teza

1. MINISTERUL EDUCAŢIEI ȘI CERCETĂRII
UNIVERSITATEA DIN ORADEA FACULTATEA DE
MEDICINĂ ȘI FARMACIE ȘCOALA DOCTORALĂ
DE ȘTIINȚE BIOMEDICALE Domeniul de doctorat:
MEDICINĂ
TEZĂ DE DOCTORAT
FACTORI DE RISC AI PROGRESIEI BOLII CĂTRE
STEATOHEPATITA NEALCOOLICĂ ȘI FIBROZĂ
AVANSATĂ LA PACIENȚII CU FICAT GRAS
Conducător ştiinţific:
Prof. univ.dr. Petru Aurel BABEȘ
Doctorand:
Crăița Isabela ANDRONESCU
ORADEA
2020
Tarca Radu Catalin
Aprob acest document
27/11/2020 10:52:49 UTC+02

2. 1
CUPRINS
PARTEA GENERALĂ
I. INTRODUCERE.....................................................................3
II. EPIDEMIOLOGIE ȘI ISTORIE NATURALĂ.................4
1. Definiție și terminologie..................................................8
III. FIZIOPATOLOGIE............................................................9
1. Steatoza, steatohepatita și acizii grași..............................9.
2. Insulinorezistența.............................................................9
3. Etapele patogenice în apariția HGNA.............................10
4. Importanța AGL în HGNA.............................................13
5. Citokinele și adipocitokinele...........................................14
6. Factorii genetici...............................................................15
7. Factorii epigenetici..........................................................15
8. Factori de mediu.............................................................16
IV. ANATOMIE PATOLOGICĂ.............................................18
1. Steatoza hepatică.............................................................19
2. Steatohepatita nealcoolică (SHNA).................................19
V. EVALUARE ȘI DIAGNOSTIC..........................................22
1. Anamneză și examen fizic................................................22
2. Teste de laborator.............................................................22
● A. Teste serologice................................................... 23
● B. Teste imagistice....................................................25
● C. Biopsia hepatică (BH)..........................................26
VI. TRATAMENT......................................................................29
1. Modificarea stilului de viață............................................29

3. 2
2. Tratamentul farmacologic al insulinorezistenței..........30
3. Chirurgia bariatrică.......................................................32
PARTEA SPECIALĂ...............................................................34
I. MATERIAL ȘI METODĂ...................................................35
1. Obiectivul lucrării..........................................................35
2. Formarea loturilor..........................................................36
3. Evaluarea clinică...........................................................38
4. Evaluarea biologică.......................................................41
5. Evaluarea imagistică.....................................................43
6. Biopsia hepatică și examenul histologic.......................46
7. Analiza statistică...........................................................49
II. REZULTATE......................................................................51
1.Variabilele cu grad de risc pentru steatohepatită
nealcoolică.................................................................................51
2. Variabilele cu grad de risc pentru diagnosticul
de fibroză la pacienții cu SHNA................................................67
3. Evaluarea neinvazivă a fibrozei cu ajutorul
biomarkerilor șI tehnicilor imagistice…………………………78
III. DISCUȚII..........................................................................82
IV. CONCLUZII.....................................................................98
V. BIBLIOGRAFIE...............................................................101

4. 3
PARTEA GENERALĂ
I. Introducere
Creșterea prevalenței hepatopatiei grase nealcoolice (HGNA) în contextul
epidemiei explozive a obezității în ultimele decenii, la care se adaugă succesul
terapiilor recente în hepatitele virale, a adus această entitate în prim planul preocu-
părilor medicilor hepatologi.
HGNA, termen introdus în anul 1986 se caracterizează prin steatoză
hepatică (acumulare de trigliceride în ficat), dar excluzând alte cauze de steatoză
secundară (consum de alcool mai mare de 40 gr/săptămână, hipotiroidism, tratamente
medicamentoase cu glucocorticosteroizi, tamoxifen, etc). (1)
Steatoza hepatică este întâlnită la 1/3 – ½ din adulții S.U.A. și este o
cauză importantă de creștere a nivelului seric al aminotransferazelor (de regulă <
250u.i./l). ( 1, 3, 22)
Aproximativ 25% din pacienții cu HGNA prezintă steatohepatită
nealcoolică (SHNA), termen introdus în anul 1980. (2)
Un raport ALT/AST în favoarea ALT caracterizează această entitate, dar
în absența cirozei; în schimb, AST este în mod caracteristic mai mare decât ALT în
SHNA cu ciroză.
În ultimele decenii, s-au acumulat date care susțin că HGNA se poate
complica cu ciroză sau carcinom hepatocelular. (4). Astăzi principala cauză de ciroză
criptogenică este HGNA. Evoluția către ciroză se produce când steatoza dispare și
pacientul devine catabolic. Implicarea economică este și ea importantă; astfel, în
S.U.A., costurile anuale pentru complicațiile SHNA depășesc 100 miliarde $. (24)
Ficatul gras nealcoolic cuprinde steatoza simplă (fără inflamație) și
SHNA (cu leziuni necroinflamatorii) care în final pot evolua către fibroză și ciroză.

5. 4
II. Epidemiologie și istorie naturală
Prevalența HGNA în România este de 20%, dacă ne referim la adulți. În
celelalte țări ale U.E. prevalența medie este de 25% - 26%, iar în S.U.A. 25% - 45%
din populația adultă prezintă HGNA. Aceste date se bazează pe studii ultrasonografice.
În Germania unde s-a folosit IFG (indexul de ficat gras), prevalența
atinge 33%, iar în Grecia unde s-a utilizat evaluarea histologică 31% .(1). În Marea
Britanie, evaluarea statistică arată o prevalență de 46%, dar este de menționat că
pacienții examinați sufereau de diabet zaharat. (1. 3. 94)
Se poate afirma că HGNA este cea mai frecventă boală hepatică (numai
în S.U.A. sunt afectați 75 – 100 milioane indivizi). Boala atinge un vârf în decadele a
5-a și a 6-a de viață și afectează mai ales sexul feminin, mai ales la menopauză (se știe
că extrogenii conferă un rol protector).
Un studiu efectuat în Danemarca, la mai mult de 250.000 de copii obezi
arată o predispoziție la carcinom hepatocelular (CHC). (4, 42). Acest studiu sugerează
că obezitatea cronică și HGNA din copilărie produce un risc mai mare de fibroză,
cancer hepatic și decompensare hepatică care să necesite transplant în viața adultă. (42,
92)
Astăzi, ficatul gras este considerat componenta hepatică a sindromului
metabolic, existând o asociere clară între HGNA și alte componente ale acestuia: DZ,
obezitate, hiperlipidemie. (1, 3, 11, 42). Toate aceste afecțiuni au ca placă turnantă
rezistența la insulină. (3, 4, 20, 42, 90). Aceasta determină acumulare excesivă de acizi
grași la nivelul ficatului. (3, 4, 20, 42, 90).
Prevalența HGNA este crescută la supraponderali și obezi. Astfel, studiile
autopsice a lui Wanless și Lentz au descoperit steatoză la 70% și SHNA la 18,5% din
obezi, comparativ cu 35% respectiv 3,5% din indivizii supraponderali. (6, 21). În
obezitatea morbidă steatoza există la 90% din pacienți, SHNA la aproape 40% și
fibroza avansată sau ciroza la 13% - 14%. (7)
În septembrie 2018, Fundația Robert Johnson a publicat un raport care
estimează că 68% din americani indeplinesc condițiile de obezitate și suprapondera-
bilitate pe baza IMC. (8)

6. 5
Această cifră arată cât de puțin fezabilă este folosirea biopsiei hepatice
(BH) la o asemenea scară și dă un impuls descoperirii unor metode neinvazive de
diagnostic și stadializare a HGNA. (8)
Prevalența ficatului gras nealcoolic la pacienții cu DZT2 este estimată la
75% dintre aceștia. În același timp, există opinii că acești pacienți ar putea dezvolta
SHNA și fibroza avansată (3, 8, 42), fapt care nu a fost observat la cei cu DZT1, de
unde rolul obezității și rezistenței la insulină în patogeneza bolii.
S-a observat că vârsta crește de 10 ori riscul de fibroză la indivizii cu
SHNA trecuți de vârsta de 45 de ani, în comparație cu cei sub de 45 de ani, care
prezintă SHNA în procent de 4%. (7)
Studiile au arătat date contradictorii privind rolul hiperlipidemiei. Nu
există dovezi că hipertrigliceridemia a jeun și hipercolesterolemia prezintă un rol
etiologic în constituirea HGNA. (3). La acești pacienți tratamentul cu statine reduce
riscul cardiovascular dar nu scade riscul progresiei spre ciroză. Tratamentul cu statine
nu este contraindicat în SHNA. (3)
Au mai fost implicați pentru formarea HGNA și alți factori de risc, ca
scăderea rapidă în greutate, bypassul jejuno-ileal, unele medicamente (amiodarona,
glucocorticosteroizi, tetracicline, zidovudine), perfuziile i.v. cu glucoză și nutriția
parenterală totală (NPT). La acești factori se mai adaugă sedentarismul, consumul de
băuturi dulci (fructoză), alimentația cu grăsimi trans. (23)
Adevărata miză a HGNA este progresia la fibroza avansată. (9, 10) Se
consideră fibroză avansată F ≥ 2 pe o scală de la F0 la F4 după modelul hepatitelor
virale: ( 15, 16, 42, 54)
- F0 (fără fibroză)
- F1 (fibroză portală fără septuri)
- F2 (fibroză portală cu septuri puține)
- F3 (bridging – septuri între venele centrale și venele portale)
- F4 (ciroză)
Progresia bolii hepatice depinde de gradul lezional prezent pe
eșantionul bioptic. Steatoza simplă, fără inflamație și fibroză are evoluție benignă. Prin
contrast cei cu SHNA și fibroză mai avansată, pot progresa spre ciroză. (18, 42, 93)
(vezi figura 1).

7. 6
Figura nr.1: Evoluția HGNA. Linia punctată arată și posibilitatea producerii directe a
CHC ocolind stadiul de ciroză (16)
Stadiul F2 constituie un punct important clinico-evolutiv și terapeutic
pentru reducerea mortalității generale și etiologie hepatică. (18). În acest moment, în
ciuda unor neajunsuri, se pot folosi metode neinvazive pentru evaluarea pacienților.
Pacienții cu F3 și F4 și SHNA prezintă un risc de 50 – 80 ori mai mare de creștere a
mortalității de cauză hepatică.
La pacienții în stadiul ≥ F2, folosirea biomarkerilor serici, sistemelor de
scorificare și a unor tehnici imagistice trebuie încurajată, luând în calcul și dezavan-
tajele BH.
Se știe că evoluția SHNA spre fibroza avansată depinde de prezența unor
factori locali (histologic) și generali (37) cum sunt:
1. Factori histologici locali
◦ Inflamație hepatică
◦ Balonizare hepatică și corpi Mallory
◦ Fibroză
2. Factori generali
◦ Vârsta avansată
◦ DZ
◦ IMC ≥ 28 kg/m²
◦ un index de adipozitate viscerală care include circumferința
taliei, IMC, nivelurile serice ale trigliceridelor și HDL.

8. 7
Evoluția bolii nu este bine înțeleasă numai pe baza studiilor retrospective
disponibile. La 5 și 10 ani, supraviețuirea estimată în SHNA este 67% respectiv 59%;
este greu de stabilit cauza decesului la acești pacienți (boală cardiovasculară, compli-
cațiile diabetului zaharat, etc). (2, 3, 4, 14, 19)
Analizând studiile disponibile, aproximativ 23% din pacienți cu HGNA vor
evolua spre fibroză iar 15% prezintă risc de ciroză în 5 ani. Conform unui studiu din
1990 a lui Wanless (6, 21), există o ameliorare biologică la 12% din pacienți prin
regresia steatozei simple.
Pe un lot de 42 de pacienți urmăriți 4,5 ani, Powell și col. au comunicat că 18
pacienți au evoluat către fibroză, 2 pacienți către F3 iar altul avea inițial ciroză prin
diagnostic bioptic. Pe parcusul urmăririi pacienților, un pacient cu F3 a evoluat spre F4
iar un pacient a murit prin carcinom hepatocelular.(11, 21)
Într-un alt studiu pe 49 de pacienți, urmăriți aproape 4 ani, Lee și col. au
comunicat un deces prin decompensare hepatică iar 5 din 13 pacienți care au suportat o
noua biopsie, au prezentat agravarea fibrozei și doi au evoluat în final spre ciroză.(12,
21)
În general progresia spre fibroză este lentă cu un stadiu pe decadă. Aceasta
înseamnă că pacienți cu F2 vor dezvolta ciroză în 20 de ani. (42). La această concluzie s-
a ajuns pe baza studiilor bioptice fără ca regula să fie obligatorie, existând și situații când
fibroza diminuă rapid odată cu ameliorarea SHNA, fapt neprobat în toate cazurile. (42)
Într-un studiu randomizat din 2004, Lindor și col., folosind acid ursodeoxicolic
pentru tratamentul SHNA, a observat o ameliorare a steatozei și fibrozei chiar și la lotul
martor. (13, 21). Rata de progresie și regres a fibrozei la pacienții cu SHNA nu sunt pe
deplin înțelese. Este posibil ca intensitatea inflamației să determine evoluția spre ciroză.
(36, 42). Din acest motiv nu există o separație netă, precisă între ficatul gras benign și
SHNA, HGNA fiind privită ca un continuum de stații intermediare cu evoluție în ambele
sensuri. (7, 26, 42)
Dacă acum în S.U.A. pe baze histologice știm că 6% din adulți au SHNA, din
care un sfert prezintă F2 în momentul diagnosticului, se preconizează că în viitorul
apropiat, SHNA va reprezenta prima cauză de transplant. (42)
În 2004, Adams și col. au raportat pe un lot semnificativ de pacienți urmăriți
7,6 ani, o creștere a mortalității în comparație cu populația generală, dar numai 3% au
evoluat către ciroză și 1,7% au decedat prin suferință hepatică. (14, 21). De aici s-a ajuns
la concluzia că boala cardiovasculară este principala cauză a decesului la pacienții cu

