2013

1. SEXUEEL DIMORPHISME
VAN HET MENSELIJKE
BREIN
WAT MYTHEN EN WAT
REALITEIT
Voor de vriendjes van de VnWV
februari 2013

2. WAT GESCHIEDENIS
• Aristoteles verkondigde dat de
mannelijke foetus zijn “ziel” ontvangt
op de 40-ste dag zwangerschap en de
vrouwelijke foetus rond de 80-ste dag
• In de 19de eeuw vertelde men al dat
– mannelijke hersenen groter waren en
meer asymmetrisch
– Mannen meer hersensubstantie hadden
frontaal van de sulcus centralis dan
dorsaal er van
– Mannen dus zeker intellectueel superieur
waren aan vrouwen
– Blanke upperclass superieur was aan
andere rassen en aan de lagere klassen

3. WAT GESCHIEDENIS
• In 1905 werden een aantal Duitse
professoren en soldaten onderzocht -
> conclusie
– “Die Professoren haben bedeutend
grössere Köpfe als die Offiziere”
• Een beetje later in 1911 werd een lijst
gemaakt van de beroepen en hun te
verwachten hoofdomtrek met de
conclusie
– “Nach der Kopfgrösse genialer
Weiber brauchen wir nicht zu
fragen, es gibt keine”

4. Een overzichtje
• Echte verschillen in de hersenen
– Volume
– Asymmetrie
– In de hypothalamus
– Afhankelijk van de leeftijdsfase
– De SDN in de hypothalamus
– In de nucleus suprachiasmaticus bij homo-
mannen
– Iets over MtF-Transsexuele mannen
– Wat tussentijdse conclusies
• De rol van het X-chromosoom en Y-
chromosoom
– Cognitie en gedrag en het sexchromosoom
– Mechanismen van sexueel dimorphisme en
het X-chromosoom
– De gevolgen van aneuploidie van de sex
chromosomen

5. Sex verschillen in hersenvolume
• Bij de geboorte zijn de hersenen van
jongens 20% groter
– Dit verschil is bijna nihil wanneer het
hersenvolume wordt gecorrigeerd naar de
lichaamsgrootte
– MAAR vanaf 2 jaar is er toch een verschil van
7-8% voor jongens tov meisjes van dezelfde
lengte
– De groei van de hersenen bij jongens lijkt
langer door te gaan dan bij de meisjes
waardoor er toch een verschil ontstaat
• Totale volume piekt op 10.5 jaar bij meisjes en
oop 14.5 in jongens
• Witte stof groeit gedurende 24 jaren maar
jongens hebben een steilere groeikurve
gedurende de adolescentie
• De groeikurves hebben zowel bij jongens als bij
meisjes de vorm van een omgegkeerde U maar
met de piek bij meisjes 1-2 jaar vroeger
– Men weet niet of dit ook een functioneel
verschil met zich meebrengt

6. Sex verschillen in
hersenasymmetrie
• Er lijken verschillen te zijn in de
lateralisatie van cognitieve functies
– bij mannen veel meer gelateraliseerd
• graad van herstel na
hersenbeschadiging bij vrouwen beter
• Na een CVA links hebben mannen
meer blijvende afasie
– Visuo-spatiële functie lijkt minder goed bij
vrouwen
– Toch zijn er heel veel contradictoire
bevindingen
• Rekening te houden met de
hersenregio
• Rekening houden met de
onderzoeksmethode

7. Sex verschillen in hersen
asymmetrie
• Nog controversiële bevindingen
– Sex verschil in aantal vezels die van linker naar
rechter hemisfeer lopen
• Zou een effect hebben op een verschil in
interhemisfere communicatie en
hemisferische dominantie in congnitieve
processen
– Commissura anterior zou bij vrouwen 36%
groter zijn
– Corpus callosum zou ook verscheidene
verschillen vertonen
» Maar het volume van het corpus
callosum alleen zegt niets
» Het zegt niets over het aantal vezels die
er in lopen
– Waarschijnlijk zijn individuele
verschillen belangrijker voor het
functioneren en het gedrag dan de
sex- verschillen.

8. Sex verschillen in de hypothalamus
• Hier werden wel duidelijk dimorphe areas
gevonden welke waarschijnlijk gelinkt zijn
aan de endocriene controle van sexueel
gedrag
– de posteromediale regio van de stria
terminalis is 2,5 maal groter bij mannen
– Bij knaagdieren is dat een zone waar gonadale
steroieden voorkomen en die sexueel
dimorphe functies stuurt waaronder agressief
gedrag, sexueel gedrag en de secretie van
gonadotropine
• Daarom is het mogelijk dat ook bij ons de
gonadale hormonen in die nucleus van de
hypothalamus het sexuele dimorphisme
beïnvloeden
– En dat verschillend gedrag verband houdt met
verschil in morfologie

