22 teza purza lavinia final semnat

PROCEDURA OPERAȚIONALĂ
privind procesul de lucru în cadrul
Consiliului pentru Studiile Universitare de
Doctorat
Ediția: I Pagina 1 din 170
Revizia:
1 2 3 4 5
Structura emitentă:
Consiliul pentru Studiile Universitare de
Doctorat
COD: SEAQ_PO_CSUD_04
MINISTERUL EDUCAŢIEI ȘI CERCETĂRII
UNIVERSITATEA DIN ORADEA
FACULTATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE
ȘCOALA DOCTORALĂ ȘTIINȚE BIOMEDICALE
Domeniul de doctorat: MEDICINĂ
Anamaria Lavinia PURZA
TEZĂ DE DOCTORAT
EFECTUL TERAPIEI ANTIOXIDANTE ÎN EVOLUȚIA
PACIENȚILOR CU DEMENȚĂ
Conducător ştiinţific:
Prof. univ.dr. Liviu LAZĂR
ORADEA
2020
Tarca Radu Catalin
Aprob acest document
22/12/2020 16:00:34 UTC+02

Efectul terapiei antioxidante in evoluția pacienților cu demență
__________________________________________________________________________________________
2
CUPRINS
Introducere …………………………………………………………………………. 6
Lista de abrevieri …………………………………………………………………… 7
Partea I-a
STADIUL ACTUAL AL CUNOAȘTERII
Cap. I. Etiopatogenia și diagnosticul în demențe...................................................... 10
I.1. Caracteristici generale.............................................................................................. 10
I.1.1. Tipuri de demențe........................................................................................ 10
I.2. Etiologie.................................................................................................................... 11
I.2.1. Ipoteza cascadei amiloidului........................................................................ 11
I.2.1.1. Alterarea homeostaziei calciului............................................................... 12
I.2.1.2. Procesul inflamator.................................................................................... 13
I.2.2. Acumularea de radicali liberi....................................................................... 13
I.2.3. Ipoteza fragmentelor terminale C (CT) ....................................................... 16
I.3. Patogenia................................................................................................................... 17
I.3.1. Proteina precursoare a amiloidului.............................................................. 17
I.3.2. Plăcile senile................................................................................................ 20
I.3.3. Reţelele neurofibrilare................................................................................. 20
I.3.4. Preseniline................................................................................................... 21
I.4. Diagnosticare si monitorizare.................................................................................. 21
I.4.1. Teste utilizate în diagnostic......................................................................... 22
Cap. II. Tratamentul în demențe................................................................................ 25
II.1. Tratamentul Medicamentos.................................................................................... 25
II.1.1. Inhibitorii acetilcolinesterazei (anticolinesterazice).................................. 25
II.1.1.1. Tacrin...................................................................................................... 26
II.1.1.2. Donepezil................................................................................................ 26
II.1.1.3. Rivastigmina........................................................................................... 27
II.1.1.4. Galantamina............................................................................................. 27

__________________________________________________________________________________________
3
II.1.2. Memantina................................................................................................. 29
II.2. Tratamentul de recuperare în demențe................................................................ 29
II.2.1. Exercițiile fizice în ameliorarea declinului cognitiv.................................. 30
II.3 Terapii auxiliare si alternative .................................................................... 31
II.3.1. Medicaţia antiinflamatoare......................................................................... 31
II.3.2. Selegilina.............................................................................................. 32
II.3.3 Statine......................................................................................................... 32
II.3.4. Hormoni..................................................................................................... 33
II.3.5 Intervenții nonfarmacologice pentru a reduce simptomele
comportamentale si psihologice ale demenței............................................................ 34
Cap. III. Efectul terapiei antioxidante în demențe.................................................... 36
III.1. Antioxidanți generalități ................................................................................... 36
III.2. Terapia antioxidantă în demență........................................................................... 36
Partea a II-a
CONTRIBUŢII PERSONALE
Cap. IV. Ipoteza de lucru. Obiective ......................................................................... 44
Cap.V. Material şi metode .......................................................................................... 45
V.1. Metodologia generală a cercetării.......................................................................... 45
V.2. Material .................................................................................................................. 45
V.3. Metode şi tehnici de evaluare utilizate ................................................................ 47
V.3.1. Evaluarea inițială .............................................................................................. 47
V.3.2. Reevaluarea......................................................................................................... 49
V.4. Tratamentul folosit în studiu.................................................................................. 49
V.3. Metode statistice.....................................................................................................
Cap. VI. Rezultate și discuții.......................................................................................
50
51
VI. 1. Evoluţia pacienţilor cu demenţă....................................................................... 51
VI.1.1. Date demografice................................................................................................ 51
VI.1.2. Diagnostic........................................................................................................... 51

__________________________________________________________________________________________
4
VI.1.3. Patologie asociată............................................................................................... 52
VI.1.4. Tratament............................................................................................................ 52
VI.1.5. Evoluţia............................................................................................................... 53
VI.1.5.1. Profil lipidic............................................................................................ 53
VI.1.5.2. Beta amiloid 1-42.................................................................................. 55
VI.1.5.3. Status mental (Scala MMSE).................................................................. 56
VI.1.5.4. Deterioare globală - nivelul de funcţionare cognitivă (Scala Reisberg) 57
VI.1.5.5. Deficit locomotor (Scala ADL) .............................................................. 59
VI.1.5.6. Autonomia activităţii zilnice (Scala IADL)............................................. 61
VI.1.6. Discuții................................................................................................................ 64
VI.1.7. Concluzii............................................................................................................ 65
VI.2. Eficacitatea terapiei adjuvante cu antioxidant în evoluţia pacienţilor cu
demenţă........................................................................................................................ 66
VI.2.2. Diagnostic.......................................................................................................... 67
VI.2.4. Tratament.......................................................................................................... 68
VI.2.5. Evoluţia............................................................................................................... 69
VI.2.5.1. Profil lipidic........................................................................................... 69
VI.2.5.2. Beta amiloid 1-42................................................................................... 73
VI.2.5.3. Status mental (Scala MMSE)................................................................. 74
VI.2.5.4. Deterioare globală - nivelul de funcţionare cognitivă (Scala Reisberg).. 76
VI.2.5.5. Deficit locomotor (Scala ADL)............................................................. 80
VI.2.5.6. Autonomia activităţii zilnice (Scala IADL)........................................... 82
VI.2.6. Discuții................................................................................................................ 86
VI.2.7. Concluzii............................................................................................................. 87
VI.3. Eficacitatea tratamentului de recuperare medicală în evoluţia pacienţilor
cu demenţă..................................................................................................................... 89
VI.3.2. Diagnostic........................................................................................................... 89
VI.3.3. Patologie asociată................................................................................................ 90
VI.3.4. Tratament............................................................................................................ 90
VI.3.5. Evoluţia............................................................................................................... 91

__________________________________________________________________________________________
5
VI.3.5.1. Profil lipidic............................................................................................ 91
VI.3.5.2. Beta amiloid 1-42................................................................................... 96
VI.3.5.4. Deterioare globală - nivelul de funcţionare cognitivă (Scala Reisberg). 99
VI.3.5.5. Deficit locomotor (Scala ADL).............................................................. 103
VI.3.5.6. Autonomia activităţii zilnice (Scala IADL)............................................ 106
VI.3.6. Discuții................................................................................................................ 109
VI.3.7. Concluzii............................................................................................................. 110
VI.4. Eficacitatea asocierii terapiei antioxidante cu recuperarea medicală în
evoluţia pacienţilor cu demenţă .................................................................................. 112
VI.4.2. Diagnostic.......................................................................................................... 113
VI.4.4. Tratament............................................................................................................ 114
VI.4.5. Evoluţia............................................................................................................... 115
VI.4.5.1. Profil lipidic........................................................................................... 115
VI.4.5.2. Beta amiloid 1-42.................................................................................. 121
VI.4.5.4. Deterioare globală - nivelul de funcţionare cognitivă (Scala Reisberg). 127
VI.4.5.5. Deficit locomotor (Scala ADL).............................................................. 133
VI.4.5.6. Autonomia activităţii zilnice (Scala IADL)............................................ 138
VI.4.6. Discuții................................................................................................................ 145
VI.4.7. Concluzii............................................................................................................. 146
Cap.VII. Concluzii generale......................................................................................... 148
Cap.VIII. Originalitatea tezei și contribuții inovative.............................................. 150
Scale............................................................................................................................... 151
Bibliografie.................................................................................................................... 154
Anexe.............................................................................................................................. 166

__________________________________________________________________________________________
6
INTRODUCERE
Demența reprezintă unul dintre factorii principali care cauzează dizabilități în rândul
vârstnicilor la nivel mondial, demența Alzheimer fiind cea mai comună formă de demență. Deși
nu este considerată o caracteristică a îmbătrânirii demența afectează în special persoanele
vârstnice. Conform OMS, aproximativ 50 de milioane de persoane suferă de demență la nivel
mondial, aproximativ 60% dintre bolnavi trăiesc în țări cu venituri medii și mici. În fiecare an
apar aproape 10 milioane de cazuri noi. Se consideră că numărul total al persoanelor care suferă
de demență va ajunge la 82 milioane în anul 2030 respectiv 152 în 2050. Totodată procentul
persoanelor care suferă la un moment dat de demență se estimează a fi de 5-8% în rândul
populației de peste 60 de ani. Pacienților care suferă de demență li se deteriorează memoria,
gândirea, comportamentul și de asemenea capacitatea de a efectua activitățile zilnice, lucru ce
are un impact major din punct de vedere fizic, psihologic, economic și social atât asupra
pacienților cât și asupra aparținătorilor și persoanelor din jur.
Se presupune că modificările patofiziologice care cauzează afectări funcționale,
comportamentale și cognitive, în demențe apar cu câțiva ani sau chiar decenii înainte de
observarea simptomelor clinice. Când vine vorba de îngrijirea pacienților care suferă de
demență este important sa se ia în considerare factorii multipli care au impact asupra procesului
de îngrijire, fiind recomandată îmbunătățirea condițiilor spitalicești de îngrijire a pacienților,
utilizarea markerilor biologici și nu numai, și grijă in alegerea dietei. Alimentele funcționale au
fost considerate potențial tratament alături de tratamente bazate pe plante, condimente și
antioxidanți obținuți din acestea.
Antioxidanții sunt întâlniți în majoritatea microorganismelor, fungilor, plantelor și chiar
în unele țesuturi animale. Aceștia pot acționa asupra radicalilor liberi stopând reacțiile în lanț
înainte ca moleculele vitale să fie afectate. Datorită faptului că o moleculă antioxidantă poate
reacționa doar cu un radical liber este o nevoie continuă de refacere a resurselor de antioxidanți.
În general polifenolii sunt considerați compuși siguri care nu declanșează efecte secundare.
Resveratrolul prezintă efecte antiinflamatoare, antivirale, antibacteriene și antialergice,
stimulează secreția de colagen și totodată are un efect potențator pentru minerale și vitamine,
similar biflavonoizilor.
Pornind de la aceste considerente, în lucrarea de faţă mi-am propus evaluarea efectului
terapiei antioxidante cu polifenoli (resveratrol), în evoluția pacienților cu demență.

