teza de doctorat popa loredana universitatea oradea

1. MINISTERUL EDUCAŢIEI NAŢIONALE ŞI CERCETĂRII ŞTIINŢIFICE
UNIVERSITATEA DIN ORADEA
ŞCOALA DOCTORALĂ DE ŞTIINŢE BIOMEDICALE
DOMENIUL MEDICINĂ
TEZĂ DE DOCTORAT
VALOAREA PREDICTIVĂ A BIOMARKERILOR
MULTIPLI DE ORGAN ÎN ESTIMAREA RISCULUI
CARDIOVASCULAR ÎN DIABETUL ZAHARAT TIP 2 ŞI
HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ ESENŢIAL
Coordonator ştiinţific:
Prof. Univ.Dr. Mircea-Ioachim Popescu
Doctorand:
Dr. Loredana Mădălina Popa
Oradea
2017
Tarca Radu Catalin
Aprob acest document
05/04/2017 14:14:55 UTC+02

2. CUPRINS
Listă de abrevieri .............................................................................................. 4
Introducere........................................................................................................ 7
Partea I-a
STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII
Cap.1. Predicţia riscului CV în grupul populaţional cu DZ tip 2 şi HTA .. 10
1.1. Scoruri de risc pentru cuantificarea riscului CV: valoare predictivă,
utilitate clinică în populaţia specială cu DZ tip 2 şi HTA ......................... 10
1.2. Factori tradiţionali de predicţie a riscului cardiovascular:
consideraţii clinice, perspective ................................................................. 14
1.3. Factori nontradiţionali (biomarkeri) de predicţie a riscului
cardiovascular: consideraţii clinice, perspective ....................................... 21
Cap.2. Biomarkeri ai controlului glicemic şi riscul cardiovascular............ 29
Cap.3. Mecanisme asociate prediabetului şi diabetului care cresc riscul
cardiovascular .................................................................................................... 33
Cap.4. Cardiomiopatia diabetică şi hipertensivă........................................... 42
Partea a II-a
CONTRIBUŢIE PERSONALĂ
Cap.5. Ipoteza de lucru.Obiectivele cercetării .............................................. 47
5.1. Ipoteza de lucru ................................................................................... 47
5.2. Obiectivele cercetării .......................................................................... 48

3. Cap.6. Material şi metodă................................................................................. 49
6.1. Participanţii la studiu – criterii de selecţie .......................................... 49
6.2. Instrumente de cercetare ..................................................................... 51
6.3. Procedura de cercetare ........................................................................ 51
6.4. Analiza statistică ................................................................................. 58
Cap.7. Rezultate................................................................................................ 61
7.1.Caracteristicile lotului studiat............................................................ 61
7.2.Analiza asocierii dintre factorii de risc cardiovasculari convenţionali
şi parametrii studiaţi pentru calitatea controlului glicemic ........................ 69
7.3. Riscul cardiovascular evaluat în mod convenţional ........................... 79
7.4. Controlul glicemic şi riscul SCORE bazat pe factori de risc
tradiţionali.................................................................................................. 85
7.5. Biomarkerii multiplii de organ ........................................................... 89
7.6. Predicţia riscului cardiovascular prin intermediul biomarkerilor ....... 98
Cap.8. Discuţii.................................................................................................... 104
Cap.9. Concluzii................................................................................................ 115
Bibliografie ........................................................................................................ 118
Listă lucrări publicate ..................................................................................... 126

4. Listӑ de abrevieri
ACCORD Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes
ACOMI arteriopatie cronicӑ obliterantӑ a membrelor inferioare
ADO antidiabetice orale
ADVANCE Action in Diabetes and Vascular Disease
AGE advanced glycosilation end products (produşi finali de glicozilare avansatӑ)
AINS antiinflamatoare nesteroidiene
Apo apolipoproteina
AVC accident vascular cerebral
BCR boalӑ cronicӑ de rinichi
BCV boalӑ cardiovascularӑ
BNP brain natriuretic peptide (peptid natriuretic cerebral)
CI cardiopatie ischemicӑ
CKD-EPI Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration
CMN celule musculare netede
CT colesterol total
CV cardiovascular
DZ diabet zaharat
DPP-4 inhibitors of dipeptidyl peptidase 4 (inhibitorii dipeptidil peptidazei 4)
ECG electrocardiogramӑ
EMP endothelial microparticles ( microparticule endoteliale)
EPC endothelial progenitor cells ( celule endoteliale precursoare)
FIA fibrilaţie atrialӑ
FMD flow mediated dilatation ( vasodilataţia mediatӑ de flux)
GAJ glicemie a jeun
e GFR estimated glomerular filtration rate ( ratӑ de filtrare glomerularӑ estimatӑ)
G6P Glucozo-6- fosfat
GLP-1 glucagon like peptide 1

5. GPP glicemie postprandialӑ
HbA1c hemoglobinӑ glicatӑ
HDL high density lipoproteins (lipoproteine cu densitate înaltӑ)
HTA hipertensiunea arterialӑ
HVS hipertrofie de ventricul stâng
IDL intermediate density lipoproteins ( lipoproteine cu densitate intermediarӑ)
IEC inhibitor de enzimӑ de conversie
IGB indice gleznӑ-braţ
IL interleukine
IM infarct miocardic
IMC indice de masӑ corporalӑ
IMT intima media thickness ( grosime intimӑ-medie)
IR indice de rezistivitate renalӑ
LDL low density lipoproteins ( lipoproteine cu densitate joasӑ)
Lp(a) lipoproteina a
MDRD Modification of Diet in Renal Disease
NO nitric oxide (oxid nitric)
OMS Organizaţia Mondialӑ a Sӑnӑtӑţii
PAI-1 inhibitorul activatorului tisular al plasminogenului
hs PCR proteina C reactivӑ cu sensibilitate înaltӑ
PP perete posterior al ventricului stâng
PWV pulse wave velocity ( velocitatea undei pulsului)
RCT reverse cholesterol transport ( transport invers de colesterol)
RFG ratӑ de filtrare glomerularӑ
RMN rezonanţӑ magneticӑ nuclearӑ
SCORE Systematic COronary Risk Evaluation
SIV sept interventricular
SM sindrom metabolic
SU sulfoniluree
TA tensiune arterialӑ

6. TAD tensiune arterialӑ diastolicӑ
TAS tensiunea arterialӑ sistolicӑ
TGL trigliceride
TNF factor de necrozӑ tumoralӑ
TTGO test oral de toleranţӑ la glucozӑ
UAE urinary albumin excretion (excreţie urinarӑ de albuminӑ)
UACR urine albumin-to-creatinin ratio (raport albuminӑ/creatininӑ urinarӑ)
UKPDS United Kingdom Prospective Diabetes Study
VLDL very low density lipoproteins ( lipoproteine cu densitate foarte joasӑ)