9. 8
sindromul metabolic. (1, 3, 5, 71, 82). De remarcat că majoritatea pacienților cu ciroză
criptogenică prezintă trăsături de sindrom metabolic. Aceste date impulsionează cerce-
tările privind evoluția ficatului gras nealcoolic, prin stadiul intermediar de SHNA, către
ciroză și carcinom hepatocelular. Riscul de CHC este crescut când este prezent și diabetul
zaharat; este posibil ca hiperinsulinemia cronică să fie un stimul carcinogenic. (16, 55, 81)
Lucrarea de față se înscrie în acest efort de conturare mai precisă a evoluției
acestei entități către boli majore, care influențează durata de viață a indivizilor afectați, pe
baza unui lot bine structurat de pacienți, investigați corect și supuși unei analize statistice
pertinente.
Definiție și terminologie
● Hepatopatie grasă nealcoolică, ficatul gras nealcoolic: infiltrarea grasă a
ficatului crește greutatea ficatului cu ≥ 5% și afectează cel puțin 5% din hepatocite. (3,
16, 37);
● Steatoză simplă: infiltrare grasă la cel puțin 5% hepatocite fără inflamație și
fără fibroză;
● Steatohepatită nealcoolică (2, 15, 37): un tip de HGNA cu inflamație și
leziuni hepatocelulare (de exemplu balonizare) ± fibroză, cu debut în jurul venei centrale.
Are potențial cirogen și carcinogen (vezi figura 1).

10. 9
III. FIZIOPATOLOGIE
La nivelul ficatului gras se produc o serie de anomalii metabolice care
au ca placă turnantă rezistența la insulină.
1. Steatoza, steatohepatita și acizii grași
Acumularea grăsimilor în ficat se produce prin dezechilibrul dintre sinteza de acizi
grași (AG) pe de-o parte și utilizarea lor pe de altă parte. Acizii grași sunt esterificați
în trigliceride (TG) sub formă de picături, care reprezintă și modul lor de stocare la
nivelul hepatocitelor. Excesul de TG din ficat provine din surse alimentare bogate în
AG, prin lipogeneza hepatică crescută datorită hiperinsulinismului și lipolizei perife-
rice accelerate în țesutul adipos, datorită rezistenței la insulină. Mai contribuie la
acumularea de grăsimi în ficat, oxidarea mitocondrială și scăderea secreției de lipide
prin VLDL. (3, 37)
Ipoteza loviturilor multiple afirmă că acumularea de trigliceride sensibi-
lizează ficatul pentru lezări secundare reprezentate de:
- lipotoxicitate directă hepatocitară
- stressul oxidativ secundar radicalilor liberi produs în timpul beta și
omega oxidării a AGL
- inflamație declanșată de angajarea endotoxinică a receptorilor de tip Toll
în celule Kupffer și hepatocite datorită creșterii permeabilității intestinale
precum și modificărilor calitative și cantitative în microbiomul intestinal.
- rezistența la insulină și profilul modificat al adipokinelor.
- activarea și senescența celulelor stelate hepatice. (3, 17, 36, 37)
Toate aceste evenimente duc la inflamație hepatică, leziuni hepatocitare
și fibrogeneză. Totuși intervenția altor organe ca țesutul adipos, mușchi, intestin prin
insulinorezistența care le implică, face ca HGNA să fie definită ca o tulburare metabo-
lică generală. (18, 19)
2. Insulinorezistența
Rezistența la insulină (RI) joacă un rol central în patogeneza SHNA. RI se
caracterizează prin scăderea sensibilității la insulină în celulele periferice (ficat,
mușchi, țesut adipos) unde se află un număr foarte mare de receptori pentru insulină.

11. 10
Ca urmare a RI asistăm la gluconeogeneză, utilizare scăzută a glucozei
în mușchi și creșterea lipolizei. La nivel molecular insulina activează GLUT-4, un
transportor intracelular al glucozei fără de care transportul glucozei în interiorul
celulei nu este posibil. (37)
În tabelul numărul 1 sunt prezentate tehnicile folosite în HGNA pentru
homeostazia anormală a glucozei.
Tabelul nr.1
Testele de rezistență și sensibilitate la insulină.(36)
● Raportul insulină/ glucagon
● Testul toleranței la glucoză
● HOMA
● Indexul cantitativ de control al sensibilității la insulină
(QUICKI)
● Testul ,,clemei” hiperinsulinemie, euglicemie în două stadii
Insulinorezistența duce la acumulare de AG și TG în ficat și steatoză.
Relația dintre RI, hiperinsulinism și HGNA, de fapt relația dintre afectarea hepatică și
diabetul zaharat manifest, a dat naștere la temenul de diabet hepatogen creat de
Naunyn în 1990. (36, 40). Se pune întrebarea dacă hiperinsulinismul precede
dezvoltarea bolii hepatice în HGNA, cum pare cel mai probabil sau apare după
instalarea acesteia ca în diabetul hepatogen.(36). La acești pacienți se pare că trecerea
de la hiperinsulinismul latent la diabetul manifest se datorează disfuncției celulelor
beta.
Deși hiperinsulinismul în HGNA potențează hepatopatia prin încărcare
grasă, disfuncția celulelor beta în timp justifică dezvoltarea unui diabet manifest la
pacienții cu ficat gras.(36)
3. Etapele patogenice în apariția HGNA
În ultimele două decenii a fost emisă teoria celor ,,două lovituri” a lui Day
și James (39, 21) care implică atât RI cât și stressul oxidativ care duc la SHNA și în
final fibroză. (21, 39) (vezi figura 2)

12. 11
Figura nr.2: Patogeneza HGNA (Parech S. – Gastroenterology 2007)
a) RI și hiperinsulinismul reactiv, care însoțește acumularea de AGL și
TG în ficat. Este posibil ca în producerea RI să fie implicate și alte ținte moleculare
(TNF α, leptina, etc). Studiile lui Pagano și col., pe 19 pacienți cu IMC normal și
SHNA (histologic), precum și pe un lot martor format din 19 indivizi de aceeași
vârstă și sex, au demonstrat că nici unul din cei cu SHNA nu avea diabet zaharat dar
prezentau hiperinsulinemie.(5, 21) Marchesini și col. într-un studiu pe 46 de pacienți
au găsit corelații între HGNA și RI, independent de DZ și obezitate. (20, 21, 71).
Aceștia au fost comparați cu un lot martor de 92 indivizi de vârstă și sex similare.
Pacienții lotului studiat prezentau citoliză, ficat hiperecogen, iar pentru rezistența la
insulină s-a folosit metoda HOMA. În final pacienții cu HGNA au demonstrat
hiperinsulinemie a jeun și postprandială și RI. Toate aceste studii au arătat o legătură
între obezitate, hiperlipidemie și intoleranță la glucoză cu HGNA și SHNA.

13. 12
Deoarece RI și hiperinsulinismul determină lipoliză excesivă cu eliberare
de AGL circulanți, ulterior preluați de către ficat, asistăm la activarea beta oxidării
mitocondriale și HGNA. (vezi figura 3)
Figura nr.3: Etapele lezării hepatice lipotoxice pentru formarea SHNA și prognosticul
asociat cu injuria lipotoxică (3)
b) stressul oxidativ și peroxidarea lipidică este considerată a ,,doua lovi-
tură”. Această etapă apare după o perioadă de latență fără să afecteze toți pacienții; în
schimb duce la inflamație și fibroză. Peroxidarea lipidelor reflectă dezechilibrul dintre
substanțele pro și anti oxidante (stress oxidativ). Aceasta se produce prin atacul
radicalilor liberi asupra acizilor grași în ficat, rezultând metaboliții lipotoxici ai
acizilor grași care duc la SHNA cu sau fără fibroză. Rezultatul acestui proces în lanț
care implică radicalii liberi, este apariția leziunilor membranare (inclusiv mitocon-
driale), dar afectează și alte legături chimice cu alți constituenți celulari care includ
lipide, proteine, ADN. Produșii finali ai peroxidării sunt substanțe toxice ca
dialdehida malonică și 4-hidroxinenal.

14. 13
4. Importanța AGL în HGNA
Metaboliții AGL au rol în producerea HGNA, în timp ce TG sub formă
de picături protejează împotriva AGL. Dintre metaboliți cităm: ceramide, diacilgli-
ceroli, AG omega oxidați, etc. (30, 31, 33, 34, 35). Acești metaboliți suferă disfuncții
legate de lipotoxicitate hepatică cum sunt: (vezi figura 2)
a) mobilizarea periferică crescută a AG; apare în condiții de RI
postprandială care favorizează lipoliza țesutului adipos. (3)
b)sinteză crescută hepatică de AG din carbohidrați (lipogeneză de novo); (3)
c) catabolismul hepatic disfuncțional al AGL prin beta oxidare
mitocondrială; (3)
d) sinteza și secreția defectuoase a TG și VLDL la nivel hepatic când
esterificarea AGL în TG este defectuoasă.
Procesul este legat de sinteza inadecvată de acizi grași mononesaturați (AGNMS) care
determină lipotoxicitate. Pentru a forma VLDL intacte, sunt necesare diverse compo-
nente, odată cu formarea TG. (3, 26, 27, 28, 29). Autofagia poate favoriza eliberarea
AGL din TG stocate cu ajutorul lipazelor lizozomale în hepatocit. (3)
Se discută mai multe variante patogenice privind dereglarea acțiunii
insulinei la nivel molecular. (30). Un astfel de model se referă la efectul 1,2
diacilglicerol crescut care prin activarea unei enzime, proteinkinaza C (PKC),
dereglează rolul insulinei în glicogenogeneză sau inhibarea lipolizei țesutului adipos
alb. (30). Prin dereglarea lipolizei se produce amplificarea beta-oxidării și creșterea
acetil CoA în ficat.
Tot mai multe studii semnalează implicarea unor metaboliți ai AGL,
ceramidele și niște precursori dihidroceramidele. Ele se găsesc în membranele
celulare intrând în componența sfingomielinei. (30, 33, 34, 35). Ceramidele (C16:0)
alterează funcția mitocondrială favorizând fisiunea mitocondrială. (30)
Un studiu pe șoareci efectuat de Chaurasia și col. (31), a arătat o reducere
a ceramidelor (C16:0) blocând o enzimă dihidroceramide-desaturaza 1 (Des 1,
codificată de gena Degs 1); prin fisiunea mitocondrială realizată s-a ajuns în final la
reducerea lipogenezei de novo. (31) . În acest fel mitocondriile își păstrează
capacitatea de beta-oxidare reducând steatoza hepatică. Alte evenimente asociate au
fost reducerea acetil CoA cu scăderea consecutivă a activării piruvat carboxilazei și

15. 14
reducerea 1,2 diacilglicerol care va normaliza activitatea insulinei la nivelul recep-
torului mediat PKC. (21, 30, 32, 33)
Aceste procese reduc gluconeogeneza și cresc glicogenogeneza la nivelul
hepatocitului; la nivelul adipocitului cresc stressul oxidativ mitocondrial, crescând
lipoliza și ducând la scăderea dimensiunii adipocitului. (30, 31)
Studiile lui Chaurasia au impulsionat cercetarea pentru noi medicații
care stimulează beta-oxidarea mitocondrială, inhibând Des 1 sau ceramide sintaza 6.
(34). În concluzie, putem afirma că ceramidele și probabil ceramidele specifice
(C16:0), sunt implicate în alterarea funcției mitocondriale; ele interacționează cu
factorul de fisiune mitocondrială. Reducerea fisiunii mitocondriale poate păstra
intactă capacitatea mitocondriilor de a oxida acizii grași, cheia reducerii steatozei
hepatice. (30)
5. Citokinele și adipocitokinele
Țesutul adipos secretă diverse substanțe active fiziologic, adipocitokine
(leptina, adiponectina, TNF α , plasminogen activator inhibitor 1, rezistina). Acestea
influențează sensibilitatea la insulină și metabolismul lipidelor.
Leptina este un hormon citokinic circulant, în cantitate crescută la pacienții
cu sindrom metabolic. (21, 36, 37). Ea este sintetizată de adipocite și celulele stelate
Ito (ficat) activate. Există studii care demonstrează că în HGNA, leptina produce
inflamație și fibroză hepatică, ca parte a unui răspuns de cicatrizare a rănilor. (21, 36,
37)
Adiponectina se află în concentrații scăzute la obezi și diabetici sugerând
un rol în RI. Ea este secretată de grăsimea epiploonică și este codificată de PNPLA-3.
Adiponectina stimulează utilizarea glucozei și oxidarea AG în ficat activînd protein-
kinaza activată de AMP (AMPK). Nivelul adiponectinei se corelează atât cu sensibili-
tatea la insulină hepatică cât și periferică. (21). Lucrarile lui Hui și col. au dovedit că
nivelul adiponectinei este scăzut la pacienții cu SHNA, comparativ cu cei cu steatoză
simplă. Se crede că nivelul scăzut al adiponectinei ar putea fi un factor de risc pentru
SHNA.(21)
De asemenea s-a observat o legătură strânsă între TNF α și obezitate;
odată cu scăderea ponderală nivelul seric al TNF α scade. În HGNA, TNF α este