__________________________________________________________________________________________
7
LISTA DE ABREVIERI
AA Aminoacizi
Aβ Beta-amiloid
ACAT Acetilcoenzima A - colesterol acil transferaza
AD Boala Alzheimer
ADL Scala activităților de zi cu zi
ADNmt ADN-ul mitocondrial
ADAS-cog Scala de Estimare a AD- subscala cognitivă
AINS Antiinflamatoarelor nesteroidiene
APP Proteina precursoare a amiloidului
BACE β-secretaza
BHE bariera hematoencefalică
BEHAVE-AD Patologia comportamentală în AD
BLT Terapia cu lumină puternică
BPSD Simptomele comportamentale și psihologice ale demenței
Ca Calciu
CDC Scala de Evaluare a Demenţei Clinice
ck5 Kinaza ciclin-dependentă 5
CIBIC Impresia Clinică de Schimbare Bazată pe Interviu
COX1 şi COX2 Ciclooxigenazele 1 şi 2
DPD, D-Pyr Deoxipiridinolina
DS Deviaţie standard
GSM Stare mentale geriatrică
H2O2 Peroxid de oxigen
HMG-CoA reductază Inhibitorii de 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductază
IAChE Inhibitori ai acetilcolinesterazei
IADL Autonomia activității zilnice
IBuChE Inhibitori ai acetilcolinesterazei şi butirilcolinesterazei
IL Interleukina
ICG Impresia clinică globală
ISF Lichid interstițial

__________________________________________________________________________________________
8
K Potasiu
LCR Lichidul cefalorahidian
LDL Lipoproteine cu densitate scăzută
Mg Magneziu
MAO Monoaminooxidaza
MAOB Monoaminooxidaza de tip B
MMSE/MESM Mini mental state examination
NPI Scala de Evaluare Psihiatrică Scurtă şi Inventarul Neuropsihiatric
O2‾
Anioni superoxid
OH-
Ioni hidroxil
PG Prostaglandine
PPARγ Este receptorul γ al proliferatorului peroxizomului
PSD Scala de Deteriorare Progresivă
PS1 şi PS2 Presenilinele 1 şi 2
RLN Radicalii liberi de azot
RLO Radicalii liberi de oxigen
ROS Speciilor reactive de oxigen
RCT Studii randomizate controlate
SDG Scala de deteriorare generală
TNF-α Factor de necroză tumorală α
UPA Activatorul plasminogenului de tip urokinazic

__________________________________________________________________________________________
9
Partea I
STADIUL ACTUAL AL CUNOAȘTERII

__________________________________________________________________________________________
10
Capitolul I
ETIOPATOGENIA ȘI DIAGNOSTICUL ÎN DEMENȚE
I.1. Caracteristici generale
Conceptul de demență a fost interpretat diferit de-a lungul istoriei, în funcție de datele
științifice, de diversele curente psihologice și medicale, de mentalitățile socio-culturale ale
epocii. Conform ICD-10 (International Classification of Diseases, 10th Revision), demența este
definită ca „un sindrom datorat unei boli a creierului, de obicei de natură cronică sau progresivă,
în care există o deteriorare globală a funcțiilor corticale superioare, incluzând memoria,
gândirea, orientarea, înțelegerea, calculul, capacitatea de a învăța, limbajul și judecata”. În
anumite cazuri, câmpul conștienței este alterat, iar deteriorarea funcțiilor cognitive poate fi
însoțită și, uneori, precedată de deteriorarea controlului emoțional, modificări ale
comportamentului social și motivației [1].
I.1.1. Tipuri de demențe
Cele mai reprezentative tipuri de demență sunt redate în Tabelul I.1.
Tabel I.1. Tipuri de demență clasificate din punct de vedere etiologic și evolutiv [2]
Demențe permanente și
progresive
Demențe permanente
de regulă neprogresive
Demențe parțiale sau complet
reversibile
Boala Alzheimer Demența post-traumatică
Demențe toxice
Demențe medicamentoase
Demența vasculară Demența post-anoxică Demențe determinate de infecții
Demența asociată bolii
Parkinson
-
Hidrocefalia internă
normotensivă
Demența cu corpi Lewy Hematomul subdural
Forme mixte Tumorile cerebrale
Boala Huntington Boala Wilson
Demența fronto-temporală Afecțiunile metabolice
Boala Hallervorden – Spatz Afecțiunile endocrine
Paralizia supranucleară Afecțiunile autoimune
Scleroza multiplă Afecțiunile carențiale
Complexul SIDA-demență Sindroame paraneoplazice
Neurosifilisul
-
Boala Creutzfeldt-Jakob

__________________________________________________________________________________________
11
I.2. Etiologie
Determinarea secvenţei proceselor ce sunt relaţionate cu patogenia bolii Alzheimer
(Alzeheimer’s disease, AD) se bazează pe studierea pacienţilor cu sindrom Down şi pe modele
transgenice de şoareci, dar şi pe modificările histopatologice şi biochimice observate la
pacienţii în vârstă, decedaţi fără a suferi de demenţă [3].
Luând în considerare etiologia multifactorială a demenței și a AD cu debut tardiv, ar
putea fi necesare intervenții în domenii multiple care să vizeze simultan mai mulți factori de
risc și mecanisme pentru un efect preventiv optim [4,5]. AD este considerată principala cauză
de demență și cea mai frecventă tulburare neurodegenerativă la vârstnici. Există multiple
ipoteze privind factorii implicați in apariția demențelor; în ceea ce privește AD, ipotezele
privind factorii declanșatori sunt descrise în continuare.
I.2.1. Ipoteza cascadei amiloidului
Ipoteza cascadei amiloidului are ca şi punct central peptida beta-amiloidului (Aβ) care
este componenta majoritară a plăcilor senile [6]. Proteinele amiloidice implicate în patogenia
AD sunt Aβ şi CT (peptidele carboxilice terminale ale APP). Aβ este un marker pentru AD şi
a fost relaţionat cu neurodegenerescenţa ce însoţeşte AD [7]. Acumularea Aβ în creier este un
eveniment cheie în patogeneza AD [8,9]. Aβ este neurotoxic pentru culturi de celule şi, în
anumite condiţii induce fosforilarea τ. Totuşi toxicitatea Aβ in vivo nu a putut fi demonstrată.
Au fost raportate şi cazuri în care Aβ chiar a promovat dezvoltarea la nivel neuronal. Au fost
observate regiuni în creier în care prezenţa Aβ nu era însoţită de neurodegenerescenţă şi regiuni
în care acest proces avea loc fără prezenţa Aβ [8,10].
O problemă majoră, nerezolvată încă, este dacă activarea celulelor gliale şi lezarea
neuronilor este mediată sau necesită formarea plăcilor senile ori este mai degrabă iniţiată şi
propagată de oligomeri de dimensiuni reduse, relativ solubili ai Aβ. La şoareci transgenici cu
gena mutantă APP s-au observat modificări structurale ale sinapselor şi alterări
electrofiziologice înainte de formarea plăcilor difuze. Nu se poate concluziona că oligomerii
Aβ42 sunt capabili să iniţieze lezarea celulară înainte de formarea plăcilor. Mai degrabă este
nevoie de formarea plăcilor pentru ca boala să poată debuta dar se poate ca acestea să reprezinte,
în acelaşi timp, rezerve de agregate Aβ42 care să furnizeze oligomeri [11,12]. Diferite studii
susţin ideea că modificările sinaptice, psihologice şi comportamentale apar înaintea depunerii
plăcilor Aβ, sugerând că nivelele Aβ solubil sunt în strânsă corelare cu anormalităţile cognitive.
Nivelurile scăzute de Aβ în creierul sănătos sunt menținute prin eliminarea prin lichidul

__________________________________________________________________________________________
12
interstițial (ISF), absorbția în sistemul circulator și limfatic a lichidului cefalorahidian (LCR),
degradarea sau transportul prin BHE [13-15]. Unele studii recente sugerează că o cale de
eliminare majoră pentru β-amiloidul cerebral este transportul prin BHE. Aβ40 se poate depozita
doar pe plăcile difuze Aβ42 deja existente, după o mai lungă perioadă de timp [16-19].
Variantele cele mai proeminente ale Aβ constau din primii 40 (Aβ1-40) și, respectiv, 42
(Aβ1-42) aminoacizi. Cei doi aminoacizi hidrofobi suplimentari ai Aβ1-42 generează o peptidă
mai predispusă la agregare și neurotoxică [20]. Neurotoxicitatea pentru care sunt incriminate
plăcile senile este mediată de diferite mecanisme precum activarea unor căi de semnalizare,
alterarea homeostaziei calciului, răspuns inflamator și generarea de specii reactive de oxigen
[21-23].
I.2.1.1. Alterarea homeostaziei calciului
Cu toate că încurcăturile neurofibrilare și plăcile amiloide sunt semnele patologice ale
bolii și țintele intervenției terapeutice, eșecurile recente ale studiilor clinice ale terapeuticii care
modifică amiloidul și încurcăturile neurofibrilare sugerează că alte caracteristici ale bolii
trebuie luate în considerare. S-au observat disfuncții mitocondriale, dishomeostazia Ca2+
,
alterarea metabolismului lipidic și neuroinflamare înainte de apariția plăcilor și / sau încurcături
neurofibrilare și a neurodegenerării clare în procesul bolii Alzheimer [24,25].
Calciul (Ca) este unul dintre cei mai importanți mesageri intracelulari din creier, fiind
esenţial pentru dezvoltarea neuronală, transmisia sinaptică şi controlarea diferitelor căi
metabolice, adică pentru funcțiile și supraviețuirea neuronilor [25].
Peptidele Aβ pot creşte influxul de Ca prin canalele de Ca voltaj-dependente de tip N şi
L, pot forma un canal selectiv pentru cationi după încorporarea Aβ în membrana celulară, pot
reduce blocarea receptorilor N-metil-D-aspartat (NMDA) ai glutamatului de către magneziu
(Mg) permiţând un influx crescut de Ca şi pot inhiba canalele de potasiu (K), schimbătorul
Na/Ca şi Na/K ATP-aza. Neuronii expuşi la Aβ manifestă răspunsuri senzitive la aminoacizii
(AA) excitatori şi apare astfel o depolarizare a membranei. Creşterea nivelului de Ca şi a
sensibilitaţii la factori stimulatori indusă de Aβ se pare că este mediată şi de către radicalii liberi.
Imposibilitatea neuronilor de a menţine nivele normale şi stabile de Ca reprezintă procesul
central al neurodegenerescenţei [26-28].

__________________________________________________________________________________________
13
I.2.1.2. Procesul inflamator
Asocierile făcute între celulele gliale, astrocitele ce însoțesc plăcile senile în AD, şi
apariţia de markeri ai inflamaţiei indică o stare inflamatorie cronică în AD. Activarea imună
şi/sau activitatea inflamatorie sunt crescute semnificativ în creierul pacienţilor cu AD în
comparaţie cu pacienţii sănătoşi. Aceste procese continue de inflamaţie neuronală ce includ
activarea ţesutului glial pot juca un rol important în apariţia AD. Ţesutul glial, astrocitele în
special sunt activate deoarece percep oligomerii şi agregatele Aβ ca şi material străin pentru ca
acestea nu sunt prezente în dezvoltarea neuronală normală şi în sistemul nervos imatur [29].
Activarea ţesutului glial participă la activarea în mod clasic a complementului şi la
producerea de citokine proinflamatorii. Într-adevăr s-a demonstrat că Aβ activează, in vitro,
direct, în mod clasic, complementul [30]. În urma unui studiu efectuat la şoareci s-a observat că
exprimarea markerilor de suprafaţă celulară specifici CD40 este crescută în cazul unor culturi
de celule gliale tratate cu Aβ şi că interacţiunea CD40-CD40L este necesară pentru activarea
glială indusă de Aβ [31]. Ţesutul glial uman expus la Aβ produce şi secretă diferiţi mediatori
inflamatori incluzând citokine, chemokine, factori de creştere, complement şi intermediari
reactivi. După expunere la Aβ42 s-a observat o creştere a producerii de prointerleukina 1β,
interleukina 6 (IL6), interleukina 8 (IL8), factor de necroză tumorală α (TNF-α) şi proteină 1β
inflamatoare a macrofagului [3,8].
I.2.2. Acumularea de radicali liberi
Ipoteza leziunilor cauzate de stresul oxidativ- de radicalii liberi de oxigen (RLO) şi
radicalii liberi de azot (RLN) sugerează că aceştia joacă un rol important în iniţierea şi
promovarea neurodegenerescenţei. Unii dintre aceşti radicali liberi sunt eliberaţi în timpul
reacţiilor inflamatorii, pe când alţii sunt formaţi în timpul metabolismului oxidativ normal şi
auto-oxidarii anumitor neurotransmiţători [26].
Locurile asociate cu degenerescenţa neuronală în creierul pacienţilor cu AD în care
există stres oxidativ sunt asociate cu depozite crescute de Aβ. Mecanismul de formare a
radicalilor liberi asociat prezenţei Aβ nu este pe deplin cunoscut, dar se crede că Aβ intră în
contact sau se inserează în stratul dublu al membranelor neuronale şi ale celulelor gliale
generând astfel radicali liberi dependenţi de oxigen care pot în continuare cauza peroxidarea
lipidelor şi oxidarea proteinelor. A fost demonstrat că Aβ cauzează acumularea peroxidului de
oxigen în culturi de celule neuronale ale hipocampului şi în culturi de neuroblaşti [32].

__________________________________________________________________________________________
14
Modificări oxidative crescute suferite de proteine, legate de creşterea oxidării ADN şi
peroxidare crescută a lipidelor membranare au fost observate în urma autopsierii pacienţilor
decedaţi în urma AD, în plus lezarea oxidativă a membranelor fosfolipidice se pare că
favorizează formarea structurii secundare β a Aβ, sugerând o posibilă implicare a peroxidării
lipidelor în patogenia AD. Pierderea integrităţii membranelor, rezultată în urma lezării induse
de radicalii liberi poate duce la disfuncţii celulare precum inhibarea ATP-azelor, tulburarea
homeostaziei calciului, tulburări în funcţionalitatea proteinelor de transport, în buna funcţionare
a căilor de semnalizare, inhibarea celulelor gliale dependente de sodiu, afectarea receptorilor
NMDA ai glutamatului, activarea factorilor de transcripţie nucleară, activarea apoptozei,
putându-se ajunge în final chiar până la moarte neuronală [3,8].
Creierul utilizează aproximativ 25% din oxigenul inspirat, deşi reprezintă doar 5% din
întreaga greutate corporală. Radicalii liberi sunt generaţi în creier în timpul utilizării fiziologice
a oxigenului, în timpul infecţiilor sau metabolismului normal a anumitor substanţe. În timpul
procesului de respiraţie aerobă, mitocondria unei celule nervoase de şoarece produce circa 1012
molecule de oxigen care sunt reduse la apă. În timpul acestui proces se mai produc şi anioni
superoxid (O2
‾∙ ), peroxid de oxigen (H2O2 ) şi ioni hidroxil (OH∙). În plus, oxigenul parţial
redus, care reprezintă circa 2% din oxigenul consumat iese din mitocondrie şi generează ~ 20
de milioane de molecule O2
‾∙ şi H2O2 pentru fiecare celulă, în fiecare zi [33]. În timpul
infecţiilor bacteriene sau virale, celulele fagocitare produc nivele crescute de oxid nitric
(NO,·N=O sau ·NO), O2
‾∙ şi H2O2 pentru a inactiva agenţii infecţioşi totuşi aceşti radicali pot
afecta şi celulele sănătoase. H2O2 este produs şi în timpul degradării acizilor graşi şi a altor
molecule de către peroxizomi. Radicalii liberi sunt produşi şi în timpul metabolizării oxidative
a toxinelor ingerate. Enzime precum monoaminooxidaza (MAO), tirozin-hidroxilaza şi L-
aminoacidoxidaza produc H2O2 ca un produs obişnuit al activităţii lor [34]. Auto-oxidarea
acidului ascorbic şi a catecolaminelor produce de asemenea H2O2. Stresul oxidativ poate fi
generat şi de activarea, mediată de Ca, a receptorilor glutamatului. Activarea, dependentă de
Ca a fosfolipazei A2 de către NMDA generează acid arahidonic, care apoi, în timpul biosintezei
eicosanoidelor eliberează O2
‾. Radicalul NO este format de către o sintetază stimulată de Ca.
NO poate reacţiona cu O2
‾ şi forma anioni peroxinitrit care pot genera OH-
(cel mai reactiv
radical de oxigen). Stimularea receptorilor NMDA produce creşteri marcate în nivelul de O2
‾
şi OH-
. Anioni superoxid sunt de asemenea generaţi în timpul activităţii anumitor enzime
precum xantinoxidaza sau flavoproteinoxidaza sau în timpul oxidării hidrochinonelor sau
tiolilor sau sintezei acidului uric pornind de la purine [35].

__________________________________________________________________________________________
15
Anumiti agenţi externi pot fi implicaţi în creşterea stresului oxidativ. Fumarea unei ţigări
creşte nivelul NO cu ~ 1000 ppm şi scade nivelul de antioxidanţi. Ioni liberi de fier şi cupru pot
creşte nivelul de radicali liberi, la fel și plantele ingerate care conţin cantităţi mari de compuşi
fenolici ca acid cafeic sau acid clorogenic. Creierul generază deci nivele crescute de RLO şi
RLN în fiecare zi. De asemenea, creierul conţine cele mai mari cantităţi de acizi graşi nesaturaţi
care sunt uşor oxidaţi de radicalii liberi. În mod paradoxal, creierul este cel mai puţin pregătit
să facă faţă excesului de radicali liberi, cuprinzând nivele reduse de sisteme enzimatice
antioxidante şi antioxidanţi proveniţi din dietă. Astfel creierul este extrem de vulnerabil la
stresul oxidativ. Acest fapt este oarecum contracarat de gradul crescut de plasticitate al
neuronilor în menţinerea funcţiei neuronale intacte. Astfel, simptomele clinice ale AD apar doar
când un număr mare de neuroni este pierdut [36,37].
Mitocondria pare a fi ţinta primară cea mai sensibilă la stresul oxidativ indus în neuronii
adulţi. Aceasta se poate datora faptului că ADN-ul mitocondrial (ADNmt) nu posedă enzime
cu rol reparator şi că, spre deosebire de ADN-ul nuclear, nu este protejat de histone. ADNmt
este în plus situat în imediata vecinătate a locului unde radicalii liberi sunt generaţi în timpul
fosforilării oxidative [38]. ADNmt lezat este în mod normal îndepărtat fără a se acumula în
neuroni dar acest proces este mult mai lent în cazul persoanelor în vârstă. Aşadar mitocondriile
cu ADNmt modificat se acumulează cu vârsta şi acesta ar putea duce la reducerea producţiei de
ATP ce ar putea iniţia procesul degenerativ la nivelul neuronilor. Reducerea concentraţiei ATP
duce la scăderea metabolismului energetic. Alterarea producerii de energie poate creşte
sensibilitatea neuronilor la acţiunea AA excitatori [39,40].
Scăderea glucozei, cuplată cu scăderea activităţii citocromoxidazei duce la creşterea
producerii de RLO de către mitocondrie. Aceasta ar putea duce la pătrunderea într-un ciclu
continuu de generare de radicali liberi şi apariţia disfuncţiilor la nivel mitocondrial.
Modificările la nivel mitocondrial pot leza metabolizarea APP ducând la scăderea secreţiei APP
şi la o potenţială creştere a producerii de derivaţi amiloidici. În creierul pacienţilor cu AD a fost
detectat un exces de zinc liber ce daunează funcţiei mitocondriale. Toate acestea sugerează ca
mitocondria este o importanta ţinta a lezării oxidative ce mediază degenerescenţa neuronală în
AD [41,42].
Stresul oxidativ favorizează acumularea intracelulară a Aβ în neuroni. Unele studii au
scos în evidență faptul că membranele ce conţin fosfolipide oxidate acumulează mai rapid Aβ
decât membranele ce conţin doar fosfolipide saturate neoxidate. Este sugerat, de asemenea, că
unul din mecanismele toxicităţii Aβ este mediat de radicalii liberi. Acest fapt este susţinut de

__________________________________________________________________________________________
16
anumite teste ce evidenţiază că vitamina E protejează celulele neuronale de toxicitatea indusă
de Aβ [42-44].
Nivelele serice ale vitaminelor A şi E şi a β-carotenului sunt scăzute la pacienţii cu AD;
de asemenea apare o mai puternică acţiune a hem-oxigenazei, un consum mai mare de oxigen,
o activitate mai crescută a glucozo-6-fosfatdehidrogenazei şi o activare a proteinazei neuronale,
Ca dependentă. Toate acestea duc la formarea de radicali liberi. Ca şi evidenţă pentru stresul
oxidativ crescut observat în cazul pacienţilor cu AD stau şi următoarele: preparate din cortexul
frontal obţinut la autopsie arată o producere cu 22% mai mare de radicali liberi în prezenţa
fierului şi o producere cu 50% mai mare a radicalilor liberi faţă de pacienţii sănătoşi, apare o
creştere a nivelului de nitricoxid-sintetază, aceasta fiind corelată cu apoptoza neuronală în
hipocamp, apare scăderea activităţii glutamat-sintetazei, o enzimă sensibilă la stresul oxidativ,
scăderea nivelului de glutation-transferază, creşterea concentraţiei de proteine oxidate în
sângele pacienţilor cu AD [26,44-46].
Proteazomul joacă un rol important în reglarea anumitor factori transcripţionali
scindând fragmentele peptidice inactive şi transformându-le în forme active. În acelaşi timp
participă la degradarea proteinelor anormale conjugate cu ubicuitina. Aşadar, inhibarea
proteazomului în neuroni poate iniţia şi promova neurodegenerescenţa. Aβ este unul din factorii
care poate inhiba activitatea proteazomului. I se alătura nivele reduse de ATP şi producţia
crescută de radicali liberi. Inhibarea proteazomului poate cauza şi acumularea de proteine care
în mod normal ar trebui îndepartate pentru a menţine viabilitatea şi funcţionalitatea celulară dar
şi pentru a menţine memoria de lungă durată. De exemplu, activarea proteazomului scade
apoptoza deci inhibarea lui poate creşte apoptoza prin activarea caspazei CPP32. În concluzie,
atât lezarea mitocondrială, cât şi inhibarea proteazomului pot fi considerate printre primele
semne celulare care pot iniţia şi promova degenerescenţa neuronală [26,47,48].
I.2.3. Ipoteza fragmentelor terminale C (CT) –
Este posibil ca o parte a βAPP să fie metabolizată la fragmente nonamiloidice atâta timp
cât proteazele lizozomale funcţionează normal şi astfel este posibil ca factorul critic pentru AD
să nu fie Aβ ci fragmentele terminale ale APP. Peptidele CT au fost identificate în diferite
culturi de celule dar şi în filamentele elicoidale împerecheate, în vasele mici de sânge şi în
plexul coroid al creierului uman. Fragmentele CT cu masa moleculară între 12-16 kDa au fost
găsite şi în citosolul limfoblaştilor obţinuţi de la pacienţi cu AD sau cu sindrom Down [49,50].

__________________________________________________________________________________________
17
Fragmentul CT având 19 kDa a fost detectat şi în materia cenuşie, nivelul acestuia
crescând de 2-3 ori odată cu înaintarea în vârstă, putându-se explica asocierea AD cu vârsta
avansată. S-au descoperit forme secretate ale βAPP lipsite de întreaga secvenţa Aβ şi fragmente
CT ce conţin întreaga secvenţă Aβ în materia alba cerebrală, sugerând că fragmentele CT pot
fi produse de clivajul βAPP care este transportat anterior prin intermediul axonilor în creierul
uman. Studii au arătat ca o procesare rapidă a βAPP în nervul optic generează un fragment
terminal de 14 kDa asociat membranei, ce conţine secvenţa Aβ [51,52].
CT induc o creştere a eliberării lactat-dehidrogenazei în cazul unor culturi de neuroni
din cortexul şi din hipocampul de şoarece. CT sunt corelate cu formarea de canale ionice în
strat dublu lipidic, canalele induse fiind mai selective pentru Ca şi Na. Permeabilitatea scade în
ordinea calciu> sodiu> potasiu> cesiu> magneziu pe când în cazul canalelor induse de Aβ
selectivitatea este mai mare pentru cesiu şi litiu şi permeabilitatea scade astfel: cesiu> litiu>
calciu> potasiu> sodiu. Formarea de pori se face mai uşor în cazul CT decât în cazul Aβ, la
generare participând proteine formatoare de pori- exemplu- perforina sau proteina cationică
eozinofilică. Rezultatele sugerează că tulburările în homeostazia ionilor la pacienţii cu AD apar
mai uşor datorită CT decât datorită Aβ. CT creşte concentraţia intracelulara de Ca de circa 2
ori, modificând homeostazia acestuia. CT fac celulele mai vulnerabile la excitotoxicitatea
indusă de glutamat. În urma administrării unei singure injecţii intracerebroventriculare la
şoarece s-a observat că CT cauzează modificări importante în performanţe şi memorie, procesul
fiind dependent de doză. Nivelul de acetilcolina în cortexul cerebral şi hipocamp este
semnificativ scăzut, la fel şi activitatea piruvat-dehidrogenazei mitocondriale. Astfel CT
produce degenerescenţa în neocortex, modificări în comportament, sugerând existenţa unui
efect toxic direct al CT. CT este implicat şi în inducerea de reacţii inflamatorii, producând
distrugerea astrocitelor, acţionând asupra unor proteinkinaze şi inducând sinteza de oxid nitric.
CT induce exprimarea IL1β şi TNF-α şi producerea de chemokine ce joacă un rol marcant în
acumularea de ţesut glial în jurul plăcilor senile. Se pare că APP şi CT sunt implicate şi în
controlul exprimării unor gene în cazul AD [6,8,53].
I.3. Patogenia
I.3.1. Proteina precursoare a amiloidului
Proteina precursoare a amiloidului (APP) cuprinde un grup heterogen de polipeptide
variind între 110 şi 140 kilodaltoni. Această heterogenitate apare pe de o parte din îmbinarea
diferită a AA, rezultând trei izoforme majore cu 695, 751 şi 770 de resturi, cât şi din modificările

__________________________________________________________________________________________
18
post-translaţionale ce includ fosforilare, sulfatare sau legarea la azot sau la oxigen a unor
glucide. În celulele neuronale predomină izoforma cu 695 de resturi de AA [3].
βAPP este formată dintr-un larg domeniu extracelular, un domeniu hidrofob
transmembranar şi un scurt capăt carboxilic, situat la nivelul citoplasmei. Secvenţa amiloidului
β (Aβ) (AA 597-639 în cazul izoformei APP695) este situată parţial în afara membranei
celulare. Genele APP conţin 18 exoni. Regiunea ce codifică Aβ cuprinde părţi ale exonilor 16
şi 17 şi conţine între 40 şi 43 de resturi de AA [6].
APP joacă un rol important în adeziunea celulară şi în menţinerea integrităţii
membranelor. Se găseşte în veziculele intracelulare- reticulul endoplasmatic, aparat Golgi,
endozomi, perete celular. Este translocată în reticulul endoplasmatic şi este modificată post-
translaţional. Legarea de resturi glucidice la azot şi oxigen se face rapid după biosinteză, timpul
de viaţă fiind relativ redus. Este o proteină ce suferă degradări sub acţiunea unor proteaze- α, β
şi γ-secretaze, enzime implicate în apariţia AD [2]. Se formează compuşi ce sunt secretaţi în
vezicule sau în spaţiul intracelular [3].
β-secretaza generează capătul terminal NH2 al Aβ rupând APP şi ducând la formarea
unei versiuni solubile a APP (βAPPs) şi a unui fragment de 99 de resturi cu o grupare COOH
terminal care rămâne legată de membrane (CT99). β-secretaza produce αAPPs şi un fragment
COOH terminal de 83 de AA (CT83). Atât CT99 cât şi CT83 sunt substrate pentru γ-secretază.
Ea desfaşoară o proteoliză neobişnuită producând Aβ de 4 KDa şi CT57-59 din CT99 şi o
peptidă de 3 KDa numită p3 şi CT57-59 din CT83. Proteoliza realizată de γ–secretază este
heterogenă. Se produce mai ales o peptida de 40 de AA (Aβ40) dar şi o mică parte de peptidă
de 42 de AA (Aβ42). Porţiunea mai lungă şi mai hidrofilă- Aβ42 este mai susceptibilă în apariţia
formaţiunilor fibrilare în comparaţie cu Aβ40, deşi există în cantitate mai mică. Mutaţiile
apărute în APP în vecinătatea situsului pentru clivaj ale β şi γ-secretazelor cresc cantitatea Aβ42
[6,54,55].
α-secretaza este o enzimă ce are atât componente constitutive cât şi inductibile.
Activitatea inductibilă se pare că este sub controlul protein-kinazei C. Candidate pentru
activitatea de α–secretază ar fi două componente ale familiei dezintegrinelor şi
metaloproteazelor (ADAM)- enzima de conversie a factorului de necroză tumorală α (TNFα)
(TACE sau ADAM17) şi ADAM10. TACE clivează pro-TNFα eliberând domeniul extracelular
şi anume TNFα, într-o manieră similară cu APP. Inhibarea TACE scade eliberarea αAPPs. Atât
TACE cât şi ADAM10 sunt implicate în procesarea receptorului Notch [8].

__________________________________________________________________________________________
19
β-secretaza (BACE) a fost identificată ca o proteină prin omologie cu familia de
aspartat-proteaze. Este localizată în principal în aparatul Golgi şi endozomi, o mai mică parte
putând fi detectată în reticulul endoplasmatic, membrana plasmatică şi lizozomi. Există şi un
omolog al β-secretazei- şi anume BACE2- aceasta fiind prezentă în inimă, rinichi şi placentă.
Se pare că această formă este implicată în sindromul Down [56,57].
Este important de ştiut că nivelele Aβ sunt determinate de o balanţă între procesele
anabolice şi catabolice. Alterări minore în balanţa metabolică, pe o durată mai lungă de timp,
influenţează nu numai progresia bolii dar şi incidenţa sa [58]. Un catabolism redus ar putea fi
incriminat în mecanismul de apariţie al AD cu debut tardiv. Studii făcute pe şoareci arată că Aβ
nou generat este rapid transformat în creier, sugerând că proteazele ce îl degradează menţin
nivelele în limite normale. Există numeroase proteaze în creier care ar putea participa la
metabolizarea Aβ, ca de exemplu cathepsina D şi E, gelatinaza A şi B, endopeptidaze
asemănătoare tripsinei şi chemotripsinei, aminopeptidaze, nepresiline (enkefalinaze),
complexul serin-proteazei cu α-2-macroglobulina, enzima ce degradează insulina. Este necesar
să se facă distincţia între proteazele capabile să degradeze Aβ doar în forma monomerică şi cele
ce pot degrada oligomerii sau formele fibrilare agregate pentru că Aβ devine rezistent la
acţiunea proteazelor din cauza modificărilor structurale datorate polimerizării [59]. Enzima ce
degradează insulina acţionează asupra insulinei, glucagonului, factorului natriuretic atrial,
TGF-α, amilinei şi Aβ. Este capabilă să degradeze atât forma solubilă a Aβ cât şi forma asociată
membranei dar mediază degradarea formelor monomerice solubile acţionând mai puţin asupra
formelor insolubile şi/sau asupra oligomerilor [60,61].
Nepresilina hidrolizează multiple peptide circulante aşa cum sunt enkefalinele,
peptidele natriuretice atriale, endotelinele şi substanţa P. Are o distribuţie tisulară largă şi o
înaltă specificitate de substrat. Prin injectarea intracerebrală la şoarece a unor peptide Aβ
sintetice s-a putut determina că nepresilina este o protează ce degradează Aβ42 dar nu
acţionează şi asupra Aβ40. Degradarea Aβ în forma sa solubilă se pare că nu este scăzută de
inhibitorii de nepresilina sau de absenţa acesteia, pe când degradarea Aβ în forma sa
membranară este scăzută cu aproximativ 25-35% de inhibitorii de nepresilina şi cu aproximativ
70% de inhibitorii enzimei ce degradează insulina. Aceasta sugerează că nepresilina are un rol
redus în degradarea Aβ solubil dar poate degrada Aβ asociat cu membranele. Cascada
proteolitică a plasminei, importantă pentru fibrinoliză şi migrare celulară a fost şi ea implicată
în degradarea Aβ. În această cascadă activatorul tisular al plasminogenului sau activatorul
plasminogenului de tip urokinazic (UPA) poate fi activat prin legarea de agregatele de fibrină

__________________________________________________________________________________________
20
şi poate cliva plasminogenul la plasmină ce apoi desfăşoară activitate proteolitică. UPA poate
fi activat de agregatele Aβ pentru a genera în final plasmină [62,63]. Plasmina poate scădea
lezarea neuronală indusă de agregatele de Aβ. Studii in vitro au arătat că plasmina poate
hidroliza formele fibrilare ale Aβ dar eficacitatea este de aproximativ de 100 de ori mai mică
decât cea asupra formelor monomerice ale Aβ [8,62].
I.3.2.Plăcile senile
Plăcile senile, una dintre cele două leziuni cerebrale observate de doctorul Alois
Alzheimer, sunt depozite extracelulare microscopice de amiloid însoţite de leziuni axonice şi
dendritice, prezente în număr mare în sistemul limbic şi cortex. Aceste plăci conţin depozite
extracelulare de Aβ, mai ales în formă filamentoasă, de exemplu fibrile în formă de stea.
Neuronii lezaţi sunt prezenţi atât în depozitul de Aβ cât şi în imediata vecinătate a acestuia.
Sunt deseori dilataţi şi răsuciţi şi sunt însoţiţi de anormalităţi structurale ca lizozomi măriţi,
numeroase mitocondrii şi filamente elicoidale împerecheate. Plăcile sunt asociate şi cu ţesut
glial ce prezintă antigene de suprafaţă şi sunt înconjurate de astrocite ce prezintă multiple
filamente gliale. Ţesutul glial este situat de obicei în interiorul sau adiacent centrului amiloidic
al plăcilor senile, pe când astrocitele înconjoară pe la exterior plăcile cu unele prelungiri
centripete înspre centrul amiloidic. Nu se ştie cât timp este necesar pentru dezvoltarea acestor
plăci dar se presupune că procesul este gradual, de lungă durată (luni/ani) [64,65]. Diametrul în
secţiune al plăcilor variază în limite largi, între 10 şi 120 micrometri. Densitatea şi gradul de
compactare al fibrilaţiilor amiloidice sunt de asemenea foarte variate.
S-au pus ulterior în evidenţă depozite de Aβ ce nu prezintă compactitatea şi aspectul
fibrilar al clasicelor plăci senile, ce nu prezintă sau prezintă foarte puţini neuroni distruşi.
Descoperirea acestor plăci amorfe în regiuni ce prezintă multiple plăci senile a dus la ideea că
acestea ar putea reprezenta leziuni precursoare ale plăcilor senile. Se consideră că aceste plăci
difuze sau depozite preamiloidice ar fi compuse din subunităţi Aβ42 [3].
I.3.3. Reţelele neurofibrilare
Reţelele neurofibrilare reprezintă a doua leziune cerebrală observată de doctorul Alois
Alzheimer. Acestea sunt compuse din agregate filamentoase intracelulare de proteină τ
hiperfosforilată. Mulţi neuroni de la nivelul creierului conţin grupări formate din fibre
anormale, grupări ce ocupă o mare parte din citoplasma perinucleară. Predomină în cortexul
frontal, temporal şi parietal, în hipocamp şi în amigdale. Majoritatea fibrelor sunt constituite

__________________________________________________________________________________________
21
din perechi de filamente de aproximativ 10 nanometri, sub formă elicoidală. Începând din 1985,
folosind analize biochimice şi imunocitochimice s-a sugerat că este vorba de microtubuli
asociaţi proteinei τ. Aceasta este o proteină multifuncţională cu rol în asamblarea şi stabilizarea
microtubulilor. Cu ajutorul migrării electroforetice s-a demonstrat că este vorba de proteine cu
o greutate moleculară mai mare decât cea a proteinei τ din creierul uman.Aceasta este rezultatul
unei hiperfosforilări. Prin defosforilare in vitro folosind o fosfatază alcalină s-a obţinut un
compus cu aceeaşi migrare cu a proteinei τ umane. In vitro s-au pus în evidentă kinaze specifice,
capabile să fosforileze τ dar nu s-a demonstrat că vreuna din acestea este în principal
responsabilă pentru hiperfosforilarea τ. S-a observat că o dereglare a kinazei ciclin-dependente
5 (ck5), apărută ca urmare a unui clivaj proteolitic al subunităţii cu rol regulator p35 ar putea
juca un rol important în hiperfosforilarea τ. Reţelele neurofibrilare au fost descrise şi în boli
neurodegenerative obişnuite şi lipsite de prezenţa depozitelor Aβ [3,66,67].
I.3.4. Preseniline
Date imunohistochimice, genetice şi biomoleculare sugerează că presenilinele 1 şi 2
(PS1 şi PS2) controlează direct sau indirect maturarea fiziopatologică a βAPP. Datele arată că,
atunci când se produce o mutaţie patologică a PS, apare o alterare fenotipică în cazul βAPP, ce
corespunde unei exacerbări a producerii Aβ42. Aceasta conduce la o creştere de 1,5-3 ori a
abundenţei plăcilor ce conţin Aβ42 în comparaţie cu nivelele observate în cazurile sporadice de
AD. Mecanismele propuse pentru acţiunea PS nu sunt înca clare. PS ar putea acţiona ca şi γ-
secretaze sau ar reprezenta un cofactor esenţial pentru acţiunea γ-secretazei sau ar acţiona ca şi
proteine însoţitoare, aducând βAPP la compartimentele celulare ce conţin γ-secretaze [3,4].
Studii au sugerat că PS ar putea controla semnalizarea celulară mediată de Notch- importantă
pentru dezvoltarea embriologică normală la şoarece şi la Drosophila. PS se pare că pot influenţa
procesul apoptotic, dar PS1 şi PS2 ar putea avea efecte distincte chiar opuse în controlarea
morţii celulare [8].
I.4. Diagnosticare si monitorizare
Un diagnostic corect al bolii se pune pe baza coroborării mai multor date: clinice,
psihologice – folosind diverse scale de evaluare și paraclinice, date imagistice, analize uzuale
și ținând cont de criteriile internaționale de diagnostic [6]. Indiferent de substratul etiologic,
argumentul principal constă în declinul funcțiilor psihice superioare, cogniția, pierderea
inteligenței, esența persoanei, suficient de severe, încât „să determine o deteriorare în

__________________________________________________________________________________________
22
funcționarea profesională sau socială și să reprezinte un declin de la cel mai înalt nivel anterior
de funcționare al individului, altul decât declinul normal care survine odată cu îmbătrânirea”,
conform definiției DSM-IV-TR [68]. Funcțiile cognitive pot fi cuantificate folosind
chestionarele neuropsihologice. Testarea MMSE (Mini Mental State Examination) [69] este cel
mai des folosită în practica medicală. Terapia actuală are trei obiective: prevenția, ameliorarea
simptomelor și intervenția în evoluția clinică. Cea mai mare atenție s-a acordat medicației
simptomatice, denumită sugestiv medicație antidemențială sau procognitivă, care se bazează pe
terapia colinergică, studiile clinice fiind numeroase. Conform ghidurilor terapeutice [2] , terapia
de elecţie a deficitului cognitiv este asigurată de medicamentele cu acţiune specifică: inhibitori
ai acetilcolinesterazei (IAChE) – donepezil, galantamină, inhibitori ai acetilcolinesterazei şi
butirilcolinesterazei (IBuChE) – rivastigmina, modulatori glutamatergici (ai receptorilor
NMDA) – memantina [70]. Alături de terapia procognitivă, în tratamentul demenței, o
importanță deosebită o are intervenția terapeutică asupra tulburărilor non-cognitive: depresia,
tulburările psihotice, modificările comportamentale, agitația psihomotorie, prin utilizarea
medicației antipsihotice, antidepresive, timostabilizatoare și sedative [71-74].
I.4.1. Teste utilizate în diagnostic
Mulţi pacienţi ce prezintă declin cognitiv utilizează strategii compensatorii în viaţa de
zi cu zi, doar 20% din aceştia ajungând la AD. Apare şi un declin motor. Se schimbă motilitatea
degetelor, mersul este încetinit, nu mai răspund corespunzător la mişcări bruşte. Scade memoria
verbală. Un test des folosit pentru a determina abilitaţile legate de orientarea spaţială şi vizuală
este cel al desenării unui ceas. Testul este rapid şi uşor de îndeplinit. Are 85% sensibilitate şi
85% specificitate şi este bine corelat cu alte teste cognitive. Pacientul este rugat să deseneze un
ceas ce arată ora 2:45 pm. Acest test ar trebui repetat la fiecare 6 sau 12 luni. Dacă scorul este
de 3 puncte atunci pacientul se poate considera a fi cu risc pentru debutul demenţei şi poate
începe evaluarea pentru tratament [75]. De asemenea trebuie evaluată gravitatea tulburărilor de
concentrare şi de gândire şi eventuala pierdere a puterii de gândire. Aceasta se face cu ajutorul
unor serii de teste mintale concepute special. Sunt multe la număr, iar efectuarea tuturor
consumă mult timp. Testele se înscriu în cinci grupe:
1. Teste cognitive care au nevoie de cooperarea pacienţiilor
Cel mai mult folosit este testul de Mini-Examinare a Stării Mintale sau MESM /MMSE.
Acesta constă dintr-o serie de întrebări cărora le sunt atribuite punctaje, astfel încât un scor
corect pe toate planurile atinge 30 de puncte. Toate răspunsurile formează un ghid simplu al

__________________________________________________________________________________________
23
puterii unei persoane de a judeca raţional, al simţului temporal şi spaţial, al memoriei, atenţiei,
înţelegerii, capacităţii de a numi obiecte şi facultăţilor practice care pot fi deficitare în fazele
timpurii ale AD. Alt test este cel de Examinare a Stării Mentale Geriatrice (GSM). Un test mult
mai detaliat este Scala de Estimare a AD- subscala cognitivă (ADAS-cog). Este o baterie de
teste scurte, inclusiv memorarea cuvintelor, numirea obiectelor, înţelegerea şi îndeplinirea
comenzilor, construirea şi formularea ideilor, orientarea în timp şi spaţiu, recunoaşterea
cuvintelor, vorbirea şi înţelegerea limbii şi rememorarea instrucţiunilor anterioare. Se
realizează într-o oră, iar punctajul se stabileşte după numărul de greşeli acumulate- de la 0 la
60. Pierderile cognitive anuale măsurate cu MESM sunt de 2-4 puncte, iar cu ADAS-cog de 8-
10 puncte. Alte teste sunt: testul de Memorie-Concentrare-Informaţie- constă din 27 de întrebări
ce evalueaza orientarea, memoria pe termen lung şi scurt, concentrarea şi performanţa şi
durează 20-30 de minute, Sindromul Kurztest- 9 subteste de performanţa, limitate la câte un
minut fiecare, incluzând numirea de obiecte şi numerale, memoria imediată şi decalată,
aranjarea şi înlocuirea cuburilor şi numărarea simbolurilor, Bateria de Handicap Grav- pentru
pacienţii ce punctează mai puţin de 10 la MESM.
2. Evaluări medicale asupra gravităţii demenţei, prin observarea pacienţilor sau scale
de rating global
În Scala de Rating a Demenţei Clinice (CDC), examinatorul foloseşte foi de lucru pentru
a coordona un dialog structurat cu pacientul şi cu îngrijitorul- estimează puterile cognitive,
aspectele practice ale vieţii cotidiene şi relaţiile sociale. Aplică punctarea pe 6 secţiuni, scorul
final variind între 0 (normal) şi 18 (demenţă foarte gravă). Scala de Deteriorare Generală (SDG)
concepută de profesorul Barry Reisburg identifică 7 stadii ale demenţei şi apreciază evoluţia
bolii pe plan cognitiv, fizic si comportamental. Scala de Evaluare Clinică Geriatrică Sandoz
pune accentul pe semnele şi simptomele considerate cardinale ale demenţei, ignorând
schimbările dispoziţiei, ale comportamentului şi ale capacităţii de a face faţă activităţilor
practice de zi cu zi [45].
3. Scoruri ale schimbărilor globale
Scorul cel mai frecvent folosit este Impresia Clinică Globală (ICG) cu 7 niveluri de
punctare a gravităţii şi simptomelor, ce produce un index de eficacitate care compară
modificările în bine sau rău cu orice efecte colaterale ale tratamentului. Această scală a fost
transformată în SUA în Impresia Clinică de Schimbare Bazată pe Interviu (CIBIC)- care se
bazează doar pe informaţii obţinute de la pacient. Aceasta raportează la 6 luni un declin cu
1,5%.

__________________________________________________________________________________________
24
4. Scale comportamentale- încadrări ale tiparelor comportamentale
Probabil cea mai folosită este subscala ADAS-noncognitivă. Aceasta estimează
tendinţele spre plâns, depresia, concentrarea, lipsa de cooperare, iluziile, halucinaţiile,
mobilitatea (plimbările nervoase, fără nicio ţintă), activitatea fizică, tremurăturile şi pofta de
mâncare. Scala de Evaluare Psihiatrică a Demenţei se bazează pe un interviu luat însoţitorilor
şi notează frecvenţa simptomelor depresive, psihotice, reducerea autocontrolului, iritabilitatea,
agresivitatea, introvertirea, apatia şi oscilaţiile de dispoziţie. Alte scale similare sunt Patologia
Comportamentală în AD (BEHAVE-AD), Scala de Evaluare Psihiatrică Scurtă şi Inventarul
Neuropsihiatric (NPI).
5. Scale funcţionale - evaluări ale nivelului la care pacienţii fac faţă problemelor vieţii
de zi cu zi, scala activităţilor de viaţa cotidiană
În trecut cele mai utilizate erau Scala Auto-Întreţinerii Fizice şi Scala Activităţilor
Instrumentale ale Vieţii Cotidiene. Azi se folosesc teste precum- Scala de Deteriorare
Progresivă (PDS), Interviul despre Deteriorarea Cotidiană în Demenţă sau Evaluarea
Handicapului pe Scala Demenţei. Markerii biologici sunt instrumente importante în
identificarea factorilor predispozanţi ai bolii, în diagnosticul diferenţial şi în monitorizarea
progresiei bolii.

__________________________________________________________________________________________
25
CAPITOLUL II
TRATAMENTUL ÎN DEMENȚE
II.1.Tratamentul medicamentos
II.1.1. Inhibitorii acetilcolinesterazei (anticolinesterazice)
La nivelul creierului pacienţilor cu AD s-a descoperit un deficit de acetilcolina (ACh),
unul dintre principalii neurotransmiţători ai SNC care are rol în creşterea atenţiei şi în facilitarea
proceselor de învăţare. Această descoperire a dus la apariţia ipotezei colinergice, care sugerează
că modificările cognitive, funcţionale şi comportamentale asociate AD pot fi cauzate de
imposibilitatea transmiterii impulsurilor prin intermediul sinapselor colinergice [76,77]. Aceste
modificări sunt aşadar asociate cu scăderea nivelului de colinacetiltransferaza în creier,
acumularea de colină, reducerea nivelului de ACh în neocortex şi hipocamp şi scăderea
numărului de neuroni colinergici în creierul bazal şi în nucleul bazal al lui Maynert [8,76].
ACh este sintetizată pornind de la acetil-coenzima A şi colina prin intermediul
colinacetiltransferazei şi apoi eliberată în fanta sinaptică. Aici este hidrolizată de către
acetilcolinesteraza (AChE) formându-se colină şi acid acetic. Colina este captată din nou în
neuronii presinaptici unde este utilizată pentru sinteza ACh [8,78].
AChE este larg distribuită în SNC şi sistemul nervos periferic şi, deşi activitatea ei
globală este redusă, activitatea ei este totuşi crescută la nivelul plăcilor senile şi în reţelele
neurofibrilare în stadiile iniţiale ale AD. S-a sugerat de asemenea că AChE poate promova
agregarea Aβ în forme cu toxicitate crescută. Aşadar, blocarea AChE poate creşte
neurotransmisia mediată de ACh şi poate scădea efectele date de Aβ, aparând o îmbunătăţire a
stării cognitive şi o afectare a proceselor de depunere amiloidică. S-a determinat o interacţiune
între deficitele colinergice şi formarea plăcilor amiloidice şi a reţelelor neurofibrilare,
modularea in vivo a sistemului colinergic având un efect neuroprotector [8,76,79].
Creşterea transmisiei colinergice în creier se poate face în mai multe moduri: prin suplimentarea
precursorilor biosintezei ACh (clorhidrat de colină, fosfatidil colină sau lecitină, colină
glicerofosfat), blocând hidroliza ACh folosind inhibitori de AChE (anticolinesterazice-
fizostigmina, rivastigmina, eptastigmina, tacrin, donepezil, metrifonat, galantamina),
direcţionând stimularea receptorilor colinergici (muscarinici şi nicotinici) (betanecol) şi
folosind alţi agenţi ce posedă activitate colinomimetică. Eforturile de a creşte sinteza de ACh
prin administrarea de precursori precum colina sau prin folosirea de agonişti ai receptorilor

__________________________________________________________________________________________
26
muscarinici şi nicotinici nu s-au dovedit a fi utile mai ales datorită slabei biodisponibilităţi, a
eficienţei scăzute şi a efectelor adverse centrale şi periferice. În ciuda acestor probleme,
medicaţia bazată pe inhibitorii de AChE este azi cea mai bună în îmbunatăţirea deficitelor
cognitive la pacienţii cu AD [8,79,80]. Unele studii indică faptul că tratamentul specific
antidemențial este eficient în afecțiunile cognitive, mai ales dacă este instituit la debutul bolii
[70].
II.1.1.1. Tacrin (Tetrahidroaminoacridina)
Este un compus acridinic mai puţin utilizat azi datorită riscului de hepatotoxicitate. A
fost sintetizat acum mai bine de 45 de ani şi a fost primul medicament autorizat de FDA în SUA
pentru tratamentul AD. Proprietăţi farmacologice: Este un inhibitor neselectiv, reversibil,
noncompetitiv al AChE de la nivel central şi periferic. Este un inhibitor şi al MAO, predominant
MAOA şi un inhibitor al recaptării noradrenalinei, serotoninei şi dopaminei. Diminuează
apatia, anxietatea, dezinhibarea şi comportamentul motor aberant în cazul pacienţilor cu AD
[21]. Studii cu administrare orală de tacrin în combinaţie cu lecitină au confirmat un efect al
tacrinului asupra memoriei, dar gradul de îmbunătăţire observat este modest [81,82].
II.1.1.2. Donepezil
Proprietăţi farmacologice: Donepezilul este un inhibitor piperidinic, specific şi
reversibil al AChE, predominant la nivel cerebral. Nu inhibă un anumit subtip al AChE, nu
participă la modularea receptorilor nicotinici şi nu acţionează inhibitor şi la nivelul
butirilcolinesterazei. Este un inhibitor al AChE de peste 1000 de ori mai puternic decât al BChE.
Administarea unei doze zilnice de 5 mg sau de 10 mg de donepezil produce o inhibare
constantă a activităţii AChE (înregistrată la nivel eritrocitar) la 63,3% respectiv 77,3% măsurată
post-doză. Studii clinice de 15 sau 30 de săptămâni au arătat că abilităţile cognitive sunt
îmbunătăţite. Doza cea mai ridicată (10 mg) s-a dovedit a fi ceva mai eficientă, dar nu au existat
diferenţe semnificative între cele două tipuri de tratament [8]. Studii efectuate de-a lungul unui
an de zile arată efecte benefice asupra simptomelor demenţei, activităţilor cognitive şi vieţii
zilnice. Pacienţii au prezentat un declin cu ~ 50% mai scăzut faţă de cei trataţi cu placebo [79,83].

__________________________________________________________________________________________
27
II.1.1.3. Rivastigmina
Proprietăţi farmacologice: Rivastigmina este un inhibitor reversibil al AChE şi al BChE,
de tip carbamat, cu selectivitate cerebrală, care facilitează neurotransmisia colinergică prin
încetinirea degradării ACh eliberate de neuronii colinergici integri funcţional. Rivastigmina
interacţionează cu enzima ţintă prin formarea unui complex cu legături covalente care
inactivează temporar enzima. La om o doză orală de 3 mg scade activitatea AChE în lichidul
cefalorahidian cu ~ 40% în primele 1,5 ore de la administrare. Activitatea enzimei revine la
nivelul de bază după ~ 9 ore după atingerea efectului inhibitor maxim. La pacienţii cu AD,
inhibarea AChE de către rivastigmină este dependentă de doză până la o valoare a acesteia de
6 mg de două ori/ zi (cea mai mare doză administrată) [84].
Rivastigmina inhibă preferenţial unul din cele 4 subtipuri ale AChE şi anume G1, situată
mai ales în hipotalamus şi cortex. Subtipul G1 este implicat în procesul de maturare al plăcilor
senile. S-a mai observat că rivastigmina acţionează şi prin inhibarea butirilcolinesterazei [85].
Administarea timp de 26-52 de săptămâni a demonstrat efecte benefice evaluate cu ajutorul
scărilor cognitive, funcţionale şi comportamentale- ADAS-cog, CIBIC-plus, NPI, PDS, ICG şi
BEHAVE-AD. Unele studii au demonstrat şi persistenţa unui efect benefic chiar şi după 3 luni
de la ultima doză, sugerând prezenţa unei acţiuni de modificare a bolii. În studii pe 6 sau 12
luni s-au observat şi efecte asupra pacienţilor cu tulburări de comportament, cu o scădere cu
35% a utilizării neurolepticelor. Rivastigmina determină efecte bune la pacienţii ce nu prezintă
ameliorări la administrarea donepezilului. Lipsa de eficacitate a donepezilului nu este corelată
cu abilitatea rivastigminei de a stabiliza sau de a reduce severitatea simptomelor AD. O
tolerabilitate scazută la donepezil nu prezice o tolerabilitate redusă şi la rivastigmină [79,86,87].
II.1.1.4. Galantamina
Proprietăţi farmacologice: Galantamina este un alcaloid terţiar şi un inhibitor selectiv,
reversibil şi competitiv al AChE cerebrale. La doze terapeutice este mai eficient în inhibarea
AChE de ~ 50 de ori comparativ cu capacitatea de inhibare a BChE. Galantamina acţionează în
plus ca un agonist al receptorilor nicotinici de la nivelul creierului dar având o acţiune de
modulare alosterică a acestor receptori de tip nicotinic ai ACh. Efectul medicamentos scade pe
masură ce boala progresează şi mai puţini neuroni colinergici ramân intacţi [8,85,88]. Într-un
studiu cu o durată de 21 de săptămâni, efectuat pe 978 de pacienţi cărora li s-a administrat
galantamina în doze de 8, 16 sau 24 mg/zi s-a observat că abilităţile cognitive sunt îmbunătăţite
semnificativ la cei ce au primit 16 sau 24 mg de galantamina/ zi în comparaţie cu cei ce au

__________________________________________________________________________________________
28
primit placebo. Nu există diferenţe majore între dozele de 16 sau 24 mg/ zi. Într-un alt studiu
efectuat de-a lungul a 26 de săptămâni pe 636 de pacienţi ce au fost trataţi cu 24 sau 32 mg
galantamina/ zi s-a observat de asemenea îmbunătăţirea funcţiilor cognitive faţă de grupul
placebo [8].
În studii clinice efectuate pe pacienţi cu AD s-a demonstrat că galantamina
îmbunătăţeste sau menţine funcţionalitatea globală, abilităţile cognitive şi activităţile zilnice,
având în plus şi efecte psihotrope, incluzând efecte asupra apatiei, halucinaţiilor, anxietăţii,
depresiei, agitaţiei şi deziluzilor- manifestări ce pot însoţi AD şi care se pot observa în timpul
studiilor clinice. În urma studiului efectuat pe 978 de pacienţi timp de 21 de săptămâni s-a
observat un efect favorabil al galantaminei în doze de 16 sau 24 mg/ zi în ceea ce priveşte
comportamentul motor aberant şi o reducere semnificativă a anxietăţii şi a halucinaţiilor
comparativ cu grupul placebo. Astfel, galantamina, având o acţiune secundară şi asupra altor
transmiţători poate fi responsabilă de apariţia unor efecte de tip psihotrop [88].
În urma studiilor histochimice şi audioradiografice făcute pe creier uman recoltat
postmortem şi studii imagistice pe pacienţi cu AD în viaţă, s-a demonstrat o pierdere specifică
a receptorilor nicotinici colinergici. Identificarea acestor receptori ca fiind implicaţi în AD a
dus la ipoteza folosirii unui agonist al acestora. Administrarea unui agonist colinergic de tip
nicotinic ar putea fi benefică în tratamentul AD dar apar anumite probleme legate de schema
terapeutică. Este dificil de estimat doza corespunzătoare de agonist pentru că dozele prea mari
pot cauza o desensibilizare în locul unei activari a receptorilor nicotinici.
Medicamentul ar trebui să poată fi transportat la ţintă pentru a acţiona pe receptorii
nicotinici şi ar trebui să prezinte selectivitate. Astfel s-a ajuns la ideea folosirii unor modulatori
alosterici- medicamente ce interacţionează cu receptorii pe situsuri diferite de cele ale
agoniştilor şi antagoniştilor. Pentru că aceşti modulatori nu sunt implicaţi direct în procesul
neurotransmisiei, în mod normal nu induc procese compensatoare ca şi agoniştii şi antagoniştii.
În acest fel probleme ca desensibilizarea receptorilor şi procese de down- regulation pot fi
evitate. Printre substanţele ce pot acţiona ca liganzi ce produc modificări alosterice se numără
fizostigmina, galantamina, codeina şi serotonina. Galantamina acţionează, astfel, prin
facilitarea capacităţii de învăţare, prin creşterea densităţii receptorilor nicotinici în anumite
regiuni ale creierului ce sunt implicate în procesele de învăţare şi memorare [89,90].

__________________________________________________________________________________________
29
II.1.2. Memantina
Proprietăţi farmacologice: Memantina este un antagonist noncompetitiv şi cu afinitate
scăzută pentru receptorii NMDA ai glutamatului, care are proprietatea de a preveni efectul
excitotoxic al aminoacidului, fără să interfereze cu activitatea fiziologică a glutamatului,
necesară în procesele de memorare şi învăţare. Glutamatul stimulează un număr de receptori
postsinaptici, incluzând receptorii NMDA, receptori implicaţi în procesul de memorie, în
demenţă şi apariţia AD. Apare o pierdere a numărului de neuroni piramidali glutamatergici, dar
numărul de receptori NMDA este menţinut. Glutamatul este un neurotransmiţător excitator de
la nivelul creierului şi este implicat în căile patogenice ce duc la moarte celulară în AD.
Utilizarea unui antagonist pentru receptorii NMDA pentru a bloca acţiunea glutamatului ar
putea preveni moartea celulară survenită ca urmare a unui influx excesiv de calciu în celulă.
Creşterea stresului oxidativ, fenomen ce se poate observa în cazul AD duce la o eliberare
excesivă de glutamat şi o supraactivare a receptorilor de tip NMDA ducând astfel la apariţia de
excitotoxicitate. Memantina acţionează prin blocarea canalelor similar cu acţiunea magneziului,
disociindu-se de canal după activare. Această blocare şi deblocare rapidă diferă de acţiunea
desfăşurată de antagoniştii ce prezintă o afinitate crescută pentru receptori, producând astfel
reacţii adverse mai frecvent. Memantina prezintă deci o toleranţă şi o siguranţă crescută,
aducând beneficii sporite în ceea ce priveşte funcţia cognitivă, activităţile zilnice şi starea
generală a pacienţilor ce prezintă demenţă moderată până la severă. Are şi efect antagonist pe
receptorii 5HT3 şi receptorii nicotinici [80,91].
II.2. Tratamentul de recuperare în demențe
Conform Organizatiei Mondiale a Sanatatii, demența este principala cauza de
dependență în activitățile de zi cu zi (ADLs), la persoanele în vârstă și ar trebui să fie
considerată o prioritate de sănătate publică. Programele nu au evidențiat niciun efect
semnificativ asupra comportamentelor dificile sau depresie. Au existat puține dovezi sau de
fel, cu privire la rezultatele rămase de interes. Multe studii au examinat înfluența exercițiilor
fizice asupra oamenilor sănătoși in vârstă. La adulți in vârstă cu demență ușoară până la
moderată, care trăiesc în instituțiile de îngrijire rezidențială un program de exerciții funcționale
de o mare intensitate pe o perioada de 4 luni pare să amâne pierderea independenței în ADL-
uri și să îmbunătățească echilibrul, chiar dacă numai în cazul participanților cu dementa non-
Alzheimer [92].