7. Introducere
DZ tip 2 se caracterizează prin perturbarea secreţiei/sensibilităţii la insulină
cu implicaţii asupra metabolismului glucidic, fiind însă important de menţionat şi
impactul asupra unor alte clase de macronutrienţi, proteinele şi lipidele. Referitor la
metabolismul lipidic DZ tip 2 se asociază cu-n profil lipoproteic proaterogen,
concentraţia crescută a particulelor LDL-c mici şi dense, concentraţia crescută a
particulelor care conţin o moleculă de apo-B- inclusiv VLDL, LDL, IDL, Lp(a) - şi
concentraţia redusă a HDL-c, cu rol protector antiaterogen, reprezintă factori
independenţi de risc CV, determinarea fiecărui parametru în parte fiind esenţială în
estimarea corectă a riscului de a dezvolta evenimente CV ischemice. Evaluarea prin
metode avansate a patternului lipoproteic şi a etiologiei se impune în cazul subiectul
cu DZ tip 2, fiind bine cunoscut faptul că forme primare de dislipidemie pot coexista
cu DZ, după cum complicaţiile cronice ale DZ, spre exemplu nefropatia diabetică pot
exacerba modificările calitative şi cantitative ale fracţiunilor lipidice. Determinarea
fenotipului lipidic prin aceste metode avansate este utilă în reclasificarea pacienţilor în
special a celor încadraţi într-o categorie de risc CV intermediar, categorie în care au fost
iniţial distribuiţi în funcţie de identificarea factoriilor tradiţionali de risc CV inclusiv a
profilului lipidic standard. Dacă pe lângă determinarea avansată a profilului lipidic este
posibilă şi detectarea, cuantificarea şi monitorizarea unor biomarkeri asociaţi cu riscul
de a dezvolta complicaţii microvasculare diabetice, în special afectare renală,
biomarkeri precum UAE, RFG, cistatin C atunci se pot obţine rezultate superioare. Pe
lângă aceşti parametri, un alt factor care prezintă relevanţă în cuantificarea riscului CV,
statusul hiperglicemic poate fi apreciat prin determinarea unor markeri precum HbA1c,
GAJ, GPP. Pot prezenta de asemenea relevanţă şi markeri ai statusului proinflamator,
menţionând faptul că ţesutul adipos visceral în exces la pacientul cu DZ tip 2 eliberează
adipokine, inclusiv proteină C reactivă, recomandându-se determinarea acesteia printr-o
metodă înalt sensibilă. Protocolul de studiu a fost conceput pornind de la observaţiile
mai sus menţionate, considerând că tema de studiu este de interes, în contextul actual al
epidemiei de DZ tip 2. Construirea unui model valid de estimare a riscului de

8. complicaţii CV asociate DZ este necesară pentru dezvoltarea unor strategii cost
eficiente de management terapeutic a DZ, fiind de preferat investiţiile şi
subvenţionarea terapiilor non-intervenţionale/ intervenţionale adresate reducerii
riscului CV în DZ, pentru a evita costurile ulterioare asociate îngrijirii complicaţiilor.

9. Partea I-a
STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII

10. Capitolul 1
PREDICŢIA RISCULUI CARDIOVASCULAR ÎN GRUPUL
POPULAŢIONAL CU DZ TIP 2 ŞI HTA
1.1.Scoruri de risc pentru cuantificarea riscului CV: valoare predictivă, utilitate
clinică, în populaţia specială cu DZ tip 2 şi HTA
Modelele predictive care apreciază riscul pentru BCV aterosclerotică, bazate pe
factori de risc convenţionali, între care menţionez vârsta, sexul, statusul de fumător,
colesterolul total, tensiunea arterială sistolică, istoricul familial de boală coronariană
prematură, sunt eficiente, dar nu suficiente.The Framingham Heart Study iniţiat în 1948
a identificat 6 factori majori de risc şi a susţinut utilitatea lor în calcularea scorului
(Framingham Risk Score) care apreciază riscul individual de BCV pe o perioadă de 10
ani [1]. Scorul Framingham prezintă următoarele caracteristici: utilizează 6 factori de
risc, în funcţie de care se poate realiza o stratificare în 3 clase de risc şi oferă predicţie
pentru evenimente coronariene majore. Prezintă următoarele dezavantaje: se bazează
strict pe populaţia americană inclusă în studiu, subevaluează riscul la persoanele cu mai
mulţi factori de risc şi nu oferă predicţie pentru evenimente cerebrovasculare [1].
Numeroase studii prospective ulterioare au confirmat impactul major al acestor
factori, cunoscuţi ca factori de risc tradiţionali sau convenţionali. În acelaşi timp au
propus alternative de evaluare a riscului CV pe o perioadă de 10 ani. În acest moment
3 metode sunt acceptate şi menţionate în ghiduri: scorul Framingham, diagrama SCORE
şi scorul UKPDS. Diagrama SCORE este echivalentul scorului Framingham, cu
aplicabilitate în populaţia europeană. Scorul UKPDS, este special conceput pentru
persoanele cu DZ tip 2 deoarece utilizează 10 factori de risc, între care factori specifici
diabetului, durata diabetului şi valoarea HbA1c [2].

11. Unii investigatori recunosc contribuţia factorilor de risc tradiţionali dar
consideră că modelele de predicţie pe 10 ani subestimează riscul CV, în special în
populaţia tânără şi la sexul feminin [3]. Pentru a îmbunătăţi predicţia, ar fi mai relevantă
calcularea riscului pe o perioadă de 20, 30 de ani. În anul 2009 Pencina et al. a
prezentat rezultatele unui studiu în care a determinat riscul CV pe o perioadă de 30 de
ani. Lotul de studiu a inclus 4506 subiecţi- 2333 femei şi 2173 bărbaţi. Toţi subiecţii
provin din lotul de 5209 înrolaţi în studiul Framingham în anul 1971 şi sunt
descendenţi ai cohortei iniţiale din anul 1948. A demonstrat importanţa factorilor de
risc standard în predicţia pe termen lung. A obţinut diferenţe semnificative în
aprecierea riscului pentru următoarele categorii incluse în studiu: bărbaţi şi femeiîn
vârstă de 25 de ani şi femei în vârstă de 45 de ani [3]. Spre exemplu algoritmul de
predicţie pe 10 ani sugerează un risc neglijabil pentru femeile şi bărbaţii în vârstă de 25
de ani. În timp ce modelul de predicţie pe 30 de ani indică un risc de aproape 10 ori mai
mare [3].
Referitor la limitele acestui studiu, investigatorii au studiat impactul factorilor de
risc tradiţionali, dar nu au analizat efectul biomarkerilor, deoarece aceştia nu erau
disponibili în 1971, la prima evaluare a subiecţilor. O a doua limită se referă la faptul
că nu a fost luat în considerare timpul de expunere la un anumit factor de risc, spre
exemplu cazul unui subiect, fumător la înrolare la inceputul anilor 70, care a întrerupt
ulterior fumatul [3].
Alţi investigatori susţin că doar identificarea unor biomarkeri adiţionali ar
reuşi să crească acurateţea, cunoscuţi ca factori de risc nontradiţionali. Această abordare
este justificată de observaţia că aproximativ 10-20% din pacienţii cu BCV nu prezintă
nici un factor de risc tradiţional [4]. O mare parte dintre cei studiaţi sunt biomarkeri ai
afectării vasculare aterosclerotice, în diverse etape de evoluţie: placă aterosclerotică
stabilă, vulnerabilă, tromboză, ischemie, necroză. Mai precis, este vorba despre markeri
asociaţi lipoproteinelor:trigliceridele, apo-b, Lp (a), fosfolipaza A2, markeri asociaţi
inflamaţiei vasculare: PCR, IL 6,10,18, TNF α şi markeri asociaţi trombozei:
fibrinogen, homocisteina, inhibitorul activatorului de plasminogen, factorul von
Willebrand. La aceştia se adaugă markeri ai stresului oxidativ, ai disfuncţiei endoteliale,
ai disfuncţiei renale, ai disfuncţiei ventriculare şi chiar markeri ai lezării celulei
miocardice, spre exemplu: peptidele natriuretice, insulina, adiponectina, leptina, feritina,
HbA1c, albumina urinară, raportul albumină/creatinină, renina, indicele gleznă-braţ,
velocitatea undei pulsului.Prin prezentarea celor de mai sus am realizat o exemplificare