9. Sex verschillen in de hersenen
• In de mediale preoptische area bij de mens is
er een Sexual Dimorphic Nucleus (SDN-POA)
overeenkomend met de nucleus intermedius,
– die 2,2 maal groter is bij mannen en die ongeveer
2 x zo veel cellen bevat (zonder verschil in de
celdensiteit en de grootte van de celkernen)
– Dit dimorphisme wordt pas duidelijk op 4 j leeftijd
– Vooral door een celdood bij de vrouwen terwijl
het aantal cellen gelijk blijft tot ongeveer 50 j bij
mannen
• De SDN heeft dus een duidelijk sex
afhankelijk patroon van groei en van
atrofiëring
– Dat dan nog afhankelijk is van de leeftijd,
zoals ook de sexuele activitieit en de gonadale
functie vermindert met de leeftijd
• Er kan dus gesteld worden dat deze SDN-
POA betrokken is in de regulatie van de
mannelijke sexualiteit

10. Sex verschillen in de hersenen
• Sexual dimorphic Nucleus in Medial
Preoptic Area
– Het dimorphisme wordt in gang gezet
door het hogere gehalte aan foetale
testosterone in jongens
• Gedurende een specifieke prenatale periode
om de aromatase exprimerende neuronen te
laten ontwikkelen tot de SDN-POA
• Aromatoase zet testosterone om in
oestrogeen
– Het volumeverschil van de SDN-POA staat
in verband met apoptosis na de geboorte
welke veel groter is in meisjes
– Apoptose treedt ook op in de AVPV
(anteroventrale periventriculaire nucleus)
die groter is bij meisjes dan bij jongens

11. SDN-POA
en de controle van mannelijk sexueel
gedrag
• Mannelijk sexueel gedrag kent 2 fasen
– De fase van de begeerte met variabel gedrag van
aantrekking en hofmakerij
– De fase van de “consummatio” met stereotype
copulatoir gedrag
• De mediale preoptische area wordt
beschouwd als de controle van zowel de
copulatie als van “het voorspel”
• De SDN-POA lijkt direct verbonden te zijn
met het copulatoire gedrag. Dat wordt in
gang gezet door de omzetting van
testosterone in oestradiol. De intensiteit van
de mannelijke copulatie (bij kwartels toch) is
positief gecorreleerd met het aantal
aromatase expimerende neuronen

12. SDN-POA
en de voorkeur voor een sexuele
partner
• SDN in mannelijke partner voorkeur
– Bij rammen staat het volume van de SDN in
relatie tot de sexuele voorkeur
• 8% rammen verkiezen een mannelijke partner !
– Het volume van de SDN bij heterofiele
rammen was ongeveer 2 x groter dan bij de
homofiele rammen
– De aromatoase spiegel was ook beduidend
hoger in de heterofiele rammen
– Bij mensen is ook de INAH3 (Interstial nucleus
Anterior Hypothalamus) ook beduidend
groter bij heterofiele dan bij homofiele
mannen
– Beschadigen van de SDN bilateraal bij
mannelijke fretten veranderde hun voordien
hetero-gedrag naar homo-gedrag

13. SDN-POA
en de voorkeur voor een sexuele
partner
• SDN en de vrouwelijke partner
voorkeur
– Hier zien we bij vrouwtjes helemaal
niet de zelfde relatie tot partner
voorkeur
• De SDN lijkt niet de verantwoordelijke
locus voor partner-voorkeur bij
vrouwen
• Bij de Japanse makaak bestaat een
redelijk percentage aan lesbische
vrouwtjes. Vergelijking met rhesus
makaken toonde bij die vrouwtjes
geen verschil van volume in hun
homoloog van de SDN

14. SDN-POA
en de voorkeur voor een sexuele
partner
• SDN in menselijke sexuele
voorkeur
– De INAH3 (en niet de 1, 2 en 4) was 1,7
keren groter en had 2 x zo veel neuronen
in heterosexuele mannen tegenover bij
homosexuele mannen en heterosexuele
vrouwen
– Daardoor wordt duidelijk bevestigd dat
een sexueel dimorphe area het homo- en
hetreosexuele gedrag van mensen regelt.

15. Sex verschillen in de hypothalamus
• De suprachiasmatische nucleus in de
menselijke hypothalamus lijkt de biologische
klok te zijn
– die de circadiane ritmes regelt
– maar ook de ovulatoire cyclus, wat een ander
ritme is dan de mannelijke sexuele ritmiciteit
• de vorm van de SCN is sexueel dimorph
– Meer laanggerekt bij vrouwen en meer spherisch
bij mannen
– Het aantal cellen en het totale volume zijn wel
gelijk
• De vorm van de SCN zou kunnen invloed
hebben op de connectiviteit met andere
hypothalame regios
– Vermoedelijk verandert de vorm ervan slechts
bij de puberteit door de hormonale
veranderingen
– Gezien de SCN betrokken lijkt bij reproductie
en sexueel gedrag is het waarschijnlijk een
link te vinden tussen het endociriene systeem
en de sexuele differentiatie van deze SCN
door het verschil in de plasmaspiegels van de
sex hormonen.

