2014

1. Placebo effect
Dr. Dirk Peeters
Neurologie Kortrijk

2. acupunctuur

3. homeopathie

4. De tovenaar

5. Electrotherapie

6. Behandeling chronische migraine

7. Placebo gradaties.
• Grote pil werkt beter dan kleine pil.
• Dure pil beter dan goedkope.
• Injecties beter dan pillen.
• Blauwe pillen rustgevender dan rode.
• Behandeling met machines beter
• Grootste effect operatieve ingrepen.
-afbinden van de arteria mammaria interna bij ang. pectoris,
(Cobb et al.1959, Diamond et al. 1960).
-recent studie over knieoperaties die in US 650 000 per jaar
worden uitgevoerd ( Bruce Moseley )

8. Extra placebo effect in studies
• Hawthorne effect. : gegeven uitverkoren te zijn met de
zekerheid dat er geregeld grondig onderzoek plaatsvindt.
• Vrijwillige deelname aan het onderzoek ( selectie bias )
• Ondersteuning en aandacht van arts en medewerkers, de
lange tijd die in de begeleiding wordt gestoken.
• De wetenschap dat het wellicht gaat om een nieuw,
revolutionair medicijn met veel potentie.
• Bij trials voor antidepressiva :
-natuurlijk verloop ( spontane remissie ) : 23.87% effect.
-Het echte placebo effect: 50.97% van het effect
-zuiver drug effect : 25.16% (Kirsch and Sapirstein, 1998)

9. Geschiedenis van het woord placebo
• Gebruik in psalm116: "Placebo domino in regione vivorum" (Ik zal
de Heer behagen in het land van de levenden). Het gebed voor de
doden begint met deze psalm. In de Middeleeuwen zong men deze
psalm bij begrafenissen. Daarbij werden monniken of andere
mensen ingehuurd om mee te zingen : "placebo's".
• Geoffrey Chaucer stelde het gebruik aan de kaak dat monniken de
rouwende geld aftroggelden voor dit gezang. Hij gebruikte het
woord placebo in circa 1340 voor het eerst als afzonderlijk woord
(eigenlijk als een naam) in de betekenis van "niet echt" of "nep": in
zijn verhaal The Merchant's Tale uit The Canterbury Tales is Placebo
een slechte raadgever.
• Het woord dook in 1785 voor het eerst op in een medisch
woordenboek, in een ongunstige betekenis, en werd gedefinieerd
als 'een alledaagse methode of volksmedicijn'.[3]

10. Definitie
• Werkzaamheden van een behandeling die berust
op de geloofwaardigheid en de positieve
verwachtingen ervan.
• Effect van een stof zonder direct medisch
werkzaam bestanddeel, dit effect ontstaat
indirect via de hersenen en berust op onbewuste
psychische processen
• Hoe komt het dat als we verwachten beter te
worden we in de meeste gevallen al bezig zijn
met beter te worden ( en vice versa) ?

11. Placebo werking of effect
• Neuropsychopharmacology. 2011 January; 36(1): 339–
354.
• How Placebos Change the Patient's Brain
• Fabrizio Benedetti1,* Elisa Carlino,1 and Antonella Pollo1
• 1Department of Neuroscience, University of Turin
Medical School, and National Institute of Neuroscience,
Turin, Italy
• *Department of Neuroscience, University of Turin
Medical School, and National Institute of Neuroscience,
Corso Raffaello 30, 10125 Turin, Italy,

12. placebo effect
• Geen inerte substanties maar samengesteld uit woorden,
geloof, rituelen, symbolen, begrippen die de hersenen
functioneel ‘reshapen’
• Er bestaat ook een nocebo effect.
• Placebo effect : Verschillende componenten.
Verschillende effecten :
- modificatie van angst,
- beloningsmechanismen
- Pavloviaanse onbewuste conditionering
- bewust eigen en sociaal leergedrag,
- neurogenetische en neurofysiologische factoren .
Groot impact op klinische praktijk en op ethiek.

13. Placebo effect is meer dan een
suikerpil

14. Verwachtingspatroon
• Vermindering van de angst door positieve expectatie :
Proef Behandeling met midazolam of een antagonist flumazenil
alvorens zicht van angstaanjagende beelden.
Volgende dag met placebo , midazolamgroep had zelfde anxiolyse.
• fMRI : verandering in regionale bloed flow in de anterior cingulum
cortex en laterale orbitofrontale cortex, (Petrovic et al, 2002; Wager
et al, 2004).
• Wijst erop dat dezelfde mechanismen aan het werk zijn in placebo
respons van emotionele stimuli als in placeboanalgesie.
• In placebo analgesia werken 2 anatomisch verschillende cerebrale
systemen samen. Het primaire mechanisme, is waarschijnlijk
gelocaliseerd prefrontaal, is eerst geactiveerd.
Dit systeem beïnvloedt andere corticale regio’s (cingulum en insula),
met uitdunnen van de nociceptive informaties op deze hogere
echelons.