12. a termenului de biomarker, un număr mult mai mare fiind subiectul unor studii de
actualitate.
Doar un număr redus de studii a evaluat predicţia riscului CV analizând mai
mulţi markeri. Un studiu ale cărui rezultate au fost publicate în anul 2010 a urmărit să
demonstreze contribuţia a 18 biomarkeri în înbunătăţirea predicţiei [5]. Studiul s-a
realizat în populaţia feminină, pe un lot de 321 subiecţi cu BCV şi un lot control de 743
subiecţi fără BCV constituită, femei la menopauză cu vârsta cuprinsă între 50 şi 79 de
ani. Dintre cei 5 markeri ai inflamaţiei evaluaţi doar IL6 s-a asociat în mod semnificativ
cu riscul pentru BCV dar nu a reuşit să crească acurateţea predicţiei. Aceeaşi observaţie
pentru 3 markeri asociaţi trombozei, D-dimerul, factorul VIII, factorul von Willebrand
dovedind rolul sistemului hemostatic în boala vasculară aterosclerotică. Autorii au
propus un model de predicţie care să includă aceşti 4 biomarkeri şi au obţinut o
îmbunătăţire moderată a algoritmului care se bazează pe factorii de risc convenţionali
[5].
O lucrare publicată în acelaşi an, 2010, a apreciat valoarea predictivă a 30 de
biomarkeri în estimarea riscului CV pe o perioadă de 10 ani, pe baza analizei datelor
furnizate de două studii epidemiologice prospective. Primul studiu realizat pe un
număr de 3870 bărbaţi şi 4045 femei, cel de-al doilea incluzând 2551 subiecţi de sex
masculin. Doar NT-pro BNP, PCR şi troponina I s-au asociat semnificativ statistic cu
BCV [6]. Pornind de la această observaţie autorii au conceput un model de predicţie în
care au inclus cei 3 biomarkeri nontradiţionali, care s-a dovedit a fi superior în
aprecierea riscului CV comparativ cu modelul convenţional [6].
Trebuie precizat că în final nici unul dintre biomarkeri, evaluat în mod
individual, nu a îndeplinit toate criteriile necesare pentru a fi considerat clinic
relevant.Prin urmare rezultatele sunt contradictorii, există posibilitatea ca valoarea
predictivă a biomarkerilor să difere în funcţie de populaţia studiată şi să fie necesară
adaptarea modelelor predictive în funcţie de etnia subiecţilor sau special concepute
pentru grupele cu risc crescut, subiecţi cu dislipidemii monogenice sau DZ tip 2.
Impactul unor factori precum etnia, statusul socio-economic, regiunea
geografică în cuantificarea riscului CV în populaţia specială reprezentată de subiecţii
cu DZ explică interesul continuu pentru dezvoltarea şi validarea modelelor de
predicţie a riscului CV special concepute pentru a fi aplicate la nivel naţional sau
regional. Menţionez, ecuaţia de evaluare a riscului ADVANCE, ecuaţia
FREMANTLE (Australia) [7], ecuaţia de risc Diabetes Cohort Study –DCS (Noua

13. Zeelandă) [8], ecuaţia registrului suedez naţional de diabet- SNDR, modelul de risc
Hong Kong, modelele de risc UKPDS 56, UKPDS 68 şi UKPDS 82 [9, 10, 11]
variantele fiind updatate pe măsură ce au devenit disponibile date suplimentare
referitoare la apariţia de noi factori de risc CV, respectiv noi evenimente majore CV,
prin urmărirea post studiu a cohortei incluse în UKPDS, date care nu au fost
disponibile la evaluările precedente. Extinderea perioadei de urmărire a participanţilor
post studiu, înaintarea în vârstă, durata mai lungă a DZ explică înregistrarea unor
asocieri semnificative statistic care nu au fost evidenţiate în modelele precedente, spre
exemplu în UKPDS 68 cardiopatia ischemică s-a asociat pozitiv cu riscul de infarct
miocardic, în varianta UKPDS 82 CI s-a asociat pozitiv şi cu riscul de accident
vascular cerebralischemic şi cecitate. O altă ecuaţie de evaluare a riscului CV concepută
utilizând date colectate de la subiecţii incluşi în studiul ADVANCE, urmăriţi pe o
perioadă de 4.5 ani post studiu propune estimarea riscului CV în DZ, în funcţie de
vârsta la diagnostic, durata diabetului, sex, presiunea pulsului, HTA, FIA, retinopatie,
HbA1c, UACR, non-HDLc. Modelul propus a fost validat într-o cohortă independentă
de pacienţi cu DZ tip 2, rezultatele fiind similare, autorii susţinând utilizarea modelului
pentru cuantificarea şi intensificarea tratamentului factorilor de risc CV în DZ. Pornind
de la observaţia conform căreia nu există un model de predicţie a riscului CV în
Australia grupul de studiu Fremantle a dezvoltat o ecuaţie finală care a inclus ca şi
factori de risc vârsta, sexul, evenimente CV în antecedente, UACR, HbA1c, HDLc, dar
şi descendenţa europeană sau aborigenă [7].
Construirea unui model valid de estimare a riscului de complicaţii CV asociate
DZ este necesară pentru dezvoltarea unor strategii naţionale/regionale cost eficiente
de management terapeutic a DZ, fiind de preferat investiţiile şi subvenţionarea
terapiilor non-intervenţionale/ intervenţionale adresate reducerii riscului CV în DZ,
pentru a evita costurile ulterioare asociate îngrijirii complicaţiilor.
Date suplimentare au fost furnizate de studiile largi de asociere a genomului
uman- GWAS, care urmăresc identificarea factorilor de risc genetici. Prin această
metodă au fost identificaţi loci care predispun la BCV.La nivelul a 5 dintre aceştia se
localizează gene asociate metabolismului lipidic şi 8 loci a căror funcţie nu a fost
descifrată. Surprinzătoare fiind observaţia că nici o genă de risc identificată de aceste
studii nu a fost asociată cu biomarkerii inflamaţiei sau trombozei [12].