16. De nucleus suprachiasmaticus
van de homosexuele man
• Bij autopsie werd bij homomannen,
gestorven aan AIDS, een uitzonderlijk
grote SCN gevonden
– Zowel het volume als het aantal
vasopressine-neuronen waren 2 x zo groot
als in een mannelijke referentiegroep!
– In de SDN-POA waren er GEEN veschillen
in volume of aantal cellen bij homo- of
hetero-mannen
• Er is dus selectivitieit van de SCN in dit
verband !
• Homosexuele mannen hebben dus
geen “vrouwelijke” hypothalamus

17. De nucleus suprachiasmaticus
van de homosexuele man
• De oorzaak van de grotere SCN ligt waarschijnlijk
in een vroeg stadium van de hersenontwikkeling
– Door een verstoring van de
geprogrammeerde celdood in deze nucleus
welke begint na de leeftijd van 1 jaar
– Het verschil in aantal cellen in de SCN in
relatie tot de sexuele oriëntatie kan niet direct
verbonden worden aan een differentiatie van
de hersenen tussen de geslachten
• Want er is geen verschil gevonden in volume
of celaantal in de SCN tussen mannen en
vrouwen (de vorm is verschillend)
– Sexhormoon spiegels gedurende de
ontwikkeling van de hersenen spelen
waarschijnlijk wel een rol
• Een identisch vergrote SNC is gevonden bij
vrouwen met Prader-Willi met zeer lage
sexhormoon spiegels in hun ganse levensspan
• Waarschijnlijk is dus interactie met sexhormonen
in de heel vroege faze van de hersenontwikkeling
essentieel voor de postnatale celdood in de SNC
– Meer dierstudies zijn wenselijk

18. Sexueel dimorphisme in de hersenen
van Man-naar-Vrouw Transsexuelen
• Bij genderdysphoria zien we een blijvende
identificatie met het andere geslacht en een
groot discomfort met het eigen
geboortegeslacht
• Het zou niet te maken hebben dat er een
stoornis is van de sensoriële gevoelens
• De perceptie vn het eigen lichaam en van het
“zelf” is een combinatie van zowel sensoriële
en cognitieve processen
– De sensoriële processen betreftfen de perceptie
van physische stimuli uit het eigen lichaam
– De congnitieve processen omvatten een op
voorkennis gebaseerd weten over het eigen zelf en
heeft te maken met episodisch en autobiografisch
geheugen

19. Sexueel dimorphisme in de hersenen
van Man-naar-Vrouw Transsexuelen
• Perceptie van het eigen lichaam bevat diverse
netwerken vanuit pariëtaal, inferior frontaal en
de insulaire cortex naar putamen en thalamus
• Een dissociatie van het zelf met het lichaam kan
voortkomen van een falende integratie van
complexe somatosensoriële en geheugen
processen door dit netwerk
• Dit zou kunnen verklaren dat er een gedaalde
activatie is van de pariëtale cortex bij een spatiale
oriëntatie taak bij MtF-Tr tegenover bij HeM
• Maar de gevonden toename van GM in enkele
gebieden zou kunnen een functioleel gevolg zijn
van “het constant bezig zijn met het eigen
lichaam” juist zoals men ook een toename aan
GM ziet in de inslulaire cortex bij frequente
meditatie wat ok meebrengt dat men focust op
het eigen lichaam

20. Sexueel dimorphisme in de hersenen
van Man-naar-Vrouw Transsexuelen
• Men veronderstelt dat genderdysphorie een
gevolg is van sex atypische cerebrale
differentiatie
• Zoals heterofiele mannen (HeM) vertoonden ook
Man ->Vrouw Transsexuele gynefiele mannen
(MtF-Tr)
– een groter volume van de grijze stof dan HeW in het
cerebelln en de gyrus lingualis
– Kleiner volume van grijze en witte stof in de gyrus
precentralis
• Zowel de HeM als de MtF-Tr hadden kleinere
volumes van de hippocampus dan de HeW
• Bij Hem en bij de MtF-Tr, maar niet bij de
HeW,was het volume van de Re hemisfeer en van
de re thalamus groter dan de linker
• MtF-TR hadden wel een verminderd volume van
de thalamus en het putmamen en vergroting vn
de grijze massa in de rechter insulaire en inferior
frontale cortex
• De hersenen van MtF-Tr zijn zeker niet
“vervrouwelijkt”

21. Cognitie en gedrag
en het X-chromosoom
• Naar schatting zijn er 807 proteïne-
coderende genen op het X-chromosoom
naast vele andere die voor RNAs coderen
• Bij bekijken van genen die vooral in hersenen
tot expressie komen , dan hebben mensen
een uitzonderlijk hoge proportie ervan die X-
gelinkt zijn
– Wat toch wijst dat specialisatie van die X-gelinkte
genen een drijvende facor kan zijn achter de
menselijke corticale complexiteit en hersenvolume
via een selectief voordeel voor die mannetjes bij
hun reproductie
– Mannen zouden ook meer dan vrouwen beïnvloed
zijn door X-gelinkte haplotypes die geassocieerd
zijn met hoge congnitieve begaafdheden in
beperkte gebieden
– Maar mannen zijn dan natuurlijk ook meer
gevoelig om mentale deficits te tonen wegens het
impact van een slechter makende mutatie die
haploied wordt meegedragen (X-linked male
extremes theorie).