15. Angstaanjagend beeld

16. Nocebo
• Verergering van de klachten bij negatief
verwachtingspatroon ( vooral bij pijnonderzoek).
• FMRI toont activatie van de prefrontale cortex, anterior
cingulum, insula, hippocampus. Als er ernstige visuële
cue werd gegeven was de pijnperceptie nog groter.
Hierbij activatie van ipsilaterale caudale cingulum,
caput nucl.caudatus en contralaterale cuneus.
• Angst geïnduceerde hyperalgesie heeft 2 facetten
namelijk de angst en spanning door de setting op zich
( stress geïnduceerd), zou volgens opioide systeem
gaan; en de angst door de pijn die verwacht wordt,
waarbij cholecystokininesysteem.

17. Verwachting van beloning
• In dopaminergic cellen in de ventrale tegmentale area
projecterend naar de nucleus accumbens (ventrale basale
ganglia) hebben een centrale rol in ‘reward ‘ mechanismen.
• Andere regionen ook betrokken zoals de amygdala,
periaqueductale grijze stof, thalamische , hypothalamische
en subthalamiche regio’s.
• Release van endogene dopamine via Raclopride PET
( de la Fuente–Fernandez et al (2001) :
Parkinson patienten kregen apomorphine, of placebo.
Na placebo : dopamine release in striatum, verhoging van
200% in extracellular dopamine concentratie , vergelijkbaar
met respons op amfetamine in intact dopamine systeem.

18. -

19. Verwachting van beloning
• Groep van Scott (2008) : studie van endogeen opioide en dopaminerge
systemen; 2 x pijn challenge, 1 keer zonder en 1 keer met placebo met
verwachte analgetische eigenschappen.
• Gebruik van PET met 11C-labeled raclopride voor de analyse van dopamine
en 11C-carfentanil voor studie van opioiden.
• Placebo geïnduceerde activatie van opioide neurotransmissie in de
anterior cingulum, orbitofrontale en insulaire cortices, nucleus
accumbens, amygdala, en periaqueductaal grijs.
• Dopaminerge activatie in the ventrale basal ganglia, nucleus accumbens.
• Zowel dopaminerge als opioide activiteit waren geassocieerd met de
anticipatie en hierdoor effectiviteit van de placebo. Groot placebo respons
was geassocieerd met groteren dopamine- en opaoiede activiteit in de
nucleus accumbens.
• Placebo en nocebo effecten schijnen geassocieerd te zijn met responsen
van het endogene dopamine en opioiden systemen in een netwerk dat
deel uitmaakt van het ‘reward’ en motivatie circuit.

20. Neuronaal netwerk van placebo
analgesie
• Pijn transmissie is geïnhibeerd door een dalend pijn
modulerend systeem dat vanuit de corticale structuren
komt, o.a. anterior cingulum en dorsolaterale prefrontale
cortex. Deze activatie breidt uit in het descenderend pijn
modulerend systeem via hypothalamus, periaqueductaal
grijs, rostroventromediale medulla tot de medulla spinalis
waar inhibitie van de dorsale hoorn neuronen.
• Dit systeem is opioied, want antagonisten blokkeren
analgesie. In vivo is er receptorbinding toonde activatie vd
µ-opioiede receptoren tijdens placebo-analgesie
• Het dopaminerg reward systeem met neuronen in de
ventrale tegmentale area die projecteren naar de nucleus
accumbens is ook betrokken.

21. Placebo effect op pijn

22. Placebo respons aanleren
• Pavlovian conditioning
• Reïnforced expectations
Placebo bij Parkinsonziekte
• Social learning

23. Onbewuste Pavlov conditionering
• Goebel (2009) ging na of effecten van histamine 1 (H1) receptor antagonist kunnen
nagebootst worden bij allergie aan huisstofmijt, door gedragsmatige conditionering.
Associatiefase met speciaal smakende drank met hierbij een standaard dosis H1 receptor
antagonist, desloratadine, 5 dagen.
Desloratadine verminderde de symptomen, verdunde effect van de huidtest , en
verminderde basofiele activatie ex vivo in alle groepen.
Na 9 dagen drug washout werden 3 groepen gevormd :
1ste groep : water + identieke placebo pil.
2de groep : speciaal smakende drank + placebo pil;
3de groep kreeg water en desloratadine
1ste groep : vermindering in symptomen en huidtests, geen inhibitie in de basofiele activatie
2de groep : wel een verminderde basofiele activatie, huidtests en subjectieve symptomen
score in gelijke mate met de effecten van desloratadine in de 3de groep.