14. 1.2. Factori tradiţionali de predicţie a riscului cardiovascular: consideraţii clinice,
perspective
O lungă perioadă de timp, ghidurile de hipertensiune inclusiv ghidul USA Joint
National Committee din 2003 au considerat valorile tensiunii arteriale ca fiind singurele
care influenţează riscul cardiovascular. Pentru prima dată, Ghidul Societăţii Europene
de Cardiologie ESH-ESC publicat în anul 2003, precizează că cea mai mare parte a
populaţiei hipertensive prezintă şi alţi factori de risc asociaţi, a căror prezenţă
concomitentă contribuie la creşterea riscului cardiovascular [13]. Rezultatele studiilor
epidemiologice EUROASPIRE I, II şi III, care vor fi prezentate în cele ce urmează au
contribuit la actualizarea ghidurilor de hipertensiune şi sunt deosebit de utile în
elaborarea unor strategii de prevenţie a riscului CV.
Ghidul Societăţii Europene de Cardiologie publicat în anul 2007 [14] propune
următoarea stratificare a riscului CV, cu precizarea că riscul scăzut, moderat, înalt şi
foarte înalt se referă la riscul de evenimente cardiovasculare pe o perioadă de 10 ani.
Conform acestei stratificări, pacienţii hipertensivi care asociază DZ, sindrom metabolic,
leziuni subclinice de organ sunt consideraţi un subgrup cu risc CV înalt sau foarte înalt
cărora li se adresează măsuri mai agresive de tratament. Ghidul pentru managementul
HTA consideră grupele cu risc înalt şi foarte înalt similare din punct de vedere a
strategiilor terapeutice [14].
Tabel 1.1. Stratificarea riscului cardiovascular, adaptat după ghidul Societăţii Europene
de Cardiologie publicat în anul 2007 [14].
Alţi factori de risc,
leziuni organice
subclinice
TA
normală
TA
normal
înaltă
HTA grad I HTA grad II HTA grad III
Fără factori de risc mediu mediu adiţional
scăzut
adiţional
moderat
adiţional
înalt
1-2 factori de risc adiţional
scăzut
adiţional
scăzut
adiţional
moderat
adiţional
moderat
adiţional foarte
înalt
3 sau mai mulţi
factori de risc
adiţional
moderat
adiţional
înalt
adiţional
înalt
adiţional
înalt
adiţional foarte
înalt
BCV sau renală
constituită
adiţional
foarte înalt
adiţional foarte
înalt
adiţional foarte
înalt
adiţional foarte
înalt
adiţional foarte
înalt

15. La persoanele cu risc înalt obiectivele prevenţiei cardiovasculare sunt:
∑ Tensiune arterială < 130/80 mmHg
∑ Colesterol total < 175 mg/dl
∑ LDL colesterol< 100 mg/dl
∑ Glicemie bazală < 110 mg/dl
∑ HbA1c< 6,5% [2].
Studiile EUROASPIREau urmărit atingerea acestor obiective într-un lot de
pacienţi cu BCV constituită sau pacienţi cu risc cardiovascular înalt aflaţi sub
tratament hipertensiv şi/sau hipolipemiant şi/sau antidiabetic [15]. Aceste studii au
evidenţiat o prevalenţă crescută a stilului de viaţă pro-risc şi au identificat ca şi limită în
atingerea valorilor ţintă ale tensiunii arteriale şi lipidelor, utilizarea suboptimală a
terapiei medicamentoase. Cele trei studii au urmărit controlul factorilor de risc CV, cu
precizarea că în EUROASPIRE III faţă de studiile precedente, un număr mai mare de
subiecţi a primit tratament medicamentos pentru dislipidemie şi/sau controlul valorilor
tensionale. În consecinţă s-a înregistrat un progres semnificativ în managementul
dislipidemiei ca şi rezultat al terapiei mai intensive cu statine, dar nu s-a observat nici o
îmbunătăţire în controlul tensiunii arteriale, aproape 2/3 ( 61%) nu au atins valoarea
tensională ţintă [15]. În noiembrie 2007 în România a fost iniţiată o continuare a
studiului EUROASPIRE III, presupunând implementarea unor măsuri suplimentare mai
agresive, de intensificare a tratamentului, pentru a reduce riscul de apariţie a bolilor CV
în populaţia cu risc înalt. 78% dintre subiecţii incluşi au prezentat HTA, 60%
dislipidemie, 18,4 % dintre subiecţi diabet, 37,9% dintre subiecţii incluşi au asociat doi
dintre factorii de risc, 6,15% au prezentat trei factori de risc ( dislipidemie, HTA, DZ).
Referitor la eficienţa tratamentului la pacienţii hipertensivi, nivelele ţintă ale valorilor
tensionale au fost atinse într-o proporţie redusă (44%). În cazul diabeticilor, doar la un
procent de 34.7% s-a reuşit meţinerea HbA1c la nivelul recomandat de ghidurile actuale
[15]. Explicaţii posibile pentru acest răspuns suboptimal sunt lipsa de complianţă la
tratament, costurile care au limitat utilizarea în practică a asocierilor medicamentoase
cu eficacitate superioară, titrarea necorespunzătoare a dozelor administrate, creşterea
speranţei de viaţă, care explică extinderea perioadei de expunere la factori de risc şi
comorbidităţi multiple.
Pornind de la aceste observaţii se constată că pacienţii cu risc CV înalt/ foarte
înalt trebuie să beneficieze de un control multifactorial, prin intermediul unei strategii

16. mai agresive, aplicată intensiv şi precoce, considerând că obiectivele sunt mai stricte
în acest subgrup comparativ cu pacienţii cu risc mai scăzut. Managementul
multifactorial în mod obligatoriu cuprinde ca şi primă etapă optimizarea stilului de viaţă
care include măsuri precum evitarea factorilor de stress cotidian, renunţarea la fumat,
activitate fizică adaptată capacităţii de efort, dietă individualizată în funcţie de IMC. O a
doua etapă obligatorie este introducerea farmacoterapiei, pentru obţinerea controlului
glicemic, tensional, lipidic şi a altor factori de risc controlabili prin tratament
medicamentos [2]. A se lua însă în considerare că răspunsul la tratament este influenţat
şi de factorii identificaţi în studiile EUROASPIRE care limitează eficacitatea terapiei.
Pentru a demonstra necesitatea controlului multifactorial, voi prezenta
rezultatele unui studiu publicat la sfârşitul anului 2011, al cărui obiectiv a fost să
aprecieze importanţa controlului concomitent a doi factori de risc, valoarea HbA1c şi
raportul CT/ HDL colesterol într-un lot semnificativ de pacienţi diabetici [16]. Au fost
incluşi 22.135 subiecţi cu DZ tip 2, 15% dintre aceştia prezentând în antecedente BCV.
Studiul a fost iniţiat în 2002 şi s-a desfăşurat pe o perioadă de 5 ani în care s-au realizat
actualizări periodice ale valorilor medii ale HbA1C, raportului CT/HDL şi s-au
înregistrat numărul de evenimente CV majore fatale/nonfatale diagnosticate la subiecţi.
La finalul perioadei de 5 ani s-au obţinut următoarele rezultate: 43% dintre participanţi
urmau tratament hipolipemiant, 38% tratament cu antidiabetice orale, 18% ADO asociat
cu insulină, 21% doar insulină, restul diabeticilor fiind controlaţi prin dietă. Valoarea
medie a raportului CT/HDL =72 mg/dl, şi valoarea medie a HbA1c = 7.07%. Pe durata
studiului s-au înregistrat un număr de 2349 evenimente CV majore fatale/ nonfatale.
După prelucrarea statistică a datelor s-a observat o asociere mai importantă a riscului
pentru evenimente CV cu valoarea raportului CT/HDL faţă de valoarea HbA1c.
Această concluzie este în concordanţă şi cu rezultatele altor studii, care au urmărit acest
parametru, dar care au inclus pacienţi diabetici nou diagnosticaţi. O altă concluzie
importantă este că acei subiecţi care au prezentat valori crescute ale ambilor parametri
au prezentat risc CV mult mai mare decât cei la care un singur parametru a fost
modificat. Din aceste concluzii reiese că tratamentul optimal al HbA1c şi raportului
CT/HDL este important pentru reducerea riscului CV [16].
În cele ce urmează voi detalia managementul tensiunii arteriale la pacienţii cu
risc înalt sau foarte înalt. Trebuie precizat că nu există la ora actuală un consens referitor
la momentul optim pentru iniţierea terapiei şi asocierile de antihipertensive prin care se
realizează controlul tensional la pacientul diabetic.