22. Sexueel dimorphisme
de rol van X- en Y-chromosoom
• Mannelijk voordeel <-> mannelijk nadeel?
– Waarom zijn (of waren) er meer mannen
mathematici of ingenieurs?
– Zouden er voordelige genetische mutaties zijn
voor het feit dat er toch meer manneljke
wetenschappers lijken te zijn (geweest?)
– Er zijn in alle geval meer mannen met
leerstoornissen zoals dislexie en disgraphie en
zelfs discalculie
– Mannen zijn over het algemeen niet intelligenter
• Sommige X-gelinkte genen hebben relatief
specifieke effecten op sociale cognitie en
emotionele regulatie
– Mutatie in 2 X-gelinkte genen coderend voor
neuroligines NLGN3 en NLGN4 zijn gevonden bij
verwanten met ASS
– NLGN4 ligt op Xp22.3 waar voordien “de novo”
deleties gevonden waren bij autistische vrouwen
– Asperger Syndroom en ADHD zijn frequenter bij
mannen waardoor men vermoedt dat hier ook X-
gelinkte genen een rol zouden kunnen spelen

23. Sexueel dimorphisme
mechanismen op het X-chromosoom
• Via studies met monozygote
tweelingen zag men dat prosociaal
gedrag en verbale begaafdheid
direct zou worden beïnvloed door X-
gelinkte aan inactivatie
onderworpen genen
– Omdat men dan bij vrouwelijke
tweelingen een mozaiek krijgt en dus
een grotere diversiteit van phenotype
dan bij de mannelijke tweeling die
hetzelfde X gekregen hebben van hun
moeder
• De zogenoemde “male extremes
theorie” zou niet direct van
toepassing zijn op prosociaal gedrag
en verbale begaafdheid.

24. Sexueel dimorphisme
mechanismen op het X-chromosoom
• Grotere agressiviteit bij mannetjes,
veroorzaakt door een grotere vasopressine
activitiet in het laterale septum, ontstaat
onafhankelijk van testosterone en is dus
gelinkt aan de genen van het Y-chromosoom
zelf
• Materneel gedrag wordt beïnvloed door
genen gelinkt aan het X-chromosoom omdat
X/X muizen betere moeders zijn dan
gemuteerde vrouwelijke X/Y-Sry muizen
• Het sociale gedrag wordt beïnvloed door
zowel effecten op het X als door het effect
van de gonadale hormonen tijdens de
ontwikkeling
– Want X/X+Sry muizen vertonen een ouderlijk
gedag zoals normale mannetjes

25. Sexueel dimorphisme
mechanismen op het X-
chromosoom
• Sommige x-gelinkte genen worden
verschillend uitgedrukt naargelang ze in
mannelijke of vrouwelijke hersenen zitten
– Dus ook zo een oorzaak van dimorphisme
– Waarschijnlijk heeft dit te maken met een soort
sex-chromosoom complement dat X-specifiek is
– Indien X-gelinkte genen, zonder homoloog op het
Y, toch niet geïnactiveerd worden, dan is dat ook
een potentiële oorzaak van dimorphisme omdat
dan mannen haplo-insufficient zijn tov de
vrouwtjes die dan wel twee homologen actief
hebben

26. Sexueel dimorphisme
mechanismen op het X-chromosoom
• Turner syndroom
– Veroorzaakt door een monosomie van het X-
chromosoom
– Gezien NIET-geïnactiveerde genen op het X-
chromosoom belangrijk zijn voor het
ontwikkelen en onderhouden van ovaria ,
heeft een Turner een degeneratie van de
ovaria
– Ze hebben een kleine gestalte wegens de
haplo-insufficientie van het SHOX gen dat in
expressie komt uit de PAR1-regio (tip van de
korte arm en niet geïnactiveerd)
– Meestal normaal VIQ maar wel deficiënte
visuospatiale vaardigheden.
– Rekenkundige vaardigheden dikwijls zwaar
gestoord
– Dosage-gevoelige X-gelinkte genen lijken
belangrijk voor numerieke cognitieve
vaardigheden en voor ruimtelijk inzicht

27. Sexueel dimorphisme
mechanismen op het X-chromosoom
• Turner Syndroom
– Meest opvallend phenotypisch
gedragskenmerk betreft “sociaal
aanpassingsvermogen”
• Ze hebben weinig vrienden en zijn sociaal
geïsoleerd
• Er is een groot risico op ASS
• Hebben deficit in gelaats- en
emotieherkenning en hebben het moeilijk om
iemands blikrichting te volgen
– Dergelijke problemen worden ook gezien
lipoied hyalinosis en proteïnosis met
calcificaties in de amygdala
– Dus zou haploied insufficiëntie van X-
gelinkte gen(en) kunnen in verband staan
met de ontwikkeling van de amygdala en
de corticale centra die er mee verbonden
zijn en die betrokken zijn bij het processen
van sociale cognitie
– De amygdala zijn werkzaam in het
emotionele lange geheugen vooral van
angst en van emotioneel sterke stimuli