16. 15
crescut favorizând evoluția spre SHNA și fibroză prin activarea celulelor Kupffer și
Ito. (41). Rezistina descoperită în 2001 face legătura între RI, obezitate și diabet.
Rezistina este crescută la obezi și scade odată cu reducerea în greutate. Se
pare că obezitatea centrală este regiunea cea mai importantă de țesut adipos care
contribuie la niveluri crescute de rezistină. Există studii, care atestă corelații între
nivelurile de rezistină serică și RI, precum și studii care relevă corelații între rezistina
serică și DZT2. În concluzie, citokinele, mai ales TNF α și adiponectina, au rol în
steatoză și fibrogeneză.
6. Factorii genetici
Nu toți obezii și vârstnicii cu RI prezintă ficat gras, acesta putând fi
întâlnit și la persoane tinere și normoponderale; se poate trage concluzia de aici că
terenul genetic joacă un rol etiologic în această afecțiune.(30, 42, 85). Există multe
studii care sprijină componenta ereditară în HGNA/SHNA. În ceea ce privește
predispoziția către HGNA există o variabilitate interetnică. (42). O serie de cercetări
sugerează că polimorfismul PNPLA-3 (patatin-like, phospholipase domain-containing
3) și TM6SF2 (transmembrane 6-superfamily, member 2) favorizează dezvoltarea SH
și complicațiile acestora.(42, 43, 44). Aceste aberații nu sunt obligatorii în producerea
acestor afecțiuni; nu se cunosc mecanismele intime prin care anomalia PNPLA-3 duce
la SHNA. Este dovedit că conținutul lipidic hepatocitar este reglat de o proteină codi-
ficată de TM6SF2. (42, 43). Interesant că un polimorfism care crește secreția hepato-
citară de VLDL este hepatoprotector, în timp ce altul care reduce secreția de VLDL se
asociază cu SHNA și fibroză. (42, 53). Deoarece în secreția de VLDL intervin și alte
proteine un deficit al acestora ar putea produce SHNA și fibroză. (43, 44)
7. Factorii epigenetici
Factorii epigenetici se referă la evenimentele care modifică trăsăturile
fenotipice, care determină schimbări în comportamentul genelor fără alterarea codului
ADN. Factorii epigenetici pot interacționa cu factori ambientali. Prin modificarea
structurii cromatinei și consecutiv al accesibilității ADN la controlul transcripției
genetice, se ajunge în final la transformări cantitative ale ARN mesager. (42, 85).
La șoareci supra și subalimentați în sarcină, este dereglată axa factorului
de creștere de tip insulinic (ins-like growth factor) în timpul dezvoltării fetale,
crescând riscul obezității și SM la progenituri.(42, 45, 46). Aceste experimente pot

17. 16
explica incidența crescută a obezității și SM la copii a căror mame rămâneau
însărcinate în perioade de post. (45, 46, 85). Sunt studii în desfășurare care studiază
rolul mecanismelor epigenetice în predispoziția la SHNA și evoluția spre ciroză.
8. Factori de mediu
Există factori de risc ambientali (modificarea florei intestinale, condiții
de muncă speciale, etc) care modifică homeostazia generală și predispune la SHNA
(42).
Studii experimentale pe șoareci obezi și cu SM au demonstrat la
aceștia, existența unei flore intestinale modificate care produce RI. Se știe că între
intestin și ficat există o interdependență în ambele sensuri; astfel flora intestinală
poate favoriza la gazda producerea HGNA, iar factorii care țin de gazdă (compoziția
și calitatea dietei, obezitatea, ritmul alimentației, ciclul somn-veghe) pot influența
flora intestinală.(47, 48).
Inițial s-a crezut că o floră anormală dereglează permeabilitatea intes-
tinală, expunând gazda la toxine (lipopolizaharide bacteriene, alți liganzi de tip toll).
(42, 47, 48). Mai recent, s-a observat că atunci când semnalele inflamatorii ale gazdei
nu sunt prompte la agresiune, flora intestinală nu își mai poate exercita rolul de
barieră hepatoprotectoare, favorizând RI. În acest moment nu se știe dacă un trata-
ment cu antibiotice, pre sau probiotice ar putea opri evoluția către SHNA. (42, 84, 85)
În ceea ce privește activitatea profesională a pacienților, (naveta, munca
în tură, voiajurile frecvente), aceasta perturbă alimentația normală și ciclurile somn-
veghe promovând obezitatea, sindromul metabolic, HGNA.(42, 44). Șoarecii
împiedicați să doarmă, dezvoltă SHNA dereglând comunicația dintre doi receptori
hormonali, unul se cheamă farnesoid x receptor (F x R) și constitutive androstane
receptor (CAR). (42, 49). În final, se ajunge la supresia FxR și acumulare de acizi
biliari. Lucrările lui Kettner și col. demonstrează că acizii biliari activează CAR
determinând leziuni hepatice, fibroză, neoplazie. (49). Leziunile hepatice la CAR pot
fi inhibate prin blocada receptorilor beta adrenergici ca urmare a dereglării ritmului
somn-veghe.
În concluzie, în SHNA asistăm la dereglarea FxR, CAR și sistemului
nervos adrenergic; de aici ideea că agoniștii FxR ar putea avea rol în tratamentul
SHNA. Deoarece CAR controlează metabolismul microflorei intestinale a pre și
probioticelor, putem spera că inhibarea CAR ar aduce beneficii.

18. 17
Pe un studiu recent, (50) s-a dovedit că losartanul, un antagonist
adrenergic care reduce activitatea CAR, aduce beneficii terapeutice în SHNA și
fibroză.

19. 18
IV. ANATOMIE PATOLOGICĂ
Termenul SHNA a fost enunțat prima dată în urmă cu trei decenii de
doctor Ludwig, la Mayo Clinic (2), pentru a descrie o entitate nouă, caracterizată prin
steatoză cu hepatită lobulară, în absența alcoolismului. Leziunile principale, leziunile
hepatice necroinflamatorii și fibroza ,,chicken wire” sunt valabile și astăzi în definirea
acțiunii. De atunci, prevalența HGNA a crescut rapid datorită epidemiei de obezitate
și DZT2. Astăzi în S.U.A., HGNA /SHNA reprezintă cea mai frecventă boală hepa-
tică.
Ficatul normal conține cel mult 5 gr. de lipide la 100 gr. de țesut hepatic,
din care 14% sunt TG, 64% fosfolipide, 8% colesterol, 14% acizi grași liberi. (3, 16,
36). În ficatul gras, cantitatea de lipide depășește 5% din cantitatea totală, fiind for-
mată în peste 50% din lipide, de trigliceride sub formă de picături, dar în unele cazuri
sunt prezente și fosfolipide. (15, 36). Diagnosticul de certitudine al HGNA este histo-
logic, necesitând mai multe criterii. Criteriile minime acceptate sunt steatoza, degene-
rescența balonizantă, inflamația lobulară (un mix de PMN și MN), fibroză.
În interiorul spectrului HGNA, termenul SHNA indică o leziune mai
severă, cu prognostic mai prost decât steatoza simplă căreia îi lipsește inflamația și
fibroza. (3, 16, 36, 37, 42)
Biopsia hepatică (BH) stabilește cauza și stadiul bolii, aduce informații
prognostice și poate decide terapia. În 2001, Bravo și col. a afirmat că BH este cel mai
specific test pentru evaluarea cauzei și gravității bolii hepatice. (42, 54). BH se efectu-
ează de regulă percutanat; alte căi mai rar folosite sunt: transjugular, laparoscopic,
endoscopic. (54, 94). Există dificultăți în efectuarea BH pe cale percutanată la paci-
enții cu obezitate importantă iar în caz de trombocitopenie și tulburări de coagulare
poate fi periculoasă. (54, 94). De reținut că fragmentul hepatic obținut reprezintă
numai a 50.000- a parte din volumul hepatic. (42, 54, 94). Evaluarea histopatologică
necesită o colaborare cu examenul clinic; anatomopatologii raportează gradul și tipul
inflamației, steatoză și fibroză, în timp ce clinicienii furnizează contextul clinic care
ajută interpretarea histologică.

20. 19
Pentru stadializarea fibrozei, se utilizează sistemul cel mai folosit în hepatita
virală, care variază între F0 și F4. (54).
În figura numărul 1 este reprezentată evoluția HGNA către fibroză și compli-
cațiile acesteia; de remarcat că fibroza are posibilități de reversibilitate, dar odată
instalată ciroza, aceasta este ireversibilă.
1. Steatoza hepatică
Steatoza hepatică poate fi macroveziculară sau microveziculară.
a) steatoza macroveziculară
Steatoza macroveziculară predomină în HGNA, fără leziuni inflamatorii sau de
fibroză. În acest caz o picătură mare de grăsime împinge nucleul lateral.(3, 36, 37)
b) steatoza microveziculară
Steatoza microveziculară semnifică o disfuncție severă mitocondrială. În acest
caz nucleul este înconjurat de multiple picături lipidice fără să fie împins lateral.
Se întâlnește mai ades în forme acute, grave de afectare hepatică (ficatul de
sarcină, sindromul Reye, hepatită medicamentoasă). (3)
După numărul de hepatocite afectate poate fi evaluată severitatea steatozei.
Astfel, ea poate fi ușoară (afectează mai puțin de 1/3 din hepatocite), moderată
(sunt afectate între 1/3 până la 2/3 dintre hepatocite) și severă (afectează peste 2/3
hepatocite). (36, 37)
Acumularea lipidică se produce în jurul venei centrale (perivenulară) în
special la obezi adulți, sau în zona 1 periportală mai ales la copii. Localizarea
anatomică a grăsimii nu are valoare diagnostică. La microscopul electronic, lipi-
dele apar înconjurate de membranele reticulului endoplasmatic neted și rugos. TG
sunt sintetizate în reticulul endoplasmatic rugos, motiv pentru care, în caz de
sinteză crescută se acumulează sub formă de picături mari.
2. Steatohepatita nealcoolică (SHNA)
În descrierea originală a SHNA, Ludwig și col. au descris steatoză
macroveziculară difuză sau perivenulară, la care se asociază infiltrat inflamator
mixt (PMN) și limfocite în aria perivenulară și necroză focală.
În 1998, la un simpozion organizat de National Institute of Diabetes and
Digestive and Kidney Diseases, s-au adăugat la criteriile originale, fibroza
venoasă pericentrală sau corpi Mallory vizibili mai ales în hepatocitele balonizate.
(36)

21. 20
Definiția lui Ludwig permite includerea mai multor bărbați cu IMC mic,
în timp ce definiția mai restrictivă elaborată în 1998 la simpozionul National
Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, cu leziuni pericentrale și
fibroză, permite acceptarea în definiție a mai multor femei obeze. (36). O singură
trăsătură histologică nu poate diagnostica SHNA, fiind necesare criteriile minime
de diagnostic enunțate mai sus.
Infiltratele inflamatorii sunt mixte, cu predominanța celulelor mononu-
cleare (limfocite, celule Kupffer) sau pot prezenta focare de satelitoză (agregate de
neutrofile în apropierea hepatocitelor lezate). (36, 37). Inflamația portală este
întâlnită mai ales la copii. (15). Hepatocitele balonizate sunt mai mari, au cito-
plasmă clară, fin reticulară, uneori cu vacuole prin acumularea de lichid intra-
celular. Nucleii sunt mari, hipercromatici. (15)
Cu timpul se dezvoltă fibroza, inițial în zona 3 (pericentrală) cu aspect
de ,,chicken wire”, care poate conduce prin bridging fibrosis spre ciroză. Pentru
evidențierea fibrozei se folosește colorația Masson tricrom. (4, 15, 51, 54)
Stadializarea fibrozei este expusă în tabelul numărul 2
Tabelul nr.2: Sistemul de gradare și stadializare pentru SHNA (Brunt) (21)
Grad 1, ușoară
● steatoză: în principal macroveziculară, variază între < 33% până la 66% din lobuli
● balonizare: uneori la hepatocitele zonei 3
● inflamație lobulară: inflamație acută și cronică ușoară, focală cu PMN și MN
● inflamație portală: absentă până la ușoară
Grad 2, moderată
● steatoză: orice grad, mixtă macroveziculară și microveziculară
● balonizare: prezentă în zona 3
● inflamație lobulară: PMN se pot asocia cu hepatocitele balonizate și /sau fibroză
pericelulară ± inflamație cronică ușoară
● inflamație portală: absentă, ușoară până la moderată
Grad 3, severă (steatohepatită floridă)
● steatoză: de regulă ˃ 66% (zona 3 sau panacinară) mixtă
● balonizare: marcată, predominant în zona 3
continuare →