17. Există studii care susţin introducerea monoterapiei cu inhibitor de enzimă de
conversie sau sartan la diabeticul cu TA normală, având în vedere efectele
renoprotectoare ale blocării sistemului renină-angiotensină.În martie 2012 în revista
Diabetologia a fost publicată o metaanaliză care a confirmat eficacitatea şi siguranţa
monoterapiei cu IEC sau sartan faţă de alte hipotensoare sau placebo la pacienţii
diabetici [17]. Au fost selectate studii clinice care au urmărit efectele medicaţiei asupra
a cel puţin unuia dintre următorii parametrii: microalbuminurie, macroalbuminurie,
regresia albuminuriei, nivelul creatininei serice, complicaţii microvasculare. Comparativ
cu placebo beneficiul IEC/ sartanului a fost semnificativ statistic pentru toţi parametrii
analizaţi cu excepţia microalbuminuriei. S-a obţinut o reducere cu 24% a riscului de
dublare a valorii creatininei, cu 15% a riscului pentru complicaţii microvasculare, cu
55% a riscului de progresie spre macroalbuminurie şi un efect superior cu 17% in
regresia albuminuriei.Comparativ cu alte hipotensoare rezultatele au fost în favoarea
IEC/sartanului. Prin blocarea sistemului renină-angiotensină s-a obţinut o reducere
semnificativă statistic cu 34% a riscului de dublare a valorii creatininei, cu 29% a
riscului de progresie spre macroalbuminurie şi un efect superior cu cu 16% în regresia
albuminuriei.Referitor la efectul asupra microalbuminuriei riscul a fost mai redus în
grupul cu sartan/IEC, dar fără semnificaţie statistică. Această metaanaliză a demonstrat
beneficiul administrării IEC/sartanului. Regresia albuminuriei, reducerea riscului de
macroalbuminurie şi de dublare a valorii creatininei serice sugerează că există un efect
renoprotector specific al IEC/sartanului independent de efectul hipotensor. Afectarea
renală amplifică riscul CV al pacientului diabetic, prin urmare trebuie subliniat rolul
central al blocanţilor sistemului renină-angiotensină în stabilirea unei strategii
terapeutice [17].
Pentru atingerea valorilor tensionale ţintă la pacienţii diabetici hipertensivi,
monoterapia nu este indicată, sunt necesari minim doi agenţi terapeutici.Referitor la
valoarea tensională ţintă la pacienţii diabetici hipertensivi, ghidul european publicat în
anul 2007 recomandă menţinerea TA sub 130/80 mm/Hg. Aceste valori sunt
considerate benefice pacientului diabetic, contribuie la scăderea riscului CV pe termen
lung, diminuarea mortalităţii asociată diabetului şi HTA şi prevenirea complicaţiilor
macro şi microvasculare.
Studii precum UKPDS [18], HOT [19], ABCD [20] au demonstrat o reducere a
mortalităţii cardiovasculare la pacienţii diabetici la care prin tratament intensiv s-au
obţinut valori ale diastolicei între 77 şi 82 mm/Hg. În toate aceste studii însă prin

18. tratamentul antihipertensiv administrat nu s-au obţinut valori ale sistolicei sub 140 mm/
Hg.Un alt studiu care a urmărit relaţia între valoarea sistolicei şi incidenţa
complicaţiilor a demonstrat o creştere a incidenţei începând cu valori ale sistolicei
de 120 mm/Hg. Fiecare scădere cu 10 mm/Hg s-a asociat cu o reducere cu 12% a
tuturor complicaţiilor, cu 15% a mortalităţii şi cu 11% a ratei de IM [18].
Studii recente au examinat dacă asocierea unui IEC cu-n sartan are beneficii
clinice superioare în reducerea riscului cardiovascular. Aceşti agenţi blochează sistemul
renină angiotensină aldosteron prin mecanisme de acţiune diferite, în consecinţă ar
putea avea efecte cumulative asupra reducerii tensiunii arteriale. Studiul ONTARGET
[21] s-a desfăşurat la pacienţi cu boală cardiovasculară sau diabetici.Pacienţii au fost
repartizaţi în 3 subgrupuri, care au urmat monoterapie cu ramipril, cu telmisartan sau
terapie combinată.Deşi prin terapie combinată s-au obţinut valori ale tensiunii arteriale
sistolice cu 2-3 mm/Hg mai mici faţă de celelalte subgrupuri, nu s-a constatat o reducere
semnificativă statistic a riscului de deces prin BCV sau risc de evenimente
cardiovasculare majore – IM, AVC. Un număr mare de subiecţi incluşi în grupul cu
terapie combinată au prezentat hipotensiune simptomatică, sincope, diaree,
hiperpotasemie, afectarea funcţiei renale.Prin urmare acest studiu a demonstrat mai
multe efecte adverse şi nici un avantaj adiţional în cazul asocierii ramipril- telmisartan
[21].
Datorită implicării sale în procesul de aterogeneză, nivelul crescut alLDL
colesterolului este considerat prima ţintă terapeutică în tratamentul hipolipemiant al
pacientului cu DZ tip 2, reducerea LDL cu statine determinând scăderea riscului de
evenimente cardiovasculare. Referitor la controlul LDL-colesterolului, se acceptă ca
având beneficii atingerea unei valori ţintă < 100mg/dl.
Heart Protection Study [22] şi Collaborative Diabetes Study [23] au demonstrat
în mod independent beneficiul monoterapiei cu statină la pacienţii diabetici cu
dislipidemie aterogenă fără boală cardiovasculară clinic manifestă. Subiecţiilor li s-a
administrat simvastatină, respectiv atorvastatină, care au determinat o reducere cu 33%,
respectiv 40% a LDL, asociată cu o scădere cu 31% respectiv 37% a riscului
cardiovascular. Reducerea riscului CV a fost relativ uniformă cu scăderea valorii LDL,
independent de valorile la debut ale LDL şi celorlalte lipide. Pe lângă reducerea
nivelului colesterolului total şi LDL, statinele cresc uşor HDL şi reduc TGL cu-n
procent direct proporţional cu concentraţia iniţială a acestora.