28. Sexueel dimorphisme
mechanismen op het X-
chromosoom
• Turner Syndroom
– De betrokken genen liggen tegen het
centromeer van het X-chromosoom (Xp11.4)
– Een deletie in deze zone (of helemaal geen X )
veroorzaakt duidelijke vergroting van de
amygdala en toename van grijze stof
bilateraal in de orbitofrontale cortex, dicht
tegen een zone die betrokken is bij emotional
learning
– Deze toename aan volume is groter dan het
normale verschil tussen mannen en vrouwen
– Het wijst er op dat haploinsufficiëntie voor
dosisgevoelige genen oorzaak kan zijn van
sexueel dimorphisme in deze en andere
structuren
– Ook pariëto-occipitaal (visuospatiale en
rekenkundige cognitie), in het cerebelllum en
de basale ganglia en de gyrus temporalis
superior ziet men structurele veranderingen
• De GTS heeft efferente verbindingen met de
parietale kwabben en de prefrontale cortex die
in Turner ook structureel abnormaal zijn

29. Sexueel dimorphisme
mechanismen op het X-chromosoom
• X- gelinkte inprinting
– genen met inprinting worden diploied
overgedragen maar er is er maar 1 dat tot
uitdrukking komt, hetzij paterneel hetzij
materneel
– Bij mannen is het X-chromosoom altijd
van de moeder en sexueel dimorphisme
zou dus ook met X-linked inprinting
kunnen te maken hebben
• bij paternele inprinting op X zit het effect alleen
bij vrouwen
• Bij een maternele inprinting en random
inactivatie op een X zou het effect bij de
vrouwen de helft zjn van de expresssie bij de
man
– Turner met het paternele X-chromosoom
(Xp)geeft sociaal betere aanpassing
– Turner met het maternele X (Xm)heeft een
groter volume van de rechter hippocampus en
zij hebben beter visueel geheugen dan de
Xpaternele monosomie
– Xm monosomie geeft ook een kleiner volume
van de nucleus caudatus en van de thalamus
– X-linked inprinting kan dus betrokken zijn bij
sexueel dimorphisme in sociaal cognitieve
competentie bij de mens

30. Sexueel dimorphisme
aneuploidie van de sex-
chromosomen
• Naast de 45X kennen we ook de 47XXY of
47XXX of 47XYY, 48XXYY of 48XXXY, 49XXXXY
• Hier kan men leren over sex-chromosomen
impact hebben op gedrag en cognitie en hoe
op de typische sexuele differentiatie

31. Sexueel dimorphisme
aneuploidie van de sex-chromosomen
• Besluitend
– Een extra X-chromosoom veroorzaakt een
vermindering in hersenvolume zowel bij
mannen als bij vrouwen
– Het betreft zowel de grijze als de witte stof
– Het wordt progressief erger naarmate er
meer supernumeraire sex-chromosoemen zijn
– Het effect lijkt vooral op te vallen in de
temporale kwabben
• Dus waarschijnlijk gelinkt aan de verstoorde
taalontwikkeling en verhoogd rixico voor
psychotische symptomen
• X-chromosomen hebben een dosis gebonden
significant impact op zowel de ontwikkeling van
de grijze als de witte stof (bij
leukoencephalopathie zou tetrasomie van X
moeten uitgesloten worden in de DD)

32. Sexueel dimorphisme
aneuploidie van de sex-chromosomen
• Besluitend
– Testosteronespiegels lijken belangrijk voor de
ontwikkeling van de grijze stof van de
mannellijke phenotypes
– Het effect van een extra Y is minder duidelijk
• De gedragskenmerken van XYY gaan specifiek in
de richting van gedrag dat typisch meer in
mannen gezien wordt zoals hyperactiviteit met
impulsiviteit, agressie en pervasieve
ontwikkelingsstoornissen (infeite de range van AS
en ADHD)
• Waarschijnlijk niet door prenatale
testosteronespiegels zelf want die zijn niet
opgemerkt bij XYY maar door effecten van het Y-
chromosoom zelf
– Toch wel duidelijke effecten of gedragsgebied
en cognitie met dosisefect van surnumeraire
X-chromosomen
• Haplo-insufficiëntie van X geeft verminderde
visuospatiële cognitie maar normale verbale
mogelijkheden
• Bij mannen en vrouwen met extra X is er juist wel
een vertraagde taalontwikkeling maar bij XXY is
het visuospatiële nog goed