22. 21
● inflamație lobulară: inflamație acută și cronică focală; PMN concentrate în zona 3
de balonizare și fibroză perisinusoidală
● inflamație portală: ușoară sau moderată, dar nu marcată
Stadializare: necesită colorația Masson tricrom
● stadiul 1: fibroză zona 3 perivenulară, perisinusoidală sau pericelulară; focală sau
extinsă
● stadiul 2: stadiul 1 cu fibroză portală, focală sau extinsă
● stadiul 3: bridging fibrosis, focală sai extinsă
● stadiul 4: ciroză + / - fibroză perisinusoidală reziduală
Corpii Mallory conțin material hialin aglutinat, sunt eozinofilici și sunt
situați perinuclear, mai frecvent în hepatocitele balonizate. Corpii Mallory prezintă pe
suprafată antigene pentru ubiquitină. Din acest motiv colorația cu ubiquitină îi pune
mai clar în evidență.(15, 18, 37)
În SHNA se mai întâlnesc mitocondrii gigante (megamitocondrii) care apar
cu incluzii intracitoplasmice, eozinofilice rotunde sau aciculare cu dimensiuni de 2 –
10 microni. Microscopia electronică înfățișează mitocondrii edemațiate cu membrane
multilamelare și incluzii paracristaline, cu pierderea cristae-lor mitocondriale.
Alte leziuni fără valoare diagnostică întâlnite în SHNA, sunt depozite de fier
intrahepatocitare vizibile, mai ales în fibroza avansată (colorația Pearls), lipogranu-
loame, fibroza perisinusoidală în zona 3.
În concluzie, putem afirma că examenul anatomopatologic este singurul care
face diferența între steatoză și steatohepatită; nu are valoare în diagnosticul steatozei
minime. Limitele biopsiei hepatice sunt legate de erori de tehnică, costuri precum și
complicații post procedurale. (54, 94)

23. 22
V. EVALUARE ȘI DIAGNOSTIC
1. Anamneză și examen fizic
Tabloul clinic al pacienților cu HGNA /SHNA este nespecific; Reid și col.
(36, 55), compilând mai multe studii, au ajuns la concluzia că 48% – 100% din paci-
enți, chiar cu zeci de ani înainte de tranziția spre SHNA, au fost asimptomatici. Într-
un alt studiu, Sanyal și col. (36, 56) au relatat fatigabilitate la aproximativ 70%,
precum și durere în hipocondrul drept, până la 50% din acești pacienți. Acest ultim
simptom a fost frecvent pus pe seama colelitiazei care însoțește frecvent obezitatea și
RI.
Principalul semn clinic este hepatomegalia întâlnită la 5% - 18% din
HGNA; marginea inferioară a ficatului este rotunjită la palpare. Hepatomegalia se
datorează infiltrării grase, iar la cei cu DZT2 se mai adaugă glicogenogeneza hepatică.
(3, 16, 36, 37)
Mulți pacienți prezintă obezitate de tip central, iar copiii mai ales cu
SHNA au prezentat acanthosis nigricans, adică leziuni hiperpigmentare papulo-
matoase ce conferă pielii un aspect catifelat. (3, 16, 36, 37)
În stadii avansate, se pot observa manifestări de ciroză cum ar fi eritem
palmar sau steluțe vasculare.
Astăzi, HGNA este considerată manifestarea hepatică a sindromului
metabolic. (1, 3). Decesul acestor pacienți se produce de regulă prin cauze cardiovas-
culare. (1, 3, 16, 36, 37). Astfel, Adams și col. pe un studiu longitudinal, a observat că
numai 3% din cei cu SHNA, au evoluat către ciroză și numai 1,7% au decedat prin
hepatopatie. (14, 21)
2. Teste de laborator
Diagnosticul HGNA/SHNA se face după excluderea altor boli hepatice,
prin teste serologice și imagistice, neexistând un consens dacă BH este obligatorie
pentru diagnostic.

24. 23
A. Teste serologice
Metodele dezvoltate în ultimii ani pentru evaluarea neinvazivă a fibrozei,
poate distinge între fibroza precoce și avansată, dar nu poate aprecia severitatea
acesteia. Testele serologice sunt: indirecte și directe
1. teste indirecte
a) nivelurile serice ale AST și ALT pot fi crescute fără a depăși de 2 ori
limita superioară a valorilor normale (LSN). Creșterea persistentă a ALT poate sugera
HGNA sau SHNA dar când boala avansează, nivelul ALT se normalizează. (3, 16, 21,
36, 37, 54). Nivelul ALT poate fi normal la 30% - 60% din cazurile care prezintă
bioptic steatoză hepatică. Din păcate, nivelul ALT nu se corelează cu severitatea bolii,
neavând un rol predictiv de risc. Totuși raportul ALT/ASL în favoarea ALT este un
semn de SHNA în absența cirozei. Raportul AST/ALT ˃ 1 se produce mai frecvent
odată cu instalarea cirozei. (3, 16, 21).
b) nivelul seric al fosfatazei alcaline este crescut de 2 – 3 ori la aproape
50% din cazuri; (3, 21, 36, 37)
c) nivelul GGT de regulă sub 400u.i./l a fost predictiv de modificari
histologice severe, într-o lucrare mai veche (Kall, 1960) dar confirmate mai recent de
Ratziu, într-o lucrare publicată în Gastroenterology 2000. (3, 21, 36, 37)
d) aproximativ 10% - 15% din pacienți prezintă hiperbilirubinemie
indirectă;
e) testele de sinteză hepatică (timpul de protrombină și nivelul albuminei
serice) sunt normale până la apariția cirozei;
f) feritina serică crescută în jumătate din cazuri nu are totuși sensibilitate
și specificitate pentru a fi incluse în sistemele de scorificare; (21)
g) citocheratina 18 plasmatică are sensibilitate și specificitate de 58%
respectiv 68% în SHNA; (16, 55)
h) trombocitopenia apare prin sechestrare splenică dar și prin scăderea
producției de trombopoietină. (8, 9, 54). Acesta este cel mai precoce indicator de
fibroză severă și reprezintă baza de calcul a scorurilor de risc pentru fibroză alături de
valoarea aminotransferazelor (8, 54) și a unor proteine deficitare în insuficiența hepa-
tică (factori de coagulare, haptoglobina, apolipoproteina A). (10, 54)
i) scorurile de risc pentru fibroză în HGNA prezintă în componența lor
câțiva biomarkeri serologici prezentați în tabelul numărul 3.

25. 24
Tabelul nr.3: Componente ale biomarkerilor serologici neinvazivi pentru evaluarea fibrozei
în HGNA. (16)
Sistem de
scorificare
noninvaziv
AST ALT Nr.
plachete
Vârstă Diabet Albumină IMC
Scorul NFS X X X X X X X
Indexul
AST/nr.plachete
X X
Scorul Fibrosis-4 X X X X
Scorul BARD X X X X
Aceste scoruri sunt calculate astfel:
- indexul AST/trombocite se calculează după formula (AST ÷ LSN) ÷ nr. de
plachete;
- scorul Fibrosis-4 se calculează după formula: (vârsta x AST) = nr. de plachete
X √ALT;
- scorul NAFLD se calculează după formula: 1,675 + 0,037 x vârsta + 0,094 x
IMC + 1,13 x RI sau diabet (da = 1, nu = 0) + 0,99 x AST ÷ ALT – 0,013 x
nr.plachete – 0,66 x albumina.
O valoare prag ˃ decât 2,67 a oferit o valoare predictivă pozitivă de 80% pentru
diagnosticul de fibroză avansată și o valoare prag negativă < 1,30 pentru a exclude
fibroza. (3, 16, 54)
- indexul Lok (prin scăderea factorilor de coagulare în ciroză) se calculează
conform formulei: - 5,56 -0,0089 x nr. de plachete + 1,26 x AST/ALT + 5,27 x INR.
(54)
Trebuie atenționat că uneori, trombocitopenia folosită în aceste scoruri
poate fi cauzată de boli hematologice, în timp ce aminotransferazele crescute pot fi
întâlnite în consumul exagerat de alcool și medicamente ca și în boli musculare
concomitente. Deoarece există două valori prag pentru a maximiza sensibilitatea și
specificitatea se obțin zone de valori nedeterminate (nici cu risc crescut, nici cu risc
scăzut). (3, 16, 54)
În această situație putem recurge la BH pentru evaluarea stadiului de fibroză.

26. 25
2) teste directe
Acestea sunt reprezentate de proteine care evaluează atât fibrogeneza cât și
fibrinoliza (alpha 2 macroglobulina, acidul hialuronic, propeptidul N-terminal
procolagen de tip III, inhibitor de metaloproteinază tisulară). Aceste teste se află în
comerț sub diverse denumiri: Fibrotest, Fibromax, Fibrospect, Enhanced Liver
Fibrosis Score (3, 16, 37, 54, 55)
Fibromax (Biopredictive, Franța) de exemplu conține cinci teste: SteatoTest,
ActiTest, (determină gradul inflamației și necrozei hepatocitare), Nash Test pentru
diagnosticul steatohepatitei nealcoolice, ASH Test pentru diagnosticul hepatitei
alcoolice grave, Fibrotest care prezice gradul fibrozei. (37, 54)
Fibromax folosește zece parametri corectați în funcție de vârstă, greutate, sex,
înălțime: alpha 2 macroglobulina, haptoglobina, apolipoproteina A1, bilirubina totală,
GGT, AST, ALT, glicemia, trigliceridele, colesterolul toral. (37,54)
B) Teste imagistice
Acestea nu disting între cele două forme de steatoză, simplă și steatohe-
patita nealcoolică. SHNA este difuză, în timp ce steatoza simplă poate fi difuză sau
focală.
1) Ultrasonografia
Ficatul apare hiperecogen sau ,,strălucitor”. Steatoza este detectată numai
când grăsimea se acumulează în exces. Sensibilitatea probei atinge 93%, numai când
grăsimea din ficat depășește 33% din parenchimul afectat. Din acest motiv, ecografia
nu detectează HGNA în stadiul inițial. Parametrul de atenuare se corelează cu stadiul
de steatoză, dar la cei cu obezitate abdominală nu prezintă suficientă acuratețe.(3, 16,
54, 94)
În ciroză, ficatul apare ecogenic cu textură mai grosolană și nodular. Lobul
caudat este mărit frecvent. Conturul hepatic este modificat, dar semnul nu are valoare
diagnostică. Confirmarea cirozei se face prin descoperirea splenomegaliei, ascitei,
diametrului crescut al venei porte și prezența circulației abdominale venoase. (3)
2) Tomografia computerizată (TC)
Ficatul gras apare hipodens comparativ cu splina pe TC nativă. Există însă
risc de iradiere iar costul investigației este ridicat. (3, 16, 54, 55)

27. 26
3) Rezonanța magnetică nucleară (RMN)
RMN reprezintă testul neinvaziv cel mai sensibil pentru detectarea
ficatului gras. Această tehnică atinge 100% acuratețe când steatoza afectează 5,56%
din parenchimul hepatic. În cazul steatozei focale, se observă pierderea semnalului pe
T1. (3, 16, 54, 55)
Steatoza focală este vizibilă la TC și RMN, în periferie (la diabetici tratați
cu insulină și dializă peritoneală), în zona centrală și periportal. (3). De regulă nu
apare în forme geometrice (sferică, etc) și nu comprimă structurile învecinate.
Diagnosticul diferențial se face cu hemangiomul care este hiperecogen,
dar în ficatul gras apare hipoechoic. (3)
TC și RMN sunt superioare ecografiei pentru diagnosticul ficatului gras.
4) Elastografia
Această tehnică este superioară celor descrise până acum, în ceea ce
privește acuratețea. (3, 16, 54, 55). Cele mai folosite tehnici sunt elastografia de
tranzit (ET) și elastografia RMN. Elastografia de tranzit (Fibroscan) este cea mai
accesibilă pentru identificarea severității fibrozei hepatice. (63, 64). Utilitatea probei
este mai importantă în excluderea fibrozei decât în confirmarea ei. De reținut, că și în
alte afecțiuni ca hepatita severă, ficatul de stază, poate crește rigiditatea ficatului. (63,
64)
La obezi, este preferată elastografia RMN (65) având mai puține erori. În
ciroză, ET evidențiază o rigiditate de 12,5 KPa, dar la valori mai mari de 20 KPa,
prognosticul afecțiunii este din ce în ce mai rezervat. (54). În 2015, la Baveno VI
Consensus Workshop, s-a stabilit că pacienții cu număr de plachete mai mari de
150.000 mm³ și o rigiditate hepatică < 20KPa nu mai necesită screening pentru varice
esofagiene.
C) Biopsia hepatică (BH)
Rămâne procedeul de diagnostic și stadializare standard. Angulo și col.
recomandă că orice pacient suspect de SM, DZ și SHNA prezintă indicații pentru BH.
(29, 57). BH se efectuează mai ales pe cale percutanată; celelalte căi alternative pot fi
folosite în situații speciale, obezitate morbidă, tulburări de coagulare, trombocitopenie)
(54)
BH aduce informații privind existența steatozei, leziunilor necroinfla-
matorii, fibrozei (F0 →F4). Singh și col. pe o meta-analiză, au observat că prezența

28. 27
SHNA pe BH inițială, reprezintă cel mai important factor de predicție al fibrozei
ulterioare. (16, 95). Eckstedt și col. pe un lot de pacienți urmăriți 33 de ani, au ajuns la
concluzia că progresia fibrozei este cel mai puternic predictor de prognostic prost.(16,
59).
Fragmentul bioptic este grevat de riscul unor erori de interpretare, Ratziu
și col. pe un lot de 51 de pacienți, la care s-au efectuat câte 2 biopsii hepatice în
aceeași zi, au observat că 35% din cei cu F3 pe un eșantion au fost interpretați ca F0
sau F1 pe celălalt eșantion. (58). Aceasta dovedește subiectivismul interpretării care
grevează acuratețea diagnosticului. După Poynard, fragmentele mai mari de 3 cm.
prezintă cea mai mare acuratețe (54, 67); din păcate în practica medicală majoritatea
fragmentelor nu depășesc 1,5 cm.
Nu trebuie uitate nici riscurile procedeului, ca durerea (50% din pacienți),
hemoragia, pătrunderea în alte organe, chiar deces (1%). (54, 79). În privința costului,
având în vedere că BH implică o echipă de lucru complexă, acesta atinge cifra de
1558 $. (58)
Toate aceste neajunsuri au stimulat cercetările privind descoperirea altor
tehnici neinvazive cu riscuri mai puține și apropiate ca nivel de acuratețe. În ultimii
ani stratificarea riscului în două categorii, fibroza avansată și fibroza neavansată a
încercat și în parte a reușit să înlocuiască parțial stadializarea de la F0 la F4. (18, 54,
59). Conform acestei stratificări, se poate aprecia riscul progresiei către fibroză avan-
sată în trei grade de risc: mic, nedeterminat, mare. (54, 61)
Strategia de a apela la BH numai în caz de risc nedeterminat, a scăzut cu
17% numărul biopsiilor la cei supuși acestei analize de risc, în comparație cu cei la
care BH s-a efectuat de la început. Shah și col. (66), Angulo și col. (67), pe baza
scorurilor Fib-4 și NFS au demonstrat că 28% din pacienți au prezentat risc nedeter-
minat; de aici, ei au recomandat efectuarea a 2 teste (unul serologic și altul imagistic)
în aceeași vizită medicală (63, 67), pentru a obține rezultate concordante și a spori
precizia diagnosticului. În această etapă, pacienții au putut fi împărțiți în 3 categorii
de risc după concordanță: concordant redus, concordant crescut, nedeterminat (discor-
dant). Castera și col. (68) au comunicat că aproximativ 21% din pacienți au prezentat
rezultate nedeterminate. (68, 70)
Dacă unul dintre aceste teste (serologic sau imagistic) este repetat cu
ocazia altui examen medical, este posibil să obținem concordanța la 70% din cei cu
rezultate discordante, reducând mult necesitatea BH.

29. 28
Acești markeri serologici (Fib-4, NFS) identifică pacienții cu fibroză
avansată și scor nedeterminat; fiind ușor de efectuat chiar de medicul de familie,
acesta îi poate direcționa pe cei cu risc la un hepatolog. Acesta poate lua decizii
terapeutice în fibroza avansată, când aria de sub curba ROC este egală sau ˃ cu 0,08.
Acum pot fi detectate complicații ale HT portale, cancer hepatic.

30. 29
VI. TRATAMENT
Terapia HGNA nu este standardizată, aceasta adresându-se în special
factorilor de risc ai SM: rezistența la insulină, dislipidemia, obezitatea, HTA. (81)
Cu toate acestea, trebuie făcute eforturi pentru a identifica persoanele cu
SHNA; este foarte probabil ca pacienții supraponderali sau obezi cu SM, care prezintă
un nivel seric crescut al aminotransferazelor, să aibă SHNA.(3, 54, 55)
Pacienții trecuți de 45 de ani care prezintă și DZT2, prezintă probabil
fibroză avansată cu prognostic prost. Fibroza trebuie suspectată, când coexistă semne
de disfuncție hepatică sau HT portală. (8, 29). Diagnosticul precis și stadializarea
SHNA sunt esențiale pentru managementul acestei afecțiuni. La pacienții cu SHNA
fără fibroză (F0) sau fibroză minimă (F1) care au prognostic excelent nu sunt necesare
monitorizare și tratament (vezi figura 3). (3)
1. Modificarea stilului de viață
Dieta și efortul fizic reprezintă baza tratamentului la majoritatea pacienților
cu HGNA; la pacienții cu SHNA fără fibroză reprezintă intervenția terapeutică esen-
țială. (72,73). Dieta optimă nu a fost în mod precis stabilită dar compoziția ei este
foarte importantă. Într-un studiu pe 6 săptămâni care compară Dieta Mediteraneană cu
o altă dietă cu același număr de calorii, dar cu conținut scăzut de grăsimi și crescut de
carbohidrați, se observă că cei care au urmat Dieta Mediteraneană au beneficiat de
reducerea steatozei hepatice, creșterea sensibilității la insulină fără reducerea greutății.
(75)
În tabelul numărul 4 sunt prezentate măsurile care determină scăderea
SHNA prin modificarea stilului de viață. (54)
Tabelul nr.4: Modificarea stilului de viață pentru reducerea SHNA. (42)
Scăderea ponderală cu 7% - 10% (obezi/supraponderali)
Scăderea consumului de băuturi dulci (fructoză)
Scăderea consumului de alcool (≤ o băutură /zi♀ sau ≤ 2 băuturi ♂)
Consum de cafea cafeinată ≥ 2 cești/zi

31. 30
Comentând tabelul numărul 4, fructoza crește șansa de SHNA și de
fibroză mai avansată la cei care au deja HGNA; cafeaua cafeinată scade riscul fibrozei
hepatice în HGNA.
2. Tratamentul farmacologic al insulinorezistenței
Acesta are ca scop creșterea sensibilității la insulină ținând seama de rolul
pivotal al RI în această afecțiune. U.S. FDA, nu a aprobat până acum o terapie
specifică pentru HGNA , dar studiul PIVENS a arătat o serie de beneficii clinice și
histologice la folosirea vitaminei E (800u.i/zi) și pioglitazonei (30mg/zi), un
antidiabetic care crește sensibilitatea la insulină fixându-se pe receptorul Ɣ PPAR. (16,
76, 77)
Vitamina E s-a asociat cu ameliorarea steatozei, degenerescenței
balonizante, rezistenței la insulină și nivelului seric al aminotransferazelor; (3, 5, 16)
pioglitazona nu a ameliorat parametri de mai sus dar a scăzut RI la cei cu DZ. Studiul
PIVENS a arătat că vitamina E și pioglitazona au fost superioare unui placebo în
tratamentul SHNA fără DZ, cu leziuni hepatice ușoare, fără efecte secundare.
Lucrările lui Mohady și col., Boetcher și col. au demonstrat că la cei
tratați cu pioglitazonă o reducere a fibrozei hepatice. (3, 16, 77). Pioglitazona poate fi
folosită la pacienți cu sau fără diabet zaharat. Conform acestor studii, pioglitazona și
vitamina E pot fi folosite în SHNA, dar dacă enzimele nu se normalizează în 6 luni,
medicația poate fi stopată.
Persoanele cu SHNA și cu F0 sau F1 sunt monitorizate anual prin teste
sanguine. La cinci ani după diagnostic, pot fi efectuate teste screening directe pentru
progresia fibrozei. (16). Pacienții cu SHNA și fibroză mai avansată (≥ F2) trebuie
monitorizați mai atent, având risc serios de complicații legate de HT portală și deces;
și acești pacienți beneficiază de recomandările din tabelul numărul 4. (42)
În această situație trebuie efectuat tratamentul SM și screening-ul cance-
rului, întrucât boala cardiovasculară și cancerul sunt cele mai importante cauze de
deces la cei cu SHNA și ciroză. (1, 3, 54, 81, 82, 84). În ultimii ani se desfășoară o
serie de studii clinice mari, de fază 3 pentru tratamentul HGNA/ SHNA: acid
obethicolic (ocaliva: trial REGENERATE), elafibranor (trial RESOLVE-IT) (84),
cenicriviroc (trial AURORA) (16, 85) și selonsertib (trial STELLAR 3 și 4) (3, 5, 16)

32. 31
Acidul obethicolic, un acid biliar modificat sintetic, se leagă de FXR, un
receptor nuclear al hepatocitului. (83). Acesta reglează metabolismul acizilor biliari.
Există dovezi că acidul obethicolic ameliorează fibroza în HGNA; fiind
costisitoare, se aplică terapia numai la pacienții cu prognostic rezervat, nefiind util la
indivizi cu risc mic de fibroză. Medicamentele care cresc riscul de boală cardiovascu-
lară și cancer trebuie eliminate din arsenalul terapeutic, acestea reprezentând și
principala cauză de deces în HGNA/SHNA.
Tratamentul celorlalte afecțiuni care fac parte din sindromul metabolic
este esențial, încurajând dieta sănătoasă, practicarea efortului fizic, limitarea lucrului
în tură care tulbură ritmul circadian și reducerea expunerii la mediul toxic.(16, 42, 81)
Tratamentul hipolipemiant cu statine nu este util nici în reducerea
steatozei hepatice, nici în scăderea progresiei spre fibroză. Folosirea lor la pacienții cu
SM, se explică prin reducerea riscului cardiovascular. Statinele nu sunt contraindicate
în HGNA/SHNA.
Terapia farmacologică în cazul obezității foloseste următoarele
medicamente: orlistat, lorcaserina, liraglutid, phentermin-topiramat. (86)
Orlistatul inhibă lipaza intestinală, scăzând astfel absorția trigliceridelor.
În comparație cu un placebo, realizează o scădere ponderală de 2.6 Kg., pe baza unui
studiu care a urmărit pacienții pe durata unui an. Pe termen, lung prezintă cele mai
puține efecte secundare: scaune uleioase, creșterea frecvenței defecației și inconti-
nență fecală.
Lorcaserina are efecte secundare mai puține comparativ cu alte
medicații, fiind medicamentul preferat, alături de orlistat. După un an, scăderea
ponderală comparativ cu placebo este de 3,3 kg. Fiind un serotonergic selectiv 5HT2C,
suprimă apetitul. Pe lângă efectele colinergice (constipație, gură uscată, etc), prezintă
un risc de hipoglicemie la diabetici. (86)
Liraglutide, un agonist de GLP1, care întârzie evacuarea gastrică,
determină scădere ponderală de 5,2 kg. la un an vs placebo.
Phentermin-topiramat, un activator noradrenergic/GABA care suprimă
apetitul, produce o rată de scădere ponderală de 8,8 Kg. vs placebo la un an. Prezintă
însă numeroase efecte secundare (colinergice, tahicardie, modificări cognitive).
Multe suplimente alimentare fără prescripție, abundă pe piață, dar nu
sunt eficiente, fiind și foarte periculoase (bitter orange și ma huang ephedra).

33. 32
Dacă terapia medicamentoasă nu are rezultate după trei luni, se renunță
la această formă de tratament.
3. Chirurgia bariatrică
Chirurgia bariatrică este indicată la pacienții cu IMC ˃ 40kg/m² sau
IMC ˃ 35kg/m² la care se asociază comorbidități. (8, 35, 87)
Se folosesc 3 procedee:
● bandarea gastrică laparoscopică care duce la reducerea volumului gastric;
● Gastrectomia ,,în mânecă” (foto 1) se bazează pe excizia unei părți din marea
curbură gastrică, reducând stomacul cu 85%. Micșorarea stomacului și modificarea
secreției GLP-1 suprimă apetitul. De amintit, că prin excizia acelei părți din stomac
este redusă secreția de ghrelină produsă în fundul stomacului. În perioada imediat post
operatorie scăderea ponderală este de 70% la procedeul Roux-enY, 50%
gastrectomia ,,în mânecă” și 30% după bandare. După 5 ani scăderea ponderală se
menține.
● Bypassul gastric Roux-enY îndepărtează o mare porțiune din stomacul proximal și
crează o mică pungă gastrică. Scăderea ponderală rezultă din reducerea aportului
caloric datorită micii pungi gastrice, malabsorției (datorită bypassului stomacului și
intestinului subțire) și suprimării apetitului prin modificarea secreției GLP-1. (8, 35,
87)
Aceste intervenții produc deficite nutritive și necesită sustituție de
minerale și vitamine.(8 , 35, 87). Complicațiile post operatorii variază între 1,3% și
8,7%, după experiența echipelor operatorii.
Foto 1: Gastrectomia ,,în mânecă”

34. 33
Foto 2: Bypassul gastric Roux-enY
În ultimii ani, s-au inventat alte procedee chirurgicale și non-chirurgicale
de regulă restrictive (capsarea endoscopică care reproduce gastrectomia ,,în mânecă”
sau instalarea unui balon intragastric precum și a unor liners duodenojejunali) care
scad absorbția calorică.

35. 34
- PARTEA SPECIALĂ -

36. 35
I. MATERIAL ȘI METODĂ
1. Obiectivul lucrării
Hepatopatia grasă nealcoolică (HGNA) se caracterizează prin acumularea
excesivă de grăsimi (trigliceride) la nivelul ficatului, în condițiile unui consum mic
de băuturi alcoolice ; ne referim la un consum zilnic care nu depășește 2 – 4 prize de
alcool pe zi.
Dacă steatoza simplă se caracterizează numai prin acumulare de grasimi,
steatohepatita prezintă în plus inflamație lobulară și balonizare hepatocelulară.
Steatohepatita nealcoolică (SHNA) este mai severă, având potențial cirogen și
carcinogen.
Scopul lucrării a fost pe de-o parte identificarea factorilor de risc clinici și
paraclinici, care favorizează apariția steatohepatitei nealcoolice iar pe de altă parte,
evaluarea factorilor de risc biologici pentru fibroza avansată. Acest fapt ar duce la
evitarea biopsiei hepatice (BH) în multe situații, aceasta avînd dezavantaje cuno-
scute, menționate și în partea generală a lucrării.
În acest sens, am utilizat scorurile cunoscute de evaluare a fibrozei (Fib-4 și
NFS) ca markeri neinvazivi la care am asociat și elastografia de tranzit, o tehnică
imagistică folosită concomitent pentru predicția riscului de fibroză avansată ; scopul
acestei strategii ar fi să înlocuiască biopsia hepatică, cu un cost rezonabil, predicti-
bilitate și specificitate. Am folosit numai scorurile de fibroză, fără să utilizăm
scorurile de steatoză, ținând seama de lipsa de importanță clinică a acesteia, steatoza
neevoluând către forme severe de hepatopatie.
Practic am dorit prin acest studiu să comparăm valoarea testelor neinvazive
cu examenul bioptic, histopatologic, scopul final fiind prevenirea efectuarii biopsiei
hepatice la acești pacienți în anumite situații.

37. 36
2. Formarea loturilor
Am selectat în studiu 140 de pacienți internați în clinica de medicină
internă și gastroenterologie a Spitalului Universitar de Urgență București (SUUB), pe
baza foilor de observație în perioada 2010 – 2019 (în mare parte o meta-analiză) care
s-au prezentat cu hepatocitoliză (biochimic) și steatoză hepatică (ecografic).
Vârstele pacienților au fost cuprinse între 29 și 72 de ani iar sexul feminin a
fost predominant (aproximativ 60%)
Majoritatea pacienților s-au încadrat în definiția sindromului metabolic (SM);
există mai multe definiții elaborate de diferite organisme științifice. În studiul nostru
am optat pentru definiția ATP III NCEP care include circumferința taliei mărită.
a) Criteriile de includere
● pacienți cu sindrom metabolic și un stil de viață nesănătos;
● hepatocitoliză;
● hepatosteatoză (la ecografia abdominală clasică).
Pentru a fi încadrați în sindromul metabolic pacienții au îndeplinit 3 din următoarele
5 trasături :
● glicemia a jeun ≥ 100 mg/dl sau tratament antidiabetic pentru
hiperglicemie
x TA ≥ 130/ ≥ 85 mmHg
x Trigliceride ≥ 150 mg/dl
x HDL – colesterol ‹ 40 mg/dl (♂) și ‹ 50 mg/dl (♀),
x Circumferința abdominală peste 102 cm.( ♂) › 88 cm.(♀) valori acceptate
în Europa.
Mulți pacienți incluși în studiu au prezentat un stil de viață defectuos; astfel ei
aveau o dietă nesănătoasă, cu consum de grăsimi animale, grăsimi trans, carne roșie,
dietă săracă în legume și fructe. Acesti pacienți în majoritate au dus o viață sedentară
fără să efectueze efort fizic corespunzător, cu ciclu somn-veghe dereglat conform
activității profesionale (lucrau în ture, muncă de noapte, navetiști, navigatori etc.)
b) Criterii de excludere
Criteriile de excludere au vizat eliminarea altor cauze de hepatocitoliză.
● Au fost excluși după o anamneză atentă care a inclus și aparținătorii familiei,
cei cu consum excesiv de alcool adică mai mult de 20 de grame alcool pe zi și 140 de
grame de alcool pe săptămână pentru bărbați, respectiv 10 grame de alcool pe zi și 70

38. 37
de grame de alcool pe săptămână la femei. La calculul efectuat, nu s-a ținut seamă de
tipul băuturilor consumate, hepatoxicitatea necorelându-se cu tipul de băutură consu-
mat; aceasta depinde numai de cantitatea de alcool pur conținut.
Cantitatea de alcool în gramul consumat în băuturi tari, vin sau bere poate fi
estimat, înmulțim volumul în mililitri al băuturii respective de alcool pur (bauturi tari:
40%, vin: 12%, bere: 5%). Trebuie amintit că 10 grame de alcool se află în, 30 ml. de
whiskey, 100 ml. de vin și 250 ml. bere.
Pentru aprecierea consumului de alcool se folosesc pe plan general două
chestionare de screening:
AUDIT (Alcohol Use Disorders Identification Test) dezvoltat de OMS,
cuprinzînd 10 întrebări și care se bazează pe adițiune de puncte.
- CAGE care este compus din următoarele întrebări :
1. ati simțit nevoia să opriți (cut) consumul de alcool ?
2. sunteți deranjat (annoyed) de observația că ați avea
probleme cu alcoolul ?
3. aveți sentimente de vinovăție (guilty) în legătură cu
consumul excesiv de alcool ?
4. ați consumat dimineața, la trezire alcool pentru a vă
dezmetici (eye opener) sau a scăpa de mahmureală ?
Am optat pentru acest al doilea chestionar fiind mai ușor de aplicat decât
AUDIT.
Dacă la chestionarul CAGE, pacienții au răspuns pozitiv, la două sau mai
multe întrebări, înseamnă că au avut probleme cu alcoolul și au fost excluși din studiu.
● Hepatitele cronice virale au fost excluse pe baza antigenului HBs, anticor-
pilor anti HBc și antigenul VHD absenți în serul pacienților precum și absența
anticorpilor anti VHC, prin teste imunologice de ultimă generație cu specificitate și
sensibilitate ridicată. Cu toate acestea, steatohepatita nealcoolică nu mai este socotită
un diagnostic de excludere în totalitate, întrucât poate coexista cu infecția VHC, fapt
care uneori poate crea probleme de identificare și interpretare.
● Consumul de medicamente hepatotoxice poate determina leziuni hepatice și
citoliză, indiferent de proveniență (naturale, de sinteză etc). Am ținut ca din anamneză
obținută să nu lipsească întrebări legate de medicamentele cunoscute ca hepatotoxice
clasice (AINS, antibiotice, colchicină, acid valproic).

39. 38
● Hepatitele autoimune prin efectuarea autoanticorpilor serici (antinucleari,
antifibră musculară netedă)
● Boli metabolice hepatice cunoscute (Wilson, hemocromatoză, deficitul de
alpha 1 antitripsină) prin teste corespunzătoare (ceruloplasmina serică, sideremia
feritina serică, determinarea alpha 1 antitripsinei).
După aplicarea criteriilor de mai sus din cei 140 de pacienți înrolați în studiu,
am reținut 102, care au fost analizați pe larg, clinic, biochimic, imagistic (elastografie
de tranzit), histologic (biopsie hepatică).
Pacienții au semnat un consimțământ informat după ce li s-au explicat
detalile studiului, eventuale riscuri postprocedurale, respectând normele
convenționale, deontologice și de etică medicală.
Fragmentele de țesut hepatic obținute prin biopsie au fost fixate în formol
10%, incluse la parafină, secționate la microtom și supuse la colorațile clasice:
- hematoxilină-eozină
- impregnația argentică Gȍmȍri
- Van Gieson
- tricrom Masson
După efectuarea examenului histologic pacienții au fost împărțiți în două
grupuri:
• Primul grup – 60 de pacienți cu steatoză simplă la care examenul
histologic arată numai încărcare grasă.
• Al doilea grup – 42 de pacienți cu steatohepatită (inflamație lobulară,
leziuni necrotice cu sau fără fibroză).
Examenul histopatologic (steatoza simplă sau steatohepatita nealcoolică) a
fost corelat cu parametri clinico-biologici și cu scorurile Fib-4 și NFS pentru a decela
pe cei cu risc evolutiv către inflamație și fibroză avansată.
Elastografia de tranzit a servit ca factor complementar pentru markerii
serologici și ceilalți parametri având ca scop diagnosticul corect al steatohepatitei
nealcoolice și evoluția către fibroza avansată.
3. Evaluare clinică
Cei 140 de pacienți reținuți în studiu au prezentat din punct de vedere
biochimic hepatocitoliză iar ecografia abdominală clasică a pus în evidență steatoză

40. 39
hepatică. Lotul de pacienți a fost analizat pe baza foilor de observație întocmite cu
atenție în perioada 2010 – 2019 (în mare parte o meta-analiză la care s-au adăugat
pacienți internați în ultimii ani în mod curent și au fost introduși în studiu pe baza
criteriilor enunțate).
Vârsta pacienților a variat între 29 – 72 de ani, sexul predominant fiind
feminin (aproximativ 60 %)
Au mai fost consemnate greutatea (Kg.), înălțimea (M.), circumferința taliei
(Cm.), consumul de băuturi alcoolice, acesta fiind important prin însăși definiția bolii.
Examenul clinic a ținut seamă de criteriile de diagnostic ale sindromului
metabolic, numit și sindromul rezistenței la insulină care cuprinde o constelație de
factori de risc, pentru boala cardiovasculară și diabetul zaharat de tip 2. Pentru obezi
s-a ținut seama de indicele de masă corporală (IMC = [Kg] / Înălțimea ² [m²] pentru
stadializarea criteriilor OMS.
- IMC = 18,5 – 24,5 - Normal
- IMC = 25 – 29,9 - Supraponderal
- IMC = 30,0 – 34,9 - Obezitate gradul I
- IMC = 35,0 – 39,9 - Obezitate gradul II
- IMC = > 40 - Obezitate gradul III
Acumularea excesivă de țesut adipos la nivelul abdomenului (obezitatea
centrală) care se asociază cu creșterea riscului cardiometabolic a fost evaluată prin
măsurarea circumferinței taliei. Pentru a măsura circumferința taliei, se localizează
partea superioară a crestei iliace drepte. Centimetrul nu trebuie să comprime pielea și
trebuie să fie paralel cu podeaua. De reținut că măsurătorile au fost efectuate în
poziția ortostatică și la sfârșitul unei expirații normale.
Circumferința taliei, prin urmare, distribuția grăsimii în regiunea
abdominală, au o mare valoare predictivă pentru diabetul zaharat, accident vascular
cerebral, boală coronariană și moarte precoce, fiind cunoscut astăzi că adipozitatea
periviscerală este metabolic activă.
O diferențiere ulterioară privind localizarea grăsimii în exces, sugerează că
grăsimea viscerală în interiorul cavității abdominale este mai periculoasă pentru
sănătate decât grăsimea subcutanată dispusă în jurul abdomenului. Oricum, se știe că

41. 40
circumferința taliei crescută prezintă risc mai mare de morbiditate chiar la cei cu IMC
normal.
Din punct de vedere anamnestic, majoritatea pacienților a fost asimpto-
matică, dar 33% din pacienți au prezentat durere sau senzație de disconfort în hipo-
condrul drept prin distensia capsulei hepatice Glisson. Aproximativ 10% din pacienți
s-au prezentat la medic numai pentru durere în hipocondrul drept.
Recunoașterea că durerea se datorează unei hepatopatii grase nealcoolice
scade riscul unei colecistectomii care nu este necesară. Pacienții au beneficiat de un
examen clinic complet urmărind semnele de boală hepatică cronică (steluțe vasculare,
eritem palmar, icter, ascită, atrofia maselor musculare) care de fapt sugerează
existența cirozei.
Examenul clinic al ficatului a urmărit stabilirea celor două diametre :
• diametrul prehepatic cu valori normale între 9 – 12 cm. care de fapt
măsoară lobul drept
• diametrul cardiohepatic cu valori între 4,5 – 7 cm. care măsoară lobul
stâng.
Palparea a adus informații privind consistența ficatului (moale, elastică,
dură) cu margine rotundă sau tranșantă, ascuțită. Splenomegalia a fost decelată uneori
prin combinarea celor două metode clinice, palparea și percuția. Auscultația ficatului
a fost folosită la cei cu ciroză pentru decelarea suflurilor hepatice în caz de un even-
tual carcinom hepatocelular.
Pentru înregistrarea tensiunii arteriale, pacientul a stat liniștit pe scaun sau
fotoliu cel puțin cinci minute, cu spatele rezemat și picioarele pe podea, cu brațul
sprijinit și manșeta poziționată la nivelul inimii. Valorile tensiunii arteriale sistolice și
diastolice au fost înregistrate cu un sfigmomanometru manual, aneroid, cu marginea
inferioară a manșetei la 2 – 3 cm. mai sus de plica cotului și pavilionul stetoscopului
plasat la nivelul fosei antecubitale; s-au folosit două citiri succesive la cel puțin două
minute diferențe în 2-3 vizite medicale. Se știe azi că tensiunea arterială este un
marker al evoluției către decompensare a cirozei. Scăderea TA la cirotici reprezintă
un semn de prognostic rezervat.
La doi pacienți am întâlnit leziuni de acanthosis nigricans, sub forma unor
plăci catifelate, gri-maroniu la nivelul gâtului, respectiv axilei. De remarcat că
amândoi prezentau diabet zaharat de tip 2 (vezi foto 1). Această leziune se corelează
cu rezistența la insulină.

42. 41
Foto 1. Pacient cu acanthosis nigricans și DZT2
4. Evaluare biologică
Prin prelevarea sângelui venos au fost evaluați următorii parametri :
a) hemograma completă cu indici eritrocitari, număr
leucocite cu formulă leucocitară, număr de trombocite ;
de reținut că trombocitopenia este cel mai precoce
indicator al cirozei, fapt explicat prin scaderea funcției de
sinteză hepatică (subproducție de trombopoietină) și prin
hipertensiune portală (sechestrare splenică). Numărul de
trombocite este folosit la calcularea unor scoruri (fibrosis
4 și NSR) pentru predicția spre fibroza avansată. În
cadrul acestui capitol vom reveni asupra acestor scoruri.
b) Metabolismul glucidic a fost evaluat prin determinarea
glicemiei (prin chimoluminiscență), insulinemiei,
indicelui HOMA care reflectă rezistența la insulină.
Acesta resprezintă produsul dintre glicemie și
insulinemie împărțit la 22,5.
c) Concomitent a fost evaluat profilul lipidic cu colesterol
total, LDL, HDL, trigliceride.