24. Onbewuste conditionering
• Immunosupressie bij mensen door herhaalde
associaties van een zoete drank en cyclosporine A. met
suppressie immuunfuncties zoals IL2 en IFN-gamma m-
RNA expressie
• Neuronaal substraat hiervoor niet duidelijk maar de
insulaire cortex zou bij ratten nodig zijn; amygdala
zouden viscerale informatie mediëren.
Hypothalamische ventromediale nucleus is nodig als
output.
• Hormonale tests welke onbewuste placebo-effect
bewijzen. ( Groeihormoon verhoging en cortisol
verlaging )

25. Versterkte verwachtingspatronen
• Belangrijke contributie in onderzoek naar placeborespons bij ziekte
van Parkinson
• Objectiever meetbare resultaten op de motoriek
• Bij DBS geïmplanteerde patiënten, stimulator aan en dan af. Na 4
weken suggestie dat hij afstaat terwijl hij blijft aanstaan. Nociceptie
• Apomorphine preconditionering juist voor intraoperatieve
registratie van neuronale activiteit in de subthalamische nucleus.
• Duidelijke vermindering in neuronal firing rate geassocieerd met
een shift van bursting naar non-bursting patroon van ontlading.
Deze veranderingen waren ook geassocieerd met veranderingen in
de substantia nigra pars reticulata en in de thalamus. Dit ging
gepaard met een verminderde rigiditeit en subjectieve verbetering
motoriek.
• Ook goed placeborespons op intacte motore systemen: motor load
manipulatie van de quadriceps op toedienen van placebo.

26. Endogene dopamine release na
placebo

27. Genetische invloeden
• Verschillende individuën verschillen in placeborespons en
er spelen genetische factoren mee. Nog weinig duidelijk.
• Sommige genetische varianten zouden gerelateerd zijn aan
verschillende placebo antwoorden op serotonine gelieerde
affectieve stoornissen.
• Genetische varianten in depressie
Subjecten met monoamine oxidase A G/T polymorphismen
(rs6323) coderende voor de sterkst actieve vorm van de
enzyme (G of G/G) had a duidelijk minder placebo respons
dan deze met andere genotypes.
Subjecten met een ValMet COMT polymorphisms
coderend voor een lager actieve vorm van het enzyme (2
Met alleles) toonde een statistische trend naar een minder
sterk placebo antwoord.

28. Zonder prefrontale controle geen
placebo-effect
• Bij ziekte van Alzheimer ziet men een vermindering van de
prefrontale executieve controle.
abstract redeneren gaat via de dorsolateral frontal regios
en de inhibitoire controle langs de orbitale and mediaal
frontale areas.
• Dezelfde gebieden zouden geactiveerd zijn bij placebo-
geïinduceerde verwachting van beterschap, zoals reductie
in pijn.
• In AD, de frontale gebieden zijn zwaar aangetast met
neuronale degeneratie in de dorsolaterale prefrontale
cortex, de orbitofrontale cortex, en de anterior cingulate
cortex.
• Bij deze patienten is er een verlies aan placebo effect.

29. Problemen door placebo effect
• De studie van nieuwe behandelingen worden bemoeilijkt
Het effect van een nieuw middel moet duidelijk groter zijn
dan het placebo-effect dat op zich ook vrij groot kan zijn.
• Bij sterk placebo-effect is het moeilijk te bewijzen dat het
product effectief is. Dit betekent dat research trials veel
meer volk moeten includeren wat een studie kostelijk
maakt en het langer duurt alvorens er resultaten zijn.
• Beter begrip van het placebo effect kan eventueel helpen
om snellere, goedkopere en meer effectieve studies te
ontwerpen.

30. Problemen door placebo-effect
• Geen enkele medicatie wordt op zichzelf toegediend maar in een
sociale setting van verwachting, rituëlen etc..
die op zich al de opioiede en dopaminerge systemen in gang zetten
• De activiteit van een medicatie zelf ( analgetica) is onduidelijk of het
gaat om een rechtstreeks effect eigen aan het product of
interfereert het product op de placebo gemedieerde mechanismen
van verwachting.
• Kan ondervangen worden door het toedienen van het product door
een machine zonder dat patiënt weet of het product is toegediend.
• Verdere research is nodig vooral wat betreft de neurofysiologie en
de neurogenetica.

31. Positief gebruik van placebo-effect
• De behandelaar moet sympathiek, zelfverzekerd en
geruststellend overkomen. Hij moet belangstelling
tonen voor de patiënt, een duidelijke diagnose stellen,
een overtuigende verklaring geven voor de
symptomen, angsten wegnemen en hoop bieden.
• De negatieve associatie van het placebo-effect is een
merkwaardige erfenis uit eerder gebruik van het woord
en momenteel irreëel, want het placebo-effect is een
versterker van het geneesmiddel of de behandeling en
komt het genezingsproces alleen maar ten goede.