33. Sexueel dimorphisme
aneuploidie van de sex-chromosomen
• Besluitend
– Het SHOXgen (short stature homeobox) dat in de
pseudo-autosomale regio 1 (PAR1) ligt (waar er
geen inactivatie is op X)
• Geeft de kleine gestalte van de Turner XO
• Geeft grotere gestalte bij surnumeraire X-
chromosoom en onafhankelijk van testosterone
want het is er ook al lang voor de puberteit
aanwezig en ook bij 47XXX
• Mozaicisme van beelden met SexChromosoom
aAneuploidie (SCAs)komt voor en kan oorzaak
zijn van afwijkende bevindingen in d statistieken
– De androgen receptor heeft een polymorphe
CAG repeat
• Met inverse correlatie met de penislengte door
een minder effectieve vroege androgene actie
– Verdere studie van deze SCAs is
belangrijk om dosage effecten van
zowel X als Y chromosoom te
bestuderen zowel op de normale
sexuele ontwikkeling en dimorphisme
als op de neuro-
ontwikkelingsstoornissen die
verschillend tot uitdrukking komen bij
mannen en vrouwen

34. Sexueel dimorphisme
in het sociale brein en autisme
• Emotioneel geheugen en sociale
wederkerigheid vertonen een opmerkelijk
sexueel dimorphisme
• Oxytocine speelt een rol in het ontstaan van
hechting in dierexperimenten en in het
vergroten van sociale interactieve
mogelijkheden in memnselijke volwassenen
en in de pathogenesis van autisme

35. SEXUEEL DIMORPHISME
VAN HET MENSELIJKE BREIn
al enkele conclusies?
Sommige studies suggereren inderdaad dat
sexueel dimorphe regios bestaan
Dat dit kan in verband gebracht worden met
functionele verschillen
Andere studies gaan het dan weer ontkrachten
Maar de verschillen tussen mannelijke en
vrouwelijke vaardigheden zijn soms zo klein
dat ze als niet meer opgemerkt worden door
verschillen in de procedures van de studies
Individuele interpersoonlijke verschillen in het
gedrag en in de hersenontwikkeling zijn
dikwijls opmerkelijker dan de verschillen
tussen de geslachten

36. SEXUEEL DIMORPHISME
VAN HET MENSELIJKE BREIN
al enkele conclusies?
• Anderzijds hebben veschillende
studies toch wel duidelijk dimorphe
areas beschreven in de hypothalamus
die kunnen gelinkt zijn aan de
endocriene controle van ons sexueel
gedrag
– Bij dierstudies kan men uiteraard verder
gaan in de zoektocht naar gedrags- en
neurobiologische verschillen in relatie tot
het endocriene systeem
• Misschien had Freud toch gelijk
toen hij zegde:
“Die Anatomie ist das
Schicksal”

38. Dimorphisme tussen species
wat evolutionaire genetica
• Mensen en chimpansees delen zo goed als
99% genetische materiaal sinds de
gemeenschappelijke voorouders van 5-7
miljoen jaren geleden
• Dat 1 %-tje genetisch verschil heeft de
mensen gedragsmatig en cognitief enorm
anders gemaakt
• Als er een hoge ratio is in het verschil in
genexpressie tussen 2 species (wij en bijv de
makaak) tov de verschillen in genexpressie
van individuen binnen een zelfde species
wijst dat op een positieve selectie
• Algemeen uitgedrukte genen veschillen
minder tussen individuen en tussen de
species omwille van grotere evolutionire druk

39. Sexueel dimorphisme
mechanismen op het X-
chromosoom
• Genen die bij vrouwen onderworpen zijn aan
een “random” inactivatie (hypothese van
Mary Lyon) krijgen wel een volledige
expressie op het mannelijke unieke X-
chromosoom
– De regio van expressie bij vrouwen hant af van een
mosaiekpatroon on X-inactivatie (refer een calico
kat)
• Sommige X-gelinkte genen kunnen
verschillend tot expressie komen in
mannelijke of vrouwelijke hersenen
• Verschillende X-gelinkte genen ontsnappen
aan inactivatie, of partieel of volledig
waardoor er een functioneel homoloog
ontbreekt op het Y-chromosoom
– En dus zijn ze mogelijk haploinsufficiënt in
mannen
• X-gelinkte genen kunnen ook nog eens een
“genomische inprinting” ondergaan
waardoor er een expressie komt alleen indien
ze overgeërfd zijn van hetzij de moeder of de
vader

40. Dimorphisme tussen species
wat evolutionaire genetica
Men vond een substantieel uiteenlopen voor X-
gebonden genen in testes van mensen en van
chimpansees maar weinig verschil
intraspecies
Dit suggereert dat X-gelinkte loci snel kunnen
evolueren en sexuele ontwikkeling kunnen
beïnvloeden als er een evolutionair voordeel
is voor de mannetjes
De ratio van veranderingen in genexpressie in
de hersenen is groter bij mensen dan bij
champansees.
Een uiteenlopende genexpressie is meestal een
opregulatie
• Ten opzichte van de makaak zijn 92% van de genen
die in hersenen tot expressie komen
opgereguleerd (veel meer dan in andere weefsels)
• Meestal met effect op neurale functie, synaptische
acitiviteit en metabolisme

41. Sexueel dimorphisme
de rol van X- en Y-chromosoom
• Sexueel antagonistische genen
– Worden selectief bevoordeeld in het ene geslacht en
worden negatief geselecteerd in het andere geslacht
• Als de selectie te maken heeft met een
bestaande genetische variaie in een populatie
– Dan ontstaat een sexueel dimorphisme vanuit een
initieel monomorphe toestand
• Genen die de mannetjes voordeel geven
vergroten de kans dat juist deze genen meer
zullen doorgegeven worden naar de volgende
generatie
• De evolutie van het X-chromosoom is intrinsiek
gelinkt aan de evolutie van het Y-chromosoom
– Alleen aan Y-gelinkte genen zijn per definitie
dimorphisch

42. Sexueel dimorphisme
de rol van X- en Y-chromosoom
• Kunnen X- en Y-gelinkte genen rechtstreeks de
ontwikkeling en de functie van neuraal weefsel in
sexueel dimorphe weg beinvloeden,
onafhankelijk van de sexsteroieden?
– Zebravinken zijn sexueel dimorph in de zin dat alleen
de mannetjes vocaliseren puur door hun genetisch
geslacht onafhankelijk van de gonadale steroiden
• Een vrouwtje dat mannelijke hormonen krijgt zingt niet
• Mannetjes die vrij snel na de geboorte gecastreerd zijn,
zingen nog wel
• Sexueel dimorphe invloeden op menselijke
cognitie en gedrag kunnen oorzaak zijn van zowel
“stoornissen” als “trekken”
– “Stoornissen” zijn overerfbare abnormaliteiten
tengevolge van niet functionele of anders
gemuteerde genen
– “trekken” zijn een normale variatie in sexueel
dimorphe karakteristieken
– Fragile X-syndroom en Syndroom van Rett zijn
sexueel dimorph met mmutaties op een erg kritisch
gen op het X-chromosoom
– X-gelinkte trekken zijn zijn kwantitatieve varianten in
manneljke agressie en mannelijk ouderlijk gedrag.

43. Sexueel dimorphisme
de rol van X- en Y-chromosoom
• Sexueel dimorphe congnitieve trekken zijn ook
spatiale oriëntatie
– Bij knaagdieren hebben mannetjes een voordeel in
“spatiaal leren” en dit door een man- vrouw verschil
in keuze van de strategie
– Vrouwtjes navigeren preferentieel via
markatiepunten in de omgeving
– Mannetjes lijken te kijken naar een breder geheel
van spatiale referenties
– Waarschijnlijk worden deze trekken beïnvloed door
een Y-gebonden locus eventueel met een X-
gebonden contributie
• X-gelinkte genen voor specifieke cognitieve
vaardigheden + een vrouwelijke voorkeur voor
mannetjes die die trekken bezitten zouden
evolutionair kunnen gelinkt zijn en dus ook
tesamen overgeërfd worden
– Gezien de obligate expressie van alle X-gelinkte
genen in mannen zal elk X-gelinkte kenmerk dat
voordeel biedt voor de mannetjes (of voor de
vrouwtjes) zich rap verspreiden in de populatie
• Gezien hogere cognitieve mogelijkheden een
critische stap zijn geweest in onze eigen evolutie,
is de kans zeer groot dat we die funcites gaan
terugvinden op het X-chromosoom

45. Sexueel dimorphisme
mechanismen op het X-chromosoom
• Hoe differentiëren tussen effecten puur te wijten
aan het genetische geslacht van de cellen of aan
het effect van gonadale phenotypische
elementen (dus de hormonen) ?
– Er is bij muizen een sex determining region op het Y-
chromosoom met het Sry gen dat noodzakelijk is om
testes te vormen
– Door dat Sry-gen uit te schakelen kan men een XY
muis maken zonder testes en dus vrouwelijk maar
met een Y-chromosoom of men kan phenotypisch
mannelijke muizen maken met een XX genotype
maar met ook een Sry-gen
• Zo zag men dat de grotere agressiviteit bij
mannetjes, veroorzaakt door een grotere
vasopressine innervatie van het laterale septum,
onafhankelijk ontstaat van het Sry gen en dus
gelinkt is aan genen op het Y-chromosoom zelf

46. Sexueel dimorphisme
mechanismen op het X-chromosoom
• “materneel gedrag” wordt ook beïnvloed
door genen gelinkt aan het sex-chromosoom.
Omdat vrouwtjes met X/X beter moeders zijn
dan vrouwtjes die X/Y-Sry zijn.
• Maar het gonadale geslacht speelt ook een
rol omdat X/X+Sry vrouwtjes een ouderlijk
gedrag vertonen zoals normale mannetjes
• Dus wordt dat sociale gedrag duidelijk
beïnvloed door zowel effecten op het X-
chromosoom als door het effect van de
gonadale hormonen tijdens de ontwikkeling