19. Conform principiului intensificarea terapiei- rezultate superioare, câteva studii
au examinat eficacitatea asocierii de hipolipemiante. Spre exemplu studiul
ENHANCE[24] a apreciat rata progresiei aterosclerozei, utilizând ca şi marker grosimea
intimă-mediedeterminată înainte şi după tratament asociat ezetimib cu simvastatină în
comparaţie cu monoterapia cu simvastatină [24]. Deşi s-au obţinut valori ale LDL-
colesterolului mult mai reduse prin tratament asociat, nu s-au constatat diferenţe ale
IMT după tratament, între cele două loturi de studiu. Studiul SANDS, a urmărit
atingerea unei valori ţintă a LDL- colesterolului <70 mg/dl prin monoterapie cu
statină sau tratament asociat statină cu ezetimib, la pacienţii cu DZ tip 2
[25].Rezultatele au fost similare, în cele două subgrupuri s-au obţinut valoarea ţintă
propusă la iniţierea studiului şi regresia IMT. S-a concluzionat că atingerea unui
obiectiv mai strict are beneficii superioare,fiind demonstrată posibilitatea obţinerii
valorii ţintă atât prin monoterapie cât şi prin tratament asociat [25]. Studii similare sunt
în curs de finalizare, urmând a contribui la clarificarea beneficiilor clinice potenţiale
ale combinaţiei ezetimib-statină.
Pacienţii diabetici beneficiază inclusiv de măsuri de prevenţie secundară a
riscului CV în scopul prevenirii recidivelor şi a mortalităţii. Recent a fost publicat un
studiu care a apreciat eficienţa măsurilor de prevenţie secundară la diabeticii care au
prezentat un eveniment coronarian acut, comparativ cu pacienţii cu risc crescut pentru
DZ, respectiv nondiabetici [26]. Au fost incluşi 1614 subiecţi care au necesitat
spitalizare pentru un eveniment coronarian acut nonfatal în perioada 2005-2006. Toţi
pacienţii au fost investigaţi ecocardiografic, evaluare care a inclus determinarea
dimensiunilor ventricului stâng şi funcţiei acestuia. Ulterior s-a realizat o clasificare în
trei grupuri, primul grup – pacienţi nondiabetici, cel de-al doilea grup- pacienţi cu
scăderea toleranţei la glucoză şi cel de-al treilea grup cu DZ clinic manifest. Prin
optimizarea stilului de viaţă şi farmacoterapie s-a urmărit atingerea unor valori ţintă mai
sticte pentru pacienţii diabetici, de <130/80 mm/Hg pentru TA, şi <70mg/dl pentru LDL
colesterol Valorile ţintă au fost mai permisive în celelalte două grupuri, o valoare <
140/90mm/Hg pentru TA şi <100mg/dl pentru LDL colesterol. Obiectivele stabilite
pentru HDL colesterol şi TGL (>40 mg/dl, respectiv<150mg/dl) au fost identice în cele
trei loturi.. La finalul perioadei de urmărire, în medie de 13,4+/- 2,7 luni, valorile ţintă
mai stricte în grupul de diabetici au fost atinse în procent de 48,9% pentru TA, 55,6%
pentru LDLcolesterol. Rezultatele au fost superioare pentru HDL colesterol şi TGL
(46,1% , 65,1%) [26].

20. Analiza datelor a indicat faptul că valoarea medie a indicelui de masă corporală
egală cu 30,2 kg/m² a fost semnificativ mai crescută în lotul de pacienţi diabetici, cu o
rată mai mare de comorbidităţi asociate, HTA, ACOMI, insuficienţă renală, cu toate
acestea prognosticul a fost similar între loturile de studiu, independent de statusul
glucometabolic. Studiul a concluzionat că prin programe de reabilitare individualizate-
exerciţiu fizic, dietă, educaţie terapeutică, farmacoterapie, prognosticul diabeticilor şi
nondiabeticilor a fost favorabil. S-a observat că atingerea valorilor ţintă mai stricte
propuse pentru diabetici s-a obţinut cu o frecvenţă mai redusă, prin farmacoterapie
comparabilă cu cea administrată la nondiabetici, sugerând necesitatea intensificării
tratamentului în cazul diabeticilor [26]. Mortalitatea nu s-a asociat cu DZ, în schimb a
fost influenţată de comorbidităţi coexistente precum insuficienţă renală sau ACOMI.
Luând în considerare faptul că fiecare al şaselea subiect a prezentat DZ sau scăderea
toleranţei la glucoză se recomandă evaluarea de rutină a pacienţilor cu BCV, prin
efectuarea TTGO [26].
În anul 2012 este publicat ghidul european al prevenţiei cardiovasculare în
practica clinică [27] care reactualizează ţintele terapeutice recomandate pacientului
diabetic hipertensiv, recomandările curente fiind bazate pe datele obţinute în studii
clinice, o parte dintre aceste studii fiind menţionate anterior:
∑ Tensiune arterială ţintă < 140/80 mmHg
∑ Colesterol total < 175 mg/dl
∑ LDL colesterol< 100 mg/dl, pentru pacienţii cu risc CV foarte înalt cu o ţintă
< 70 mg/dl, de primă intenţie fiind administrarea tratamentului hipolipemiant
cu statină
∑ HbA1c< 7%, cu menţiunea că nu există un consens referitor la cele mai
adecvate metode terapeutice pentru atingerea obiectivului, un interes
deosebit se acordă inhibitorilor DPP-4 şi agoniştilor GLP-1, datorită riscului
redus de hipoglicemie, efectelor pozitive asupra menţinerii/scăderii în
greutate şi cu posibile beneficii CV [27].
Referitor la controlul glicemic şi tensional, voi aminti studiile ACCORD [28] şi
UKPDS [18], care au contribuit la stabilirea valorii ţintă optime pentru HbA1c şi
pentru TA. În studiul ACCORD au fost incluşi peste 10000 de subiecţi diabetici cu
antecedente CV sau factori de risc CV asociaţi, randomizaţi în două braţe: care au
beneficiat de tratament intensiv, obiectivul fiind Hba1c < 6% sau de tratament standard,

21. obiectivul fiind HbA1c între 7-7,9%. Studiul a fost întrerupt prematur după 3,5 ani de
la iniţiere datorită creşterii semnificative a mortalităţii în subgrupul care a beneficiat de
tratament intensiv, creşterea în greutate şi numărul cazurilor de hipoglicemie care au
necesitat spitalizare sau asistenţă medicală fiind semnificativ statistic mai frecvente în
acelaşi subgrup [28].Cu toate acestea, nu s-a putut stabili cu certitudine o relaţie de
cauzalitate între mortalitatea de cauză CV şi valoarea HbA1c, datorită factorilor de risc
CV- creşterea în greutate şi episoadele hipoglicemice- identificaţi în subgrupul tratat
intensiv. S-a testat şi ipoteza beneficiului suplimentar în reducerea riscului CV prin
menţinerea sistolicei sub 120 mm/Hg, rezultatele obţinute nu au avut semnificaţie
statistică, din contră s-au observat mai multe reacţii adverse ale hipotensoarelor. În
studiul UKPDS[18] diabeticii hipertensivi au fost randomizaţi în două loturi, cu terapie
hipotensoare intensivă respectiv standard. În timpul studiului s-a obţinut o reducere
semnificativă a mortalităţii CV în lotul tratat intensiv, cu precizarea că efectul nu s-a
menţinut pe termen lung [29]. Dintre cei 1148 pacienţi diabetici hipertensivi
randomizaţi, 884 au fost monitorizaţi pe o perioadă de 10 ani de la finalizarea studiului,
în primii 5 ani subiecţii au fost evaluaţi clinic, în următorii 5 ani au fost concepute
chestionare pentru aprecierea evoluţiei respectiv calităţii vieţii acestora, înterpretarea
datelor obţinute fiind realizată în funcţie de repartizarea pe loturi de studiu (terapie
hipotensoare intensivă/standard). Diferenţe între valorile tensionale înregistrate în cele
două loturis-au menţinut în primii doi ani de la finalizarea studiului. Ulterior în cazul
subiecţilor trataţi intensiv s-a constatat o reducere treptată a beneficiului asupra
mortalităţii asociată complicaţiilor cronice ale diabetului sau evenimentelor CV în
perioada de 10 ani de urmărire [29].
1.3. Factori nontradiţionali (biomarkeri) de predicţie a riscului cardiovascular:
consideraţii clinice, perspective
Diagnosticarea precoce a leziunilor subclinice de organ este relevantă pentru
pacienţii cu risc cardiovascular înalt, biomarkeri precum hipertrofia de ventricul stâng,
IMT şi microalbuminuria sunt doar o parte dintre factorii determinanţi ai prognosticului
cardiovascular.Prognosticul pacientului fiind influenţat de prezenţa acestor markeri
multipli, recomandabilă pentru aprecierea riscului cardiovascular este evaluarea
multiorganică.