__________________________________________________________________________________________
30
Există dovezi promițătoare că programele de exerciții pot avea un impact semnificativ în
îmbunătățirea capacității de a efectua ADL-uri și, eventual, in îmbunătățirea cogniției la
persoanele cu demență, deși unele recomandă precauție în interpretarea acestor constatări [93-
96].
II.2.1. Exercițiile fizice în ameliorarea declinului cognitiv
Numărul cazurilor de demență este în creștere la nivel mondial; astfel, cercetătorii
încearcă să identifice intervențiile care pot preveni sau ameliora declinul cognitiv de mai târziu,
în viață. Cercetări ample confirmă beneficiile exercițiilor fizice pentru sănătatea creierului, dar
numai o fracțiune de adulți în vârstă fac exerciții sau se antrenează în mod regulat. Diverse
programe de activitate fizică au fost dezvoltate pentru ameliorarea simptomelor de demență.
Ele sunt eficiente pentru atenție și funcții executive; cu toate acestea, eficacitatea lor asupra
memoriei este controversată [97-104].
Activitățile fizice care sunt recomandate pentru pacienții cu demență includ exerciții de
gimnastică aerobică, exerciții de consolidare musculară, hidroterapie, exerciții care implică
muzică și Taichi. Printre acestea, exerciții de aerobic sunt foarte recomandate, deoarece acestea
au avantajul reducerii ratei de atrofiere a hipocampului, la pacienții cu demență. Cu toate
acestea, mersul pe jos este activitatea fizică recomandată cel mai des, deoarece este ușor și este
asociat cu un risc scăzut de cădere. Una sau două ore de mers pe jos, în fiecare zi, este eficient
pentru îmbunătățirea funcției cognitive. În plus, față de mersul pe jos, diverse alte activități
fizice, cum ar fi balansul și exerciţiile de consolidare musculară, pot fi combinate [105].
Exercițiul mental și fizic interactiv -exerjocurile aerobice, nu doar motivează; s-a
constatat că asigură beneficii cognitive cu randament superior exercițiilor tradiționale. Acest
studiu pilot a investigat dacă o mai mare provocare cognitivă în timp, ce se exersează, ar genera
rezultate diferențiate în funcția executivă și pot fi generalizate la funcţionarea de zi cu zi. Cei
din grupul cu cerere cognitivă mare s-au descurcat mai bine decât cei cu cerințe cognitive
scăzute. Funcțiile de zi cu zi au fost îmbunătățite în ambele condiții de antrenament.
Datele pilot indică faptul că, pentru adulții vârstnici, beneficiile cognitive în timpul
exerjocurilor au crescut concomitent cu doze mai mari de provocare mentală interactivă [106].

__________________________________________________________________________________________
31
II.3. Terapii auxiliare si alternative
II.3.1. Medicaţia antiinflamatoare
Dovezi ale existenţei unor reacţii inflamatorii în cazul autopsiei unor pacienţi cu AD au
fost observate de dr. Alois Alzheimer. Această ipoteză este susţinută de studii epidemiologice
care arată că pacienţii cu poliartrită reumatoidă (care se tratează cu cantităţi mari de
antiinflamatoare) prezintă o incidenţă mai scăzută pentru apariţia AD [8,26,80,85]. Studii arată
că depunerea de Aβ este mai scăzută la pacienţii vârstnici suferind de lepră. Medicamentele
antileproase (ce au activitate antiinflamatoare) ar fi benefice în a preveni demenţa senilă [4].
Ipoteza beneficiilor aduse de utilizarea antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS) s-a accentuat
când s-a demonstrat că produse şi mediatori ai reacţiilor inflamatorii cum sunt citokinele,
complementul, radicalii liberi, moleculele de adeziune şi prostaglandinele sunt neurotoxice
pentru modele experimentale de neuroni. Aceste produse ale reacţiilor inflamatorii pot
reprezenta semnale extracelulare ce pot iniţia şi promova degenerescenţa neuronală în AD [107].
AINS reduc nivelul de neurotoxine ce se eliberează ca urmare a reacţiilor inflamatorii
protejând astfel neuronii de distrugere. AINS nu îmbunătăţesc funcţia neuronilor ce
supravieţuiesc şi nu protejează neuronii ce suferă din cauza stresului oxidativ ce este generat
prin alte mecanisme (excluzând reacţiile inflamatorii). Printre agenţii ce pot iniţia reacţii
inflamatorii în creierul uman se numără traumatisme craniene, infecţii sau alţi factori celulari
capabili să activeze celulele gliale. În cazul pacienţilor AD plăcile senile reprezintă o sursă
continuă de reacţii inflamatorii, jucând astfel un rol important în progresia procesului de
degenerare neuronală [8].
Studii făcute încă de la începutul anilor '90 au sugerat că medicamente precum AINS,
corticosteroizii sau metotrexatul pot întârzia procesele neurodegenerative ce însoţesc AD.
Riscul de apariţie al AD este scăzut cu aproximativ 60-80% printre utilizatorii de AINS şi este
în relaţie inversă cu perioada de tratament. Se pare că AINS acţionează şi prin prevenirea sau
întârzierea debutului AD [15]. AINS reduc şi rata de deteriorare a funcţiei cognitive în cazul
pacienţilor cu AD [8]. Rezultate a unor studii efectuate pe animale sugerează că unele AINS pot
proteja faţă de AD prin suprimarea reacţiilor inflamatorii asociate plăcilor senile. Efecte
benefice pentru AD au apărut şi în cazul administrării de lungă durată a unor antagonişti
histaminici H2 şi a unor glucocorticoizi. Studii efectuate au arătat că AINS ar fi mai eficiente
în cazul administrării la pacienţii ce nu prezintă alele ApoE4, că administrarea de AINS reduce
numărul de celule gliale activate la nivelul creierului, că AINS pot antagoniza unele din efectele
interleukinei 1 suprimând probabil sinteza de prostaglandine. Rezultatele s-ar obţine dacă

__________________________________________________________________________________________
32
administrarea ar începe în faza preclinică a AD şi ar continua cel puţin 2 ani.Totuşi există şi
rezultate contradictorii, raportându-se că AINS nu sunt asociate cu un risc scăzut de apariţie a
AD, că nu există o relaţie între utilizarea AINS şi riscul sau frecvenţa AD, că nu apare o scădere
a riscului o dată cu creşterea perioadei de utilizare şi că administrarea acetaminofenului sau a
prednisonului nu are niciun efect benefic. Unii autori au raportat chiar o scădere a funcţiei
cognitive în cazul utilizării de naproxen sau ibuprofen [8,75].
În ceea ce priveşte efectele steroizilor s-a observat că acestea sunt mai modeste în
comparaţie cu a AINS. Aceasta s-ar putea datora faptului că, pe perioade lungi de timp, se pot
administra doar doze scăzute datorită efectelor adverse şi toxice pe care aceste medicamente le
exercită asupra neuronilor .
II.3.2. Selegilina
Selegilina este un inhibitor de monoaminooxidaza- mai exact de monoaminooxidaza de
tip B (MAOB). Selegilina este un inhibitor noncompetitiv, selectiv şi ireversibil al MAO de tip
B. Ca inhibitor al MAOB (enzima ce degradează dopamina cerebrală), selegilina creşte nivelul
dopaminei. Sub efectul dopaminei performanţa cognitivă se îmbunătăţeşte sau este încetinită
deteriorarea funcţiei cognitive, a degradărilor produse prin formarea apei oxigenate. Creşte
activitatea catecolaminelor, previne apoptoza, împiedică degradările oxidative cauzate de
deaminarea monoaminelor şi creşte activitatea unor enzime antioxidate (catalaze,
superoxiddismutaza). Astfel se pot observa efecte bune asupra stării cognitive,
comportamentului, dispoziţiei, dar şi asupra memoriei. Indicaţia principală a selegilinei este
boala Parkinson, în monoterapie sau în asociere cu levodopa. În AD de severitate uşoară şi
moderată, se recomandă administrarea de selegilina în monoterapie. Creşterea nivelului de
dopamină permite îmbunătăţirea intelectului, memoriei, capacităţii de învăţare, activităţii
motorii şi instrumentale şi a abilităţii de socializare [78].
II.3.3. Statine
Persoanele cu hipertensiune sistolică, nivel crescut de lipoproteine cu densitate scăzută
(LDL) şi de apolipoproteina E, în timpul vieţii adulte au un risc de 3 ori mai mare de a dezvolta
AD la bătrâneţe [108,109]. Studii epidemiologice au demonstrat că inhibitorii de 3-hidroxi-3-
metilglutaril-coenzima A reductază (HMG-CoA reductază), cunoscuţi şi sub numele de statine,
utilizaţi în tratamentul hiperlipidemiilor sunt asociaţi cu o incidenţă cu 60 % mai scăzută a AD.
Există dovezi că, prin scăderea nivelului seric de colesterol, debutul AD este întârziat [76,88].

__________________________________________________________________________________________
33
O administrare de cel puţin 6 luni a statinelor duce la o reducere cu 39% a incidenţei AD [47].
Persoanele cu un nivel crescut de colesterol prezintă un risc mai mare de a dezvolta AD. În
culturi de celule şi studii pe animale s-a observat că statinele şi alţi agenţi capabili să micşoreze
nivelul de colesterol pot scădea nivelul de Aβ şi depozitarea Aβ, pe când dietele bogate în
colesterol administrate la şoarecele care exprimă APP cresc depozitarea Aβ. Inhibitorii
acetilcoenzima A - colesterol acil transferazei (ACAT), ce transformă colesterolul liber în esteri
de colesterol se pare că duce la o scădere a producerii Aβ [110].
II.3.4. Hormoni
Unele studii au evidenţiat că femeile sunt supuse unui mai mare risc de a dezvolta AD
decât bărbaţii. Motivele pentru aceste diferenţe nu sunt clare. Femeile tind să trăiască mai mult
şi această longevitate poate fiunul dintre factori. La femeie, după menopauză, declinul nivelului
de estrogen din creier face neuronii mai susceptibili la procese neurodegenerative legate de
vârstă [111]. La bărbaţi nivelele de testosteron scad gradual şi neuronii au capacitatea de a
transforma acest hormon în estrogen, ceea ce poate explica incidenţa mai scăzută a problemelor
cognitive la bărbaţii în vârstă [8,75,85]. S-a demonstrat că deficienţa de estrogen în creierul
femeii este un factor de risc cheie pentru apariţia AD. Estrogenul este unul dintre hormonii
sexuali. Pe lângă funcţiile clasice de hormon steroid, estrogenul modulează funcţiile unor
receptori transmembranari, afectează cascadele de semnalizare intracelulară, acţionează asupra
sistemelor de neurotransmiţători- colinergic, serotoninergic şi catecolaminergic, induce
dezvoltarea neuronală şi stimulează exprimarea neurotrofinei. Este o moleculă importantă în
asigurarea protecţiei neuronale şi a troficităţii la nivelul ţesutului din creier. Participă în
procesul de morfogeneză şi funcţionare sinaptică şi este asociat cu boli neurodegenerative ca
Parkinson şi AD. S-a demonstrat că hipocampul şi căile ascendente colinergice posedă receptori
nucleari pentru estrogen. Efectele estrogenului sunt mediate de receptorii NMDA ai
glutamatului şi prin mecanisme dependente de ApoE- proteină modulată de estrogen.
După menopauză, la femei, nivelele plasmatice ale principalilor estrogeni- estradiolul şi
estrona scad. S-a observat că riscul de producere a AD şi declinul cognitiv este scăzut la femeile
ce sunt supuse unei terapii estrogenice de substituţie în timpul perioadei post- menopauză.
Diferite studii efectuate pe perioade scurte de timp au demonstrat îmbunătăţiri ale stării de spirit
şi ale funcţiilor psihologice pentru 6-12 săptămâni, dar nu au arătat nici un efect benefic după
12 luni. Alte studii au sugerat posibilitatea apariţiei unor rezultate după administrarea de
estrogen dar recomandă utilizarea lor la femeile care au şi alte afecţiuni pentru care se indică

__________________________________________________________________________________________
34
estrogen. Alte rezultate au demonstrat o reducere semnificativă a demenţei atât în cazul femeilor
dar şi al bărbaţilor trataţi cu estrogen [75].
Estradiolul este capabil să inducă exprimarea τ în hipofiza de şobolan prin intermediul
unui mecanism mediat de receptorii nucleari. Estrogenul reduce şi nivelele plasmatice ale
ApoE. Exprimarea ApoE este modulată de estrogen iar estradiolul promovează dezvoltarea
sinaptică sub forma unui răspuns dependent de ApoE. Estrogenul creşte fluxul sangvin cerebral,
susţine utilizarea glucozei la acest nivel şi modulează activitatea kinazelor stimulate de lipide
în corpul galben. Deşi diferite studii nu au putut demonstra o asociere benefică între utilizarea
estrogenului şi AD, în general rezultatele au arătat că femeile ce primesc o terapie estrogenică
de substituţie prezintă AD într-un procent mai scăzut decât cele ce nu utilizează acest tratament
[47,112]. Aproape toate studiile actuale raportează o protejare împotriva riscului de apariţie al
AD într-un procent de cel puţin 35% la femeile ce sunt tratate cu estrogeni. Nu s-au observat
diferenţe semnificative între tipurile de estrogeni sau căile de administrare. Estrogenul nu a
demonstrat efecte benefice în cazul pacienţilor cu AD severă sugerând faptul că terapia de
substituţie estrogenică este importantă în prevenirea AD şi nu în tratamentul formelor sale
severe [8].
II.3.5. Intervenții nonfarmacologice pentru a reduce simptomele comportamentale si
psihologice ale demenței
Simptomele comportamentale și psihologice ale demenței (BPSD) sunt definite ca un
grup de simptome de gândire perceptivă perturbată, starea de spirit sau de comportament care
includ: agitație, depresie, apatie, interogatoriu repetitiv, psihoză, agresivitate, probleme de
somn și orientare. Ingrijirea pacienților cu BPSD implică intervenții farmacologice şi
nonfarmacologice. Intervențiile non-farmacologice sunt în măsură să ofere rezultate pozitive în
reducerea simptomelor de BPSD. Cele mai multe studii au arătat că aceste intervenții au o
eficacitate semnificativă [113].
Unul sau mai multe simptome ale BPSD va afecta până la 90% dintre pacienții cu
demență în timpul bolii [114-116]. BPSD au fost asociate cu un prognostic reţinut, o rată mai
rapidă de declin cognitiv și progresie a bolii, o mai mare depreciere în activitățile vieții de zi cu
zi (ADLs) și instituționalizarea crescută în spitale sau centre de îngrijire rezidențială. Unele
studii au arătat că tratamentele nonfarmacologice prezintă mai puține efecte secundare, ceea ce
duce la considerarea lor ca opțiuni mai sigure. Alternativele nonfarmacologice, inclusiv terapia
prin muzică, aromoterapia, terapia prin artă, terapia comportamentală, activitățile adaptate și

__________________________________________________________________________________________
35
exercițiile fizice, s-au dovedit a fi eficiente în gestionarea simptomelor comportamentale și
psihologice de demență [115-119].
Utilizarea activităților ocupaționale ca intervenție nonfarmacologică, pentru persoanele
cu demență, a demonstrat potențiale beneficii în îmbunatățirea calității vieții și în reducerea
agitației și depresiei. Terapia prin muzica este una dintre metodele nonfarmacologice folosite
pentru a reduce BPSD. Unele studii arată că terapia prin muzica a redus în mod semnificativ
agitația și anxietatea. Există de asemenea studii care au analizat utilizarea aromaterapiei pentru
a trata BPSD. Aromaterapia presupune difuzarea de ulei aromat în mediul înconjurător.
Lavanda a fost eficace ca terapie adjuvantă, în atenuarea agitației la pacienții cu demență.
Terapia cu lumină puternică (BLT) a fost utilizată, cu rezultate diferite, la pacienții cu demență,
prezentând beneficii în managementul agitației. Cel mai frecvent raportate rezultate pozitive
sunt îmbunătățirea somnului pe timp de noapte, reducerea agitației şi îmbunătățirea
performanţelor cognitive [113].

__________________________________________________________________________________________
36
Capitolul III
EFECTUL TERAPIEI ANTIOXIDANTE ÎN DEMENȚE
III.1. Antioxidanți generalități
Demența este cauzata de perfuzarea mai mica de sânge spre creier care provoacă mai
departe generarea speciilor reactive de oxigen (ROS) [120]. Producția de ROS este indusă prin
îndepărtarea unui electron de oxigen de diverse enzime, cum ar fi oxidazele NADPH,
lipoxigenaze, cicloxigenazele, aceste molecule ROS produc în continuare molecule oxidante
puternice, cum ar fi radicalii hidroxi și peroxinitrații și induc stresul la reticulul endoplasmatic
ambele efecte conduc la disfuncția mitocondrială și defalarea ADN care provoacă în continuare
apoptoza si neurodegenerarea, disfuncția barierei hemato-encefalice și stresul oxidativ toate
aceste efecte conduc la scăderea fluxului sanguin cerebral care duce la apariția complicațiilor
demenței [36,121]. Oxid nitric joacă, de asemenea rol important în demența vasculară NO este
produs din sinteza oxidului nitric, care este există în trei izoforme care sunt nNOS, eNOS și
iNOS în creierul endotelial generarea de NO cauzează hipoxie și cauzează leziuni hipoxice,
vasodilatație care determină creșterea permeabilității vasculare și creșterea procesului
inflamator [122].
Conform ipotezei că speciile reactive de oxigen şi speciile reactive de azot joacă un rol
important în iniţierea şi promovarea neurodegenerescenţei în creierul pacienţilor cu AD este
raţională ideea folosirii de antioxidanţi pentru prevenirea AD şi ca un tratament adjuvant în
cazul pacienţilor care manifestă deja simptomele specifice AD. Radicalii liberi sunt eliberaţi în
timpul reacţiior inflamatorii, în timpul metabolismului oxidativ normal şi a auto-oxidării unor
neurotransmiţători [36]. Creierul este deosebit de sensibil la stresul oxidativ datorită unor nivele
crescute de agenţi oxidanţi şi a unor nivele scăzute de antioxidanţi. Studiile experimentale au
scos în evidență rolul protector al unor substanțe împotriva stresului oxidativ [123,124].
III.2. Terapia antioxidantă în demență
În prezent, nutraceuticele și preparatele comercializate fără reţetă medicală de tip tablete
cu efect antioxidant sunt larg răspândite în întreaga lume [125]. Un antioxidant propus pentru
efectul său protector este vitamina E. Studii clinice făcute cu dl-α-tocoferol (forma de sinteză,
2000 UI/ zi) la pacienţii cu AD moderat-sever a arătat efecte benefice în ceea ce priveşte
deteriorarea funcţiei cognitive. Deşi acest studiu a susţinut rolul pe care radicalii liberi îl au în

__________________________________________________________________________________________
37
progresul AD, utilizarea unui singur antioxidant- vitamina E şi regimul de administrare- 1 dată/
zi poate să nu fie optim pentru toate tipurile de radicali liberi produşi în creier. A fost raportat
că, în cazul administrării la şobolan, forma naturală a vitaminei E se absoarbe preferenţial, de
aceea, utilizarea formei de sinteză a vitaminei E în studiile clinice poate să nu producă un efect
optim. În plus, forma de α-tocoferol a vitaminei E poate să nu treacă BHE atât de eficient ca şi
succinatul de d-α-tocoferol. Utilizarea vitaminei E singură nu este foarte prudentă pentru un
tratament pe termen lung deoarece pentru a obţine un efect semnificativ este nevoie de doze
crescute ceea ce poate duce la apariţia toxiciţătii. Astfel, administrarea de doze crescute de α-
tocoferol (2000 UI/ zi sau mai mult) poate cauza o dificultate în coagulare ce poate fi remediată
prin administrare de vitamina K [126].
Dl-α-tocoferolul a fost asociat într-un studiu cu selegilina (inhibitor de
monoaminooxidaza; 10 mg/ zi)- ambele au demonstrat o scădere a progresiei AD. Nu au fost
observate efecte foarte diferite la administrarea lor simultană sau individuală. Aceasta deoarece
ambele reduc nivelul de radicali liberi, dar prin mecanisme diferite- vitamina E protejează
neuronii distrugând radicalii liberi deja formaţi pe când selegilina protejează neuronii prin
prevenirea formării radicalilor liberi inhibând metabolismul catecolaminelor [8,26]. Un studiu
efectuat de-a lungul a trei ani a demonstrat că vitamina E nu are un efect semnificativ în ceea
ce priveşte stoparea, încetinirea evoluţiei de la declin cognitiv uşor înspre AD. Studiul a inclus
516 subiecţi, 257 dintre aceştia primind iniţial 1000 UI vitamina E/ zi ca apoi, după 6 săptămâni,
doza să fie crescută la 2000 UI/ zi (1000 UI de 2 ori/ zi). După primele 12 luni de tratament 38
de pacienţi dintre cei trataţi cu placebo au progresat înspre AD faţă de 33 din grupul tratat cu
vitamina E. După 36 de luni, numărul de pacienţi ce au dezvoltat AD nu era foarte diferit între
cele două grupuri- 73 pentru placebo şi 76 pentru vitamina E. Aceasta indică faptul că nu au
existat diferenţe semnificative între cele două grupuri privind probabilitatea trecerii de la declin
cognitiv uşor înspre AD [127].
S-a propus utilizarea mai multor antioxidanţi pentru AD- aceasta datorită multitudinii
mecanismelor de acţiune, a diferitelor condiţii de la nivel celular şi de organ (grad de oxigenare,
componente hidrofile/ lipofile), a variaţiunii de radicali liberi şi datorită faptului că majoritatea
antioxidanţilor pot fi la rândul lor oxidaţi, condiţie în care pot acţiona ca şi oxidanţi pentru alte
componente. Astfel se pot asocia vitaminele A, B, C, D, E cu β-caroten, seleniu, crom, N-
acetilcisteina, coenzima Q10 , NADH, acid α-lipoic. β-carotenul este mai eficient în a capta
radicali liberi de oxigen decât alţi antioxidanţi şi poate îndeplini anumite funcţii biologice ce
nu pot fi produse de metabolitul său- vitamina A şi vice versa. Vitamina A poate induce un

22 teza purza lavinia final semnat

22 teza purza lavinia final semnat

Recommended

Recommended

More Related Content

What's hot

What's hot (15)

Similar to 22 teza purza lavinia final semnat

Similar to 22 teza purza lavinia final semnat (6)

More from PopescuAnca8

More from PopescuAnca8 (20)

22 teza purza lavinia final semnat