47. Sexueel dimorphisme
mechanismen op het X-chromosoom
• Sommige X-gelinkte genen worden
verschillend uitgedrukt naargelang ze in
mannelijke of vrouwelijke hersenen zitten en
zijn ook zo oorzaak van een sexueel
dimorphisme
– Er zijn 6 X-gelinkte genen met homologen op het
Y-chromosoom die veel sterker uitgedrukt worden
in de hersenen van volwassen vrouwtjes dan bij
mannetjes , onafhankelijk van de X-inactivatie of
van de gonadale status
– De X en Y homologen van 3 ervan hebben
verschillende functies en expressiepatronen
ontwikkeld in mannetjes of vrouwtjes
• Waarschijnlijk heeft dit te maken met een
soort sex-chromosoom complement dat
specifiek is voor het X-chromosoom

48. Sexueel dimorphisme
mechanismen op het X-chromosoom
• Indien X-gelinkte genen zonder een
homoloog op het Y-chromosoom ontsnappen
aan inactivatie , dan is dit een potentieel
mechanisme van sexueel dimorphisme
– Mannen zijn dan haplo-insufficient
• Slechts 65% van X-genen zijn volldedig
geïnactiveerd bij normale XX vrouwen. Nog
eens 20% zijn inactief in sommige cellen en
15% ontsnappen volledig aan inactivatie
– Dus 15% zou kunnen meer tot expressie komen bj
vrouwen ennog eens 10% met een heterogene
dubbele expressie
– Zou dat kunnen leiden tot grotere diversiteit in
vrouwelijk phenotype?
• In het menselijk brein vindt men vrij veel
sterk uitgedrukte X-genen, maar in andere
weefsels zijn ze eerder zeldzaam!

49. • terug

50. Sexueel dimorphisme
aneuploidie van de sex-chromosomen
• 47XXY Syndroom van Kleinefelter
– Het zou voorkomen in 1/600 mannen
– Hypogonadaal hypogonadisme door
opbouwen van littekenweefsel in de
testes
– Eunochoidale habitus, weinig energie,
metabole stoornissen en osteoporosis
gebonden aan hun laaag testosterone ( in
volwassenheid meest opvallend)
– IQ meestal redelijk normaal maar toch
meestal wat verlaagd tegenover controles
of siblings
– Verbaal IQ meer verlaagd
– Meer schizoied/schizotypal tekken

51. Sexueel dimorphisme
aneuploidie van de sex-chromosomen
• 47XXY
– Indien ze geen testosterone gekregen
hebben van voor de puberteit is er een
kleiner hersenvolume vooral van de
temporale kwab en de Gyrus Temporalis
Superior
– Het zou zowel de cortex als de witte stof
betreffen maar er zijn dikwijls
tegenstrijdige bevindingen
– De amygdala zijn kleiner maar de
hippocampus in normaal zonder
testosterone effect
– Minder typische gekruiste asymmetrie
van de hersenen (torque re frontaal en
links occipitaal) terwijl bij Turner die juist
groter is (dus een dosage effect van de X)

52. Sexueel dimorphisme
aneuploidie van de sex-chromosomen
• 47XXX
– Bij 1/1000 vrouwen maar wordt minder
gediagnosticeerd door de mildheid van de
phenotypische verschillen
– Ze worden groter, reeds van voor de puberteit
– Milde skeltafwijkingen zoals clinodactylie en
radio-ulnaire stenosis
– Verhoogd risico voor angst en verminderde
executieve functie met impulsivitiet en met
volgehouden aandacht en planning (frontale
functies )
– Significant lagere IQ dan controles
– Meer introversie en “magical thinking”
– Globale hersenvolume kleiner dan normaal en
soms werden intensitieiten gezien in de witte
stof

53. Sexueel dimorphisme
aneuploidie van de sex-chromosomen
• 47XYY “supermale”
– Ook 1/1000 geboorten
– In 1970 opmerkelijke studie met hoger aantal
in de gevangenissen maar waarschijnlijk foute
methodologie
– Lijkt meer gedrags- en cognitieve stoornissn
te geven
– Achterstand in de ontwikkeling van taal en
motoriek, storend gedrag,impulsivitiet en
aandachtsstoornissen met gestoorde sociale
interactie
– Matige verlaging van het IQ
– Verhoogd risico op pervasieve
ontwikkelingsstoornssen
– Grotere gestalte en zeker de puberale
groeispurt
– Geen veschil in hersenvolume aar wel
wittestofletsels

54. Sexueel dimorphisme
aneuploidie van de sex-chromosomen
• 48XXYY Klinefelter-achtig
– Ongeveer 1/18000 tot 1/50000
– Vertonen het phenotype van de Klinefelter
maar met meer uitgesproken kentekens
• Hypogonadisme, skeletafwijkingen,
eunuchoidale groei
– Het IQ is lager dan bij de 47XXY
– Meer risico op ontwikkelingsstoornissen met
de symptomen vn ADHD,
stemmingswisselingen en povere sociale
bekwaamheid, ASS-kenmerken
– Neurologisch: intentietremor; frontopariëtale
corticale atrofie
– Aspecifieke vondsten op MRI met maar
beperkt voorkomen in de studiegroep waren
wittestofletsels, vergrote ventrikels, agenesis
van het corpus callosum
– Slechte tandvorming en
luchtwegenaandoeningen

55. aneuploidie
• terug