed early do have better results. Gelukkig hebben we de MRI en bij verdachte letsels is er de analyse van het JCV PCR die het viraal DNA aantoont in de liquor, De diagnose van PML zelfs bij verdachte letsels op MRI is echter niet altijd zo eenvoudig:
- Hier zie je een voorbeeld van typische MRI-evolutie van een PML-letsels bij een PCR negatieve patiënt
- Despite the use of ultrasensitive protocols and continuous efforts to improve the methodology,9 patients with NAT-PML can have repetitively undetectable JCV DNA in CSF,10–12 and frequently have a JCV DNA level of <100 copies/ml CSF at time of diagnosis.13 The significance of very low copy numbers (< 100 copies/ml) is not entirely clear, as these have previously been noted in 2 of 515 CSF samples from patients without apparent clinical or radiographic signs of PML.8 Most commercial laboratories are only able to detect JCV DNA in quantities >200 copies/ml CSF, whereas the laboratory at the NIH and of Unilabs has a limit of 10 copies JCV DNA/ml.6
- Brain MRI within 10 days before/after JC virus PCR sample
- Two raters identifies PML lesions,manually delineated the lesions and scored lesion dissemination (unilobar, multilobar and widespread) and related sings of inflammation
- Brain MRI within 10 days before/after JC virus PCR sample
- Er is een duidelijk en significant verband tussen het volume van de letsels en het kwalitatief PCR resultaat,dus + of – Patiënten met PML waarbij het letsel een eerder klein volume vertoont hebben duidelijk meer kans om PCR - te zijn. Het gaat hier dus om een vals negatief PRC resultaat,
- Uitgeplot als een logistische regressie geeft dat het volgende beeld: de probabiliteit voor een positieve PCR increases with PML volume
- Wanneer het PML-letsel en volume inneemt van 10ml is de probabiliteit of de kans op een positieve PCR 80%
- Brain MRI within 10 days before/after JC virus PCR sample
- Inzoemen op de kwantitatieve PCR informatie: Er is een verband tussen de kwantitatieve grootte van de virale lading, dus het aantal JCV copies/ml in het CSV en het totaal volume van het letsel
- Zoals verwacht hebben patiënten met symptomatische PML, volumineuzere letsels en naarmate het letsel meer verspreid voorkomt neemt het volume toe,
- Het kwalitatief verschil van PCR + en PCR- patiënten gaat gepaard geeft een grotere en respectievelijk kleinere PML-letsels, Er is een verband tussen het kwantitatief verschil in positiviteit van de PCR en het grote van het letsel.
- We kennen de vraag naar zwangerschap bij patiënten die het goed doen onder Tysabri en we hebben geleerd dat stoppen met Tysabri aanleiding kan geven tot een rebound fenomeen. Ondertussen weten we beter en laten we onze patiënten Tysabri doornemen tot ze zwanger zijn of zelfs tijdens de zwangerschap. Immers pas na 28 w, passeert Natalizumab de placenta en wordt de foetus blootgesteld aan het geneesmiddel. If natalizumab is continued during pregnancy, it is necessary to monitor the foetus for mild-to-moderate thrombocytopenia and anaemia after delivery Vermits veel jonge vrouwen Gilenya nemen, herhaalt zich het fenomeen met dit middel, Het risico op rebound is nu ook beschreven na ‘t stoppen van Fingolimod,
- Bij 4 van de 28 patiënten die stopten met fingolimod was dus een substantiële achteruitgang met inflammatie in het CZS en contrastaankleurende letsels, In 14 % vonden ze alzo een rebound van de ziekte. Oorzaak? Cavone et al,(2015) illustreerde bij muizen na het stoppen fingolimod een sterke toename van sphingosine-1-phosphate receptor mRNA expressie in de T-lymfocyten met een onmiddellijk explosie van autoreactieve T-lymfocyten vanuit de lymfeklieren met infiltratie en inflammatie in het CZS, Een potentiële optie voor sterk evolutieve patiënten is een switch naar Lemtrada,
- De auteurs deden ook een literatuur search en vonden nog 11 andere casussen beschreven met een vergelijkbare rebound-fenomeen
- NVS is of the opinion that there is no risk of rebound when discontinuing fingolimod therapy. While it is apparent that there is a risk of recurrence of disease activity when one stops a highly effective disease modifying therapy (DMT) like fingolimod, (particularly when patients with more active disease are treated who have frequently failed other DMTs), the data available do not indicate a risk of rebound. We have thoroughly investigated this topic with patients who discontinued fingolimod and comparator therapies at the end of our pivotal trials and there was no increased risk seen based on MRI and relapse/relapse severity. Further, we believe that it is important to evaluate the reason for treatment interruption or discontinuation and consider previous disease course, during fingolimod and before, to allow a risk benefit assessment when stopping an effective treatment. The introduction of an alternative DMT in a timely fashion could mitigate some of the risk of disease recurrence (Havla et al. 2013). Fingolimod effects on the immune system may typically last for another 2 months which needs to be considered when introducing another DMT.
- De consequenties van sequentieel geneesmiddelgebruik en de optimale volgorde waarin ze best toegepast worden is onduidelijk, Zolang er geen klinische studies bestaan hierover moeten we ons baseren op de klinische praktijk, In deze publicatie wordt het verloop van 9 patiënten uit 6 verschillende Europese landen beschreven die o,w,v, onvoldoende gecontroleerde ziekteactiviteit onder Fingolimod werden geswitched naar Alemtuzumab.
- We kennen de vraag naar zwangerschap bij patiënten die het goed doen onder Tysabri en we hebben geleerd dat stoppen met Tysabri aanleiding kan geven tot een rebound fenomeen. Ondertussen weten we beter en laten we onze patiënten Tysabri doornemen tot ze zwanger zijn of zelfs tijdens de zwangerschap. Immers pas na 28 w, passeert Natalizumab de placenta en wordt de foetus blootgesteld aan het geneesmiddel. If natalizumab is continued during pregnancy, it is necessary to monitor the foetus for mild-to-moderate thrombocytopenia and anaemia after delivery Vermits veel jonge vrouwen Gilenya nemen, herhaalt zich het fenomeen met dit middel, Het risico op rebound is nu ook beschreven na ‘t stoppen van Fingolimod,
- Flair sequences and corresponding contrast-enhanced T1-weighted images at the time of medication switch to alemtuzumab (A, E). Follow-up MRI performed 5 months later, showing multiple ring-enhancing lesions (B, F). Lesion restitution after plasma exchange, immunoadsorption, and rituximab initiation (C, G). Further improvement was noticeable 5 months after rituximab treatment (D, H).
- Alemtuzumab-dependent, B-cell-mediated autoimmune diseases have been identified for several tissues other than the CNS.
- Een maand na Alemtuzumab wordt de uitgeroeide B-cell verzameling gedomineerd door premature beenmerg varianten. Geleidelijk evolueren die tot mature naïeve B-cell varianten o.i.v. B-cell Activating Factor (BAFF), Die mature naïeve B-cellen domineren de totale B-cell populatie (75%) tot 12 maand na de behandeling ten koste van een minderheid (25%)aan memory B-cellen. BAFF wordt geassocieerd met auto-immuniteit zowel bij proefdieren als bij B-cell gerelateerde auto-immuunziektes als LE, idiopathische thrombocytopene purpura, ziekte van Sjögren en Wegener,