43. 42
d) Citoliza hepatică a fost apreciată prin aminotransferazele
AST și ALT. ALT mai decât AST sugerează diagnosticul
de steatohepatită nealcoolică în absența cirozei. Se știe că
în cazul evoluției spre fibroză, AST are tendința să
crească peste valoarea ALT prin clearance-ul scăzut al
AST și producția scăzută de ALT. Valoarea AST și
raportul AST / ALT sunt incluse în multe indexuri
indirecte de fibroză și calcularea scorurilor Fib-4 si NSR
e) Explorarea funcției de sinteză hepatică s-a realizat prin
evaluarea albuminei serice, electroforezei proteinelor
serice, activității protrombinei, INR-ului.
f) Determinarea funcției excretorii a ficatului s-a realizat
prin evaluarea bilirubinei totale cu fracțiuni (directă,
indirectă), gamaglutamiltranspeptidazei, fosfatazei
alcaline.
g) Am dozat feritina serică prin metode imunochimice cu
detecție prin electrochemiluminiscență (ECLIA), pe
lângă sideremia și saturația transferinei. Este știut că în
aproape 50% din cazurile de ficat gras valorile feritinei
serice sunt crescute.
h) Stressul oxidativ a fost determinat prin evaluarea
malonildialdehidei (MDH) printr-o metodă de
cromatografie lichidă de înaltă performanță precum și a
glutathionului (GTH), un important antioxidant de natură
peptidică, prin metoda Ellman, folosind o reacție de
culoare spectrofotometrică.
i) Sindromul inflamator a fost evaluat prin PCR și acidul
uric prin metoda ELISA, respectiv metoda spectrofo-
tometrică; valorile de referință PCR au fost 0,2 – 9 mg/dl.
Majoritatea acestor investigații au fost efectuate în laboratorul clinic din
SUUB iar unele speciale (HOMA, feritina serică, GTH, MDH) în laboratorul catedrei
de biochimie a Facultății de Medicină Carol Davila din București.
Pentru calcularea scorurilor de predicție a fibrozei, de fapt markeri serologici
indirecți de fibroză la pacienții studiului nostru a fost apreciat raportul AST/ALT

44. 43
precum și numărul de plachete sanguine. La calcularea acestor scoruri s-au mai folosit
și alți parametri, precum INR, albumina serică, glicemia sau indexul HOMA
(rezistența la insulină) IMC, markeri care se corelează cu fibroza avansată (F›2) în
hepatopatia grasă nonalcoolică. Acesti markeri nu sunt costisitori dacă observăm
parametri care sunt utilizați în formulele utilizate mai departe.
Scorurile folosite la pacienții lotului pentru predicția fibrozei au fost :
● scorul Fibrosis 4 după formula: (vârsta x AST) ÷ nr.de plachete sanguine x √ALT;
● scorul NAFLD Fibrosis : - 1.675 + 0.037 x vârsta + 0.094 x IMC + 1.13 x RI sau
diabet (Da = 1, Nu = 0) + 0.99 x AST ÷ ALT – 0.013 x nr. de plachete sanguine –
0.66 x ALT.
Legendă: RI = rezistenta la insulină
Aceste scoruri ne ajută la evaluarea fibrozei (ușoară sau avansată) cu destulă
precizie, costuri puține fiind și la dispoziția medicului de familie care are posibilitatea
să orienteze pacienții cu fibroză > 2 către medicul specialist (hepatolog).
Indecșii de mai sus prezintă două valori prag (cutoff) care crează între ele
zone de valori nedeterminate (neconcludente).
Există în comerț markeri pentru fibroză care includ proteine disponibile dar
costisitoare. Aceștia includ mai multe glicoproteine (hialuronat, etc) familia
colagenilor (procolagen 3, colagen 4), colagenaze și inhibitoari ai acestora, citochine
fibrogenice (TNF α). Acești markeri nu au fost disponibili în SUUB, după cum nu se
găsesc în majoritatea spitalelor publice.
5. Evaluarea imagistică
La toți pacienții s-a efectuat ecografia abdominală clasică. Aceasta s-a
dovedit foarte utilă în detectarea steatozei și a contribuit alături de hepatocitoliză la
înrolarea pacienților în studiu, chiar dacă nu poate distinge între steatoza simplă de
steatohepatita nealcoolică. După cum se știe, steatoza simplă poate fi difuză sau focală,
în timp ce steatohepatita nealcoolică este de regulă difuză.
Ficatul a apărut hiperecogen sau chiar ,,strălucitor,, cu atenuarea ultrasune-
telor în straturile subcapsulare (vezi foto 2). Se știe că apariția ecografică a steatozei
atestă acumularea în exces de grăsimi la nivelul ficatului. Explorarea este lipsită de
precizie în cazul acumulărilor mai reduse de grăsimi. Datorită excesului de grăsimi în
ficat, majoritatea pacienților au prezentat hepatomegalie în grade variate, iar vasele

45. 44
suprahepatice au apărut dilatate. Într-un număr mic de cazuri (4%) am întâlnit
steatoză focală care a pus probleme de diagnostic diferențial, cu formațiuni tumorale
și a necesitat control suplimentar cu CT și RMN (vezi foto 3)
La aproximativ 3,8% din pacienți ficatul a fost cirotic cu hiperecogenitate și
o textură mai grosolană, chiar nodular; în plus, lobul caudat a fost mărit de volum.
Conturul hepatic nu a fost modificat în toate cazurile, deci nu socotim că are valoare
diagnostică în ciroză. În schimb, diametrul venei porte și splina mărită au fost
prezente în toate cazurile.
Gradul de încarcare grasă a ficatului se corelează cu hiperecogenitatea,
permițând stadializare în patru clase, de la 0 la 3 după cum urmează :
- 0 absentă
- 1 ușoară
- 2 steatoză moderată
- 3 steatoză severă (după Tribus L.C.)
Foto 2: Steatoză difuză cu atenuarea subcapsulară a ultrasunetelor
(colecția secției Gastroenterologie SUUB)

46. 45
Foto 3: Steatoză focală
(colecția secției Gastroenterologie SUUB)
Splina a fost evaluată prin măsurarea diametrului longitudinal al splinei,
pacientul fiind așezat în decubit dorsal sau lateral drept. S-a considerat patologică o
creștere a diametrului splinei peste 12 cm. Toți pacienții cu F3 și F4 au prezentat
splenomegalie.
Elastografia de tranzit a fost efectuată în laboratorul de imagistică a
secției gastroenterologie a SUUB (prof.dr. Carmen Fierbințeanu) precum și în câteva
clinici private. Această tehnică este superioară ecografiei abdominale clasice în
evaluarea mai precisă a fibrozei avansate.Acestă tehnică se bazează pe introducerea
unor unde de ultrasunete cu frecvență și amplitudine joasă, emise de un transductor, în
interiorul ficatului, iar ulterior propagarea acestora este evaluată de un receptor al
aceluiași transductor.
Viteza undei se corelează cu gradul de fibroză, prin măsurarea rigidității
ficatului și se exprimă în kilopascali. Comparativ cu biopsia hepatică sensibilitatea și
specificitatea probei este de 80% respectiv 95%. Dezavantajul probei este că nu
coincide cu stadializarea histologica a fibrozei, de aceea oferă indicii mai valoroase în
excluderea fibrozei avansate decât în confirmarea ei. Datorită distanței mai mari între
receptor și ficat, precizia la obezi și cei cu ascită este mai mică. Am avut grijă în
selectarea cazurilor ca pacienții să nu prezintă concomitent ficat de stază sau pacienții
să nu fi mâncat cu 2-3 ore înainte de efectuarea probei, fapt care crează congestie
postprandială, care poate aduce erori de interpretare.

47. 46
6. Biopsia hepatică și examenul histologic
Toți pacienții au fost informați privind rolul, detalile tehnicii precum și
eventualele consecințe ale biopsiei hepatice și au semnat un consimțământ informat.
A fost respectată declarația de la Helsinki privind principiile eticii medicale care
implică subiecții umani. Biopsia hepatică a fost efectuată pe cale percutanată.
O biopsie hepatică tipică evaluează a 50.000-a parte din volumul hepatic.
Am folosit precauții speciale în câteva cazuri, la pacienți foarte obezi (existând
probleme de tehnică), sau cu trombocitopenie și tulburări de coagulare (transfuzii de
trombocite, vitamina K înainte de efectuarea probei). În toate cazurile am folosit acul
Menghini (vezi foto 4)
Foto 4: Secțiune longitudinală prin acul Menghini (S.Sherlock)
Cu cât fragmentul este mai mare, acuratețea probei are de câștigat. La
pacienții lotului, fragmentul a fost de min. 20 mm., cu cel puțin 4 spații porte vizibile
pentru a avea o opinie corectă. La ficatul normal, zona 1 are o relație normală cu zona
3, centrală. Fiecare spațiu port prezintă 1-2 canalicule biliare, o ramură a arterei
hepatice și o ramură a venei porte, câteva mononucleare și 1 miofibroblast.

48. 47
Fragmentele de țesut hepatic au fost fixate în formol 10%, apoi incluse în
parafină, secționate la microtom și prelucrate cu colorațiile: hematoxilină – eozină,
Gomory, tricrom Masson (pentru fibroză) iar pentru depozitele de fier s-a folosit
colorația Pearls. Examenul histopatologic a fost efectuat în laboratorul de Anatomie
Patologica a SUUB (prof. dr. Monica Sajin) și Institutului National de Anatomie
Patologică Victor Babeș (conf. dr. G. Becheanu).
Înaintea procedeului s-a efectuat ecografia sau CT, ficatul fibrotic fiind de
regulă o contraindicație (în aceste situații s-au luat precauții speciale). Pacienții au
fost în repaos digestiv 5-6 ore înainte de efectuarea biopsiei hepatice fără a fi sedați
pentru a nu interfera cu cooperarea pacientului. Pentru prevenirea reacțiilor vagale
pacienții au primit cu 30 de minute înainte de efecuarea biopsiei, atropină 1 mg sub-
cutanat.
Locul efectuării puncției biopsiei hepatice a fost ales în spațiile intercostale
VIII – IX, pe linia axilară medie, prin percuție toracică, în plină matitate, pacientul
fiind așezat în semidecubit lateral stâng și infiltrat la perete cu xilină 1% după dezin-
fecția locală cu alcool și betadină. După incizia tegumentului, nu mai mare de 4 mm.
cu bisturiul aferent trusei, am introdus acul Menghini în direcție ușor posterior și
cranial pentru a evita vezica biliară. După penetrarea stratului muscular se injectează
2 ml. de soluție salină pentru a spăla acul de eventuale fragmente care le-ar fi putut
obstrua. Acum începe aspirația; este partea lentă a procedeului. Cu pacientul în expir
ținându-și respirația acul se introduce perpendicular pe piele în parenchimul hepatic și
apoi este extras; aceasta este partea rapidă a procedeului. Timpul total al prezenței
acului în ficat este de 1 – 2 secunde.
După biopsie, pacienții au rămas în repaus la pat 5-6 ore, primele 2 ore în
decubit lateral drept. În acest timp din 15 în 15 minute s-a înregistrat tensiunea
arterială si frecvența cardiacă pentru a depista o eventuală hemo-ragie, complicația
procedeului.
Din fericire, nu am avut evenimente cu excepția durerii pleurale postproce-
durale fără hemoragii sau penetrații în alte organe. Uneori a fost nevoie după
efectuarea puncției hepatice de administrarea de analgezice.
Gradarea și stadializarea histologică a leziunilor am realizat-o în confor-
mitate cu clasificarea Kleiner și Brunt (2005), care este ilustrată în tabelul numărul 1.

49. 48
Tabel 1: Gradarea și stadializarea histologică în HGNA (după Kleiner și Brunt)
Leziune Definiție Scor
Steatoză <5%
5 – 33 %
>33- 66%
>66%
0
1
2
3
Inflamația lobulară Absentă
2 focare / 200 x câmp
2-4 focare / 200 x câmp
>4 focare / 200 x câmp
1
2
3
4
Balonizarea
hepatocitară
Absentă
Câteva celule balonizate
Mai multe celule / balonizare importantă
0
1
2
Stadiul fibrozei Absentă
Perisinusoidală sau periportală
Ușoară, zona 3 perisinusoidală
Moderată, zona 3 perisinusoidală
Portală / Periportală
Perisinusoidală și portală / periportală
Fibroza în punți
Ciroza
0
1
1A
1B
1C
2
3
4
Folosind acest protocol, am constatat că 96,5% din pacienți au prezentat
steatoză (aproximativ 3% au avut steatoză 0). În funcție de suma scorurilor obținute
după clasificarea Brunt, diagnosticul de steatohepatită (inflamație lobulară și
balonizare hepatocitară) a fost:
● sigur – la un scor ≥ 5
● incert – la valori cuprinse între 3 și 4
● absent – la o valoare sub 2 a scorului NAS

50. 49
Examenul histopatologic a mai evidențiat și alte leziuni cum ar fi corpi
Mallory, lipogranuloame care nu prezintă importanță deosebită ; prezența corpilor
Mallory nu este specifică, fiind întâlnită și în boala hepatică alcoolică.
În concluzie, am întâlnit leziuni de steazohepatită la 41,5% din pacienți, din
care 74,5% au prezentat inflamații ușoare și 25,5% au prezentat inflamație moderată.
În ceea ce privește gradarea fibrozei, repartiția a fost următoarea :
• F1 au prezentat 31%
• F2 au prezentat 17,2%
• F3 au prezentat 8%
• F4 (ciroză) au prezentat 3,8%
7. Analiza statistică
Pentru prima parte a studiului am luat în calcul variabilele dependente repre-
zentate de steatohepatita nonalcoolică (SHNA) și fibroza avansată (F>2), variabilele
independente reprezentate de date antropometrice (vârstă, sex), trăsături clinice (IMC,
circumferința taliei, diabet zaharat, HTA, dislipidemie) și paraclinice (glicemia, insu-
linemia, indexul HOMA, profilul lipidic, feritina, MDH, GTH, etc) precum și aspec-
tele ecografice.
Caracteristicile bazale au fost analizate ca deviații medii și standard sau
mediane și limite de intercvartile pentru variabilele continue și ca distribuții de
frecvență pentru variabile categorice. Diferențele la linia bazală au fost examinate prin
testul t – student. Variabilele continue cu distribuție non-normală au fost analizate
folosind testul ,,U” Mann-Whithey iar cele categorice, clar definite au folosit testul
Chi – pătrat și testul de precizie Fisher. Variabilele semnificative statistic în analiza
univariată au fost testate în analiza multivariată (regresia logistică) pentru
determinarea unui interval de încredere cu precizie de 95%. S-au efectuat două
analize diferite tip regresie logistică privind corelarea dintre variabile și prezenta
SHNA sau F>2. Fiecare factor de predicție a fost evaluat folosind curba ROC –
AUROC cu 95% interval de încredere. De asemenea, am efectuat analiză de
sensibilitate, specificitate, cu raport de probabilitate pozitivă și negativă, folosind
software SAS versiunea 9.4 ( SAS Institute).

51. 50
Am considerat în toate testele ca semnificația statistică pentru p să fie <0,05.
Nu s-au efectuat ajustări pentru comparații multiple.
În a doua parte a studiului, am efectuat analiza datelor care rezultă din
scorurile Fib-4 și NAFLD Fibrosis, precum și din datele furnizate de elastografia de
tranzit. Pentru comparația scorurilor noninvazive cu rezultatele examenului histologic,
s-a folosit testul Chi-pătrat și testul tau a lui Kendall. Valoarea p <0,05 a fost
considerată semnificativ statistic.
În cazul probabilității de fibroză avansată ( F3 sau F4) după un test negativ
vs test pozitiv, am aplicat calculul Bayesian, de probabilitate post-test pentru fiecare
index, care presupune o probabilitate pre-test de fibroză avansată (F3, F4) de 50%.
(54)

52. 51
II. REZULTATE
1. Variabilele cu grad de risc pentru steatohepatită nealcoolică
Am selectat 102 pacienți din 140 care s-au internat în clinica de medicină
internă și gastroenterologie a SUUB în perioada 2010-1019 (în mare parte o meta-
analiză la care s-au adăugat pacienții internați în ultimii ani ai intervalului, în mod
curent introduși în studiu pe baza criteriilor enunțate). La aceștia s-a efectuat și
biopsie hepatică.
Pacienții selectați pentru studiu au prezentat sindrom metabolic, hepato-
citoliză, steatoză hepatică evidențiată prin tehnici imagistice. Criteriile de selecție au
fost prezentate în capitolul ,,Material și Metodă”. Pentru pacienții evaluați am
înregistrat date antropometrice (vârstă și sex) precum și componentele care definesc
sindromul metabolic ; IMC, istoric de DZ (glicemia ≥ 126 dl.) sau toleranța alterată la
glucoză (glicemia 100-125 mg/dl), hipertrigliceridemia (≥ 150ml/dl.), HDL-colesterol
scăzut (< 40 ml/dl ♂ și < 50mg/dl ♀) HTA (tensiunea arterială ≥ 130/85 mmhg).
Sindromul metabolic, cunoscut și ca sindromul rezistenței la insulină are
câteva definiții; noi am optat pentru cea propusă de ATP III-NCEP. Pentru încadrarea
în simbolul metabolic se consideră necesară prezența oricăror trei din cele cinci
trăsături clinice menționate mai sus.
Deși legătura fiziopatologică dintre componentele sindromului metabolic
este controversată, rezistența la insulină și citochinele adipocitare asociate cu sindro-
mul metabolic par să joace un rol central în producerea modificărilor inflamatorii care
contribuie la boala cardiovasculară arterosclerotică.
Dintre aceștia au fost înregistrați 86,27% pacienți cu obezitate, predominant
centrală (circumferința taliei), 38,23% pacienți cu DZT 2, în timp ce 21,56% au
prezentat toleranță modificată la glucoză, rezistența la insulină (care reprezintă chiar
definiția SM) fiind înregistrată la 91,17% dintre pacienți în timp ce 29,41% dintre
pacienți au prezentat HTA (vezi tabelul 2)

53. 52
Tabelul 2: Apartenența pacienților la componentele SM (modificat după Tribus L.C)
Afecțiuni Număr Pacienți Procent
Obezitate centrală 88 86,27%
DZT 2 39 39,23%
Intoleranță la glucoză 22 21,56%
HTA 30 29,41%
Rezistență la insulină 93 91,17%
Conform rezultatelor obținute prin biopsia hepatică semnalăm că:
● 94,3% dintre pacienți au prezentat steatoză; numai 4 pacienți au prezentat S0 (un
procent mai mic de 5 % din hepatocite au prezentat infiltrare grasă.
● 49,2% dintre pacienți au prezentat degenerescență balonizantă
● 41% dintre pacienți au prezentat leziuni inflamatorii din care 13% ușoare și 28%
moderate.
● 19% dintre pacienți au prezentat fibroză < 2. Aproximativ 10% dintre pacienți au
prezentat F3 (fibroză în punți) și 4% F4 (ciroză).
Rezultatele histopatologice apar în tabelul 3. (37)
Tabelul 3: Repartiția leziunilor după examenul histopatologic
Leziuni Pacienți Procente
Steatoză 95 94,3%
Degenerescență
balonizantă
47 49,2%
SHNA
● inflamație ușoară
● inflamație moderată
<F2
F3
F4
42
14
28
20
11
4
41,2%
13%
27,5%
19,2%
10%
3,8%

54. 53
Pacienții au fost împărțiți în două grupuri țânând seamă de rezultatele
biopsiei hepatice:
● primul grup format din 42 de pacienți cu steatohepatită nealcoolică
● grupul al doilea format din 60 de pacienți cu steatoză simplă
Apoi am comparat datele antropometrice și clinico-biologice între cele două
grupuri mai sus menționate pentru a identifica factorii de risc asociați cu steato-
hepatita nealcoolică și ulterior cu fibroză avansată. În tabelul numărul 4 sunt prezen-
tați parametri incluși în studiu (37).
Tabelul 4: Parametri clinico-biologici analizați.
Caracteristici Steatoza simplă (SS) SHNA
Vârstă (ani) 54 (27-72) 59 (29-69)
IMC (kg./m2) 28,9 (27-35) 35 (27-41,5)
Circumferința taliei ♂ cm. 122 (101 -138) 134 (114-157)
Circumferința taliei ♀ cm. 114 (88-136) 118 (97-144)
Glicemia + intoleranța la
glugoză
105 (77-134) 133,5 (78-214)
HOMA 2,9 (1,7-3,1) 4,2 (2,5-6,2)
Număr trombocite 203.400 (150.000 -
400.000)
191.080 (150.000 –
400.000)
Trigliceride mg/dl 189 (155-289) 225,5 (119-423)
Colesterol total mg/dl 215 (114-400) 230,5 (120-420)
LDL colesterol mg/dl 38 (25-57) 36,5 (23-48)
GGT (u/l) 89 (33-210) 128 (80-345)
AST (u/l) 80 (33-232) 92 (50-140)
Feritină (mg/ml) 125 (117-216) 252 (100-370)
Albumină (g/dl) 4.01 (2.6-4.8) 3.90 (2.1-4.5)
Raport AST/ALT 0,88 0,65
Malonildialdehida (MSH)
(nmol/ml)
0,94 (0,29-2,55) 2,8 (2,5-5,5)
Glutathion (GSH) (μmol/l) 5,22 (3,5-6.05) 4,3 (2,6-5,47)
INR 1 (0,8-1,3) 1,1 (0,8-1,5)
Acid uric 4,6 (2,8-7,5) 6,2 (3,5-8,7)
ALT (u/l) 78 (39-183) 99 (63-183)

55. 54
Dacă analizăm cele două grupuri, pacienți cu steatohepatită au fost semnifi-
cativ mai în vârstă (peste 50 ani) și au avut valori crescute ale IMC, circumferinței
taliei, feritinei, glicemiei, prezenței intoleranței la glucoză și creșterii HOMA. Deși
din 102 pacienți, 60 au fost de sex feminin și 42 de sex masculin nu s-a putut stabili
nicio relație clară între sex și prognostic; totuși, proporția de femei a fost mai mare la
cei cu leziuni histologice mai severe, în special inflamația lobulară.
La analiza univariată am constatat că unii din parametri clinici și biologici
prezentați în tabelul nr.4 s-au corelat statistic semnificativ (p < 0,05) cu SHNA
diagnosticată bioptic (vezi tabelul nr.5). (37)
Tabelul nr.5: Semnificația statistică a variabilelor la analiza univariată
Caracteristici p
Vârstă < 0,017
IMC (kg./m) < 0,01
Circumferința taliei ♂ (cm) < 0,004
Circumferința taliei ♀ (cm) < 0,01
Hiperglicemia < 0,0001
HOMA < 0,001
Trigliceride (mg/dl) < 0,47
Colesterol < 0,67
HDL colesterol (mg/dl) < 0,64
AST (u/l) < 0,143
ALT (u/l) < 0,06
Raport AST/ALT < 1 < 0,02
GGT (u/l) < 0,001
Albumina < 0,20
Feritina < 0,02
MDH < 0,001
GSH < 0,001
Acid uric < 0,186
INR < 0,227

56. 55
Astfel, următorii parametri sunt considerați factori de risc pentru diagnosticul
de steatohepatită :
● vârsta
● IMC / circumferința taliei; aceasta din urmă a apărut că are risc mai mare in
mod paradoxal la bărbati, fără să putem afirma că sexul ar avea vreo relație cu
prognosticul
● DZT2 și intoleranța la glucoză
● HOMA
● GGT
● MDH
● Feritina
● GSH
● Raport AST/ALT < 1
După cum se poate vedea atât în tabele cât și în boxploturile de mai jos,
valorile medianei la HOMA, MDH, GGT, IMC, circumferința taliei, vârstă, raportul
AST/ALT, feritinei serice, sunt crescute la pacienții cu SHNA, constituind factori de
risc importanți și deci de predicție. Limita superioară și inferioară a boxploturilor
reprezintă quartilele 25 respectiv 75, lungimea boxului reprezintă distanța inter-
quartilelor în interiorul cărora sunt localizate 50% din valori, linia subțire din
interiorul fiecarui box reprezintă mediana. Bara de eroare reprezintă valorile maxime
si minime (37).
Figura 8: Distribuția valorilor vârstei la pacienții cu HGNA (SS și SHNA)

57. 56
În figura 8 se observă creșterea vârstei medii la cei 42 de pacienți cu SHNA,
în comparație cu valorile vârstei la cei cu steatoză simplă. Această tendință de creștere
este prezentată în tabelul numărul 4 cu semnificație statistică (p < 0,017). Vârsta mai
mare de 50 pană la 60 de ani este un factor de risc pentru evoluție proastă și se core-
lează cu diferența de vârsta de 10 ani între pacienții cu SHNA si cei care dezvoltă F4
(ciroză) datorită SHNA, aceste date au fost comunicate și în studiile altor cercetători.
O explicație plauzibilă pentru acest fapt ar putea fi perioada mai îndelungată de rezis-
tența la insulină la care sunt supuși acești pacienți.
Sexul feminin nu reprezintă un risc pentru HGNA sau SHNA la pacienții
lotului nostru, ba chiar circumferința taliei crescute la sexul masculin s-a corelat mai
mult cu SHNA; aceasta în ciuda faptului că din 102 pacienți, 42 au fost bărbați și 60
au fost femei. La examenul ecografic steatoza a prezentat o prevalență egală la ambele
sexe. Se pare că estrogenii ar juca un rol de protecție cardiovasculară, știut fiind că
principala cauză de deces la cei cu HGNA este reprezentată de evenimentele cardio-
vasculare.
La pacienții cu SHNA, valorile IMC sunt mai mari comparativ cu valorile
acesteia, la pacienții cu steatoză simplă (vezi fig. 9). Această creștere este semnifi-
cativă statistic cu p < 0,01.
Figura 9: Distribuția valorilor IMC la HGNA (SS și HGNA)

58. 57
Aproximativ 87,5% din pacienți prezintă obezitate centrală (peste 102 cm. la
bărbați și peste 88 la femei). Din acestia 18% au prezentat la biopsia hepatică leziuni
de SHNA. Rezultatele studiului sugerează că scăderea ponderală la obezi sau supra-
ponderali a dus la rezolutia steatozei (ecografic) și normalizarea nivelului seric al
aminotransferazelor. După cum se observă în figura 10 la valorile circumferinței taliei
mai ales la pacienții de sex masculin, valorile acesteia sunt mai mari la cei cu SHNA,
comparativ cu pacienții care prezintă steatoză simplă.
Figura 10: Distribuția valorilor circumferinței taliei pentru pacienții cu HGNA (♂); steatoză
simplă și SHNA
Semnificația statistică este clară (p < 0,03), paradoxal mai mare la bărbați
fără să putem afirma clar că sexul pacienților ar prezenta o corelație cu pronosticul.
În figura 11 este prezentată distribuția valorilor glicemiei la pacienții cu
HGNA. Se observă că valorile glicemice sunt statistic semnificativ mai mari la
pacienții cu SHNA în comparație cu cei care prezintă steatoza simplă (p < 0,001).