22. Tabel 1.2. Valoarea predictivă, disponibilitatea, costul unor biomarkeri, adaptat după
[14].
Markeri
Valoare predictivă
cardiovasculară
Disponibilitate Cost
HVS
Electrocardiografie ++ ++++ +
Ecocardiografie +++ +++ ++
Grosimea intimă-medie +++ +++ ++
Velocitatea undei pulsului +++ + ++
Indice gleznă-braţ ++ ++ +
RFG/ clearance creatinină +++ ++++ +
Albuminurie +++ ++++ +
HVS este marker dovedit de afectare cardiacă. Poate fi apreciată prin metoda
electrocardiografică. Creşterea în volum a miocardului ventricular explică deviaţia
axială stângă şi valoarea indicelui Sokolow-Lyon (S în derivaţia V1+ R în V5-V6) > 38
mm datorită creşterii amplitudinii undelor R în derivaţiile stângi V5-V6. Hipertrofia de
ventricul stâng poate fi determinată şi prin metoda ecocardiografică. O evaluare
completă include măsurarea dimensiunilor SIV, a grosimii PP al ventriculului stâng şi a
diametrului telediastolic ventricular stâng. Hipertrofia concentrică creşte cel mai mult
riscul cardiovascular prin comparaţie cu hipertrofia excentrică şi remodelarea
concentrică [14].
Grosimea intimă-medie determinată prin examenul ecografic al arterelor
carotide este marker al afectării vasculare aterosclerotice. O valoare de peste 0,9 mm
sugerează existenţa leziunilor aterosclerotice, prin urmare o creştere a riscului pentru
evenimente cardiovasculare majore. O metodă mult mai simplă care poate detecta
leziunile vasculare este IGB. O valoare scăzută sub 0,9 are valoare predictivă pentru
dezvoltarea ulterioară a anginei, IM, AVC. Referitor la arterele mari, disfuncţia
endotelială şi rigiditatea arterială sunt modificări vasculare incipiente, care pot evolua
spre disfuncţie de organ. Ca şi marker al rigidităţii arterelor mari, velocitatea carotido-
femurală a undei pulsului este o metodă eficientă pentru evaluarea complianţei

23. arteriale, limita acestei determinări fiind accesibilitatea redusă. O valoare prag > 12 m/s
este considerată ca fiind element de diagnostic [30].
În anul 2013, Mukamal K.J. et al, a propus utilizarea în practica clinică, a unui
algoritm de predicţie a riscului CV pentru pacienţii vârstnici diabetici, fiind evaluat
beneficiul includerii biomarkerilor nontradiţionali pentru creşterea acurateţii [31].
Pentru aprofundarea relaţiei cauzale diabet zaharat - evenimente cardiovasculare la
subiecţii vârstnici, este necesară identificarea factoriilor de risc în această populaţie şi
mijloacelor de cuantificare a gradului de risc individual. Există controverse referitor la
eficienţa în screeningul bolii cardiovasculare a metodelor precum testul la stress
electrocardiografic şi estimarea computer tomografică a calciului coronarian. Beneficiul
pe termen lung în utilizarea ca metode de screening a acestor investigaţii nu a fost
dovedit, dar având în vedere riscul CV înalt al vârstnicului diabetic, acest grup
populaţional ar putea fi adecvat pentru screening. A fost inclusă în studiu o populaţie de
782 adulţi, cu vârsta de peste 65 de ani, cohortă în care s-a examinat riscul pentru
evenimente cardiovasculare infarct miocardic, accident vascular cerebral, deces de
cauză cardiovasculară pe o perioadă de 10 ani. La luarea în evidenţă, procedurile de
studiu au inclus un istoric medical,examen obiectiv, ECG in repaus şi analize de
laborator. Subiecţii au fost contactaţi şi evaluaţi periodic la fiecare 6 luni, fiind
consemnate orice modificări ulterioare în medicaţia antidiabetică prescrisă. Toate
cazurile de IM, AVC, deces au fost documentate, fiind susţinute de foile de observaţie
din cursul spitalizărilor, valoarea enzimelor cardiace şi rezultatele examinările
imagistice. La înrolare toţi cei 782 de subiecţi diabetici, nu au prezentat nici un
eveniment major CV, insuficienţă cardiacă sau fibrilaţie atrială. În perioda de urmărire
de 10 ani, 131 de evenimente CV au survenit la subiecţi de sex feminin şi 134 la bărbaţi.
Cel mai frecvent a fost AVC, atât la sexul feminin cât şi la cel masculin. A fost
analizată valoarea predictivă a trei modele: un model standard de evaluare a riscului CV
incluzând profilul lipidic, statusul de fumător, TA, medicaţia antidiabetică prescrisă şi
funcţia renală. Un al doilea model incluzând biomarkeri precum PCR, fibrinogen,
albumină, cistatin C, potasiu, acid uric, lipoproteina a, etc., dintre care doar PCR a
îmbunătăţit predicţia riscului CV. Al treilea model a inclus IGB, IMT şi hipertrofia de
ventricul stâng apreciată electrocardiografic [31].
În urma prelucrării datelor s-a obţinut semnificaţie statistică pentru modelul de
predicţie care a inclus vârsta participanţilor, statusul de fumător, valoarea TAS, CT,
HDL-colesterolul, creatinina şi tratamentul cu antidiabetice orale. Biomarkerii

24. nontradiţionali IGB, hipertrofia de ventricul stâng apreciată alectrocardiografic IMT au
îmbunătăţit modest clasificarea riscului CV în rândul participanţilor. Interpretarea
datelor sugerează contribuţia minimă a biomarkerilor în clasificarea riscului CV în
grupul populaţional studiat [31].
Determinarea PWV, este considerată la ora actuală un procedeu de diagnostic
non-invaziv cu mare acurateţe pentru aprecierea complianţei arteriale [14]. Rigiditatea
arterială este o consecinţă a modificărilor structurale ale peretelui vascular, existând
dovezi şi-n favoarea unei componente funcţionale care contribuie la alterarea
complianţei vasculare. S-a propus implicarea oxidului nitric şi endotelinei. Pornind de la
această ipoteză, numeroase studii au analizat rolul disfuncţiei endoteliale prezentă în DZ
tip 2- caracterizată prin deficit de NO şi exces de endotelină-ca şi factor determinant
al rigidităţii arteriale. Bruno R.M. şi colaboratorii au studiat asocierea existentă între
rigiditatea arterială şi disfuncţia endotelială într-un lot de pacienţi diabetici hipertensivi
[32]. Au fost incluşi 341 subiecţi dignosticaţi cu DZ tip 2 şi/sau hipertensiune arterială,
sub tratament cu ADO şi hipotensoare, find excluşi cei cu boală cronică de rinichi,
insulinotrataţi, cu evenimente cardiovasculare în antecedente, sub tratament cu agenţi
farmacologici cu implicaţii asupra funcţiei vasculare- terapii hormonale, AINSetc.
Monitorizarea tensiunii arteriale şi evaluarea vasculară, incluzând aprecierea funcţiei
endoteliale şi rigiditatea arterială au fost elemente esenţiale ale protocolului de studiu.
Velocitatea carotido-femurală a undei pulsului a fost determinată ca şi marker al
rigidităţii arteriale, iar vasodilataţia mediată de flux la nivelul arterei brahiale ca şi
marker al disfuncţiei endoteliale. Pacienţii diabetici hipertensivi au prezentat valori
scăzute ale FMD comparativ cu hipertensivii non-diabetici, de unde se deduce existenţa
unui efect specific al DZ asupra vasodilataţiei dependente de NO. În urma analizei
statistice a datelor s-a demonstrat existenţa unei relaţii între FMD şi rigiditatea arterială
la pacienţii hipertensivi diabetici, comparativ cu hipertensivii nondiabetici. FMD s-a
dovedit a fi un factor predictiv al rigidităţii arteriale independent de vârstă şi TA. Aceste
rezultate sugerează că modificările metabolice caracteristice diabetului zaharat
contribuie prin reducerea funcţiei endoteliale la creşterea rigidităţii arteriale
independent de alţi factori [32].
Creşterea excreţiei urinare de albumină este marker dovedit de leziune renală,
mai precis de disfuncţie glomerulară. Modificările structurale şi funcţionale renale
incipiente, care preced stadiul de disfuncţie glomerulară sunt detectabile doar prin
biopsie renală. Pacienţii normoalbuminurici cu scăderea ratei de filtrare glomerulară,

25. sunt cel mai bun exemplu de subgrup care ar beneficia de pe urma identificării unor
markeri asociaţi cu afectarea renală precoce. Obiectivul principal este de a întârzia
debutul sau de a încetini progresia spre albuminurie şi ulterior spre stadiul de
proteinurie.În mod tradiţional microalbuminuria este considerată marker al disfuncţiei
renale incipiente, un procent semnificativ de pacienţi diabetici prezentând, sub
tratament, agravare de la stadiul de micro la macroalbuminurie, una dintre posibilele
explicaţii fiind iniţierea tardivă a terapiei. Identificarea precoce a subiecţilor predispuşi
pentru a dezvolta microalbuminurie este considerată o strategie eficientă în reducerea
incidenţei nefropatiei diabetice. Factori de risc renal şi cardiovascular precum
hipertensiunea, hiperglicemia, dislipidemia, vârsta au fost asociaţi cu creşterea excreţiei
urinare de albumină cu precizarea că stratificarea riscului bazată pe aceste variabile este
insuficientă, fiind necesară identificarea unor biomarkeri specifici de organ. Studiul
peptidelor excretate urinar este de actualitate şi se referă la identificarea acelor proteine
asociate cu modificări renale structurale şi funcţionale precoce. Un articol publicat în
revista Diabetologia în februarie 2013 susţine ipoteza că analiza unui set complex de
273 peptide urinare este relevantă pentru aprecierea exactă a debutului şi evoluţiei
progresive a disfuncţiei renale. Pentru acest set de peptide s-a introdus termenul CKD
237 [33]. În studiu au fost selectaţi subiecţi cu DZ tip 2, sub tratament cu antidiabetice
orale, care au fost randomizaţi în două braţe: cu nivel stabil al albuminuriei pe întreaga
durata a studiului, respectiv cu evoluţie progresivă de la normo la microalbuminurie sau
de la micro la macroalbuminurieîntre două vizite consecutive, obiectivul principal fiind
aprecierea valorii predictive a CKD 237 în determinarea riscului de tranziţie. Valorile
CKD 273 s-au asociat semnificativ cu modificările ratei de excreţie urinară a albuminei
şi cu RFG. Autorii au demonstrat că CKD 273 se corelează cu progresia albuminuriei,
fără a se înregistra diferenţe semnificative statistic între valoarea predictivă pentru
progresia de la normo la microalbuminurie comparativ cu progresia de la micro la
macroalbuminurie. S-a încercat identificarea peptidelor predominante dintre cei 273
biomarkeri, în urma analizării probelor obţinute s-a obţinut semnificaţie statistică între
cele două loturi de studiu pentru concentraţia fragmentelor de colagen tip I, tip III,
uromodulinei, α-2 –HS-glicopreteinei şi β2-microglobulinei [33]. Concentraţia
fragmentelor de colagen tip I şi tip III s-a asociat cu creşterea eliminării de albumină,
cu declinul RFG şi cu extensia fibrozei renale. Nivelul uromodulinei s-a corelat cu
creşterea excreţiei de albumină, glicoproteinele urinare, precum α-2 –HS-glicopreteina
şi β2-microglobulina s-au asociat cu creşterea nivelului albuminuriei. Pornind de la

26. aceste observaţii evaluarea unor biomarkeri multipli, bine definiţi, este superioară în
identificarea riscului decât determinarea unui singur peptid [33]. Semnificaţia datelor
este limitată de numărul relativ redus de subiecţi, 88 în cele două loturi de studiu, fiind
necesare studii de cohortă pentru a valida rezultatele. O altă limită este reprezentată de
tratamentul antihipertensiv cu inhibitori de enzimă de conversie sau cu sartani, urmat
de unii participanţi la studiu, inhibiţia farmacologică a sistemului renină angiotensină-
aldosteron contribuind la modificarea excreţiei urinare a peptidelor [33].
Revenind la albuminurie, s-a demonstrat că este factor predictiv al
evenimentelor cardiovasculare. Pentru o mai mare acurateţe se recomandă determinarea
raportului UACR şi estimarea ratei de filtrare glomulară marker al funcţiei renale,
calculată prin formula MDRD care necesită vârsta, sexul, rasa şi valoarea creatininei
serice[34]. Lista markerilor de afectare renală este mai extinsă, cuprinde inclusiv
estimarea clearance-ului creatininei şi nivelurile serice de cistatin c.
Boala cardiovasculară este principala cauză de deces la pacienţii cu BCR în
stadiu de insuficienţă renală. Markeri de afectare cardiovasculară, precum hipertrofia de
ventricul stâng şi velocitatea undei pulsului se corelează cu gradul de disfuncţie renală.
În ghidurile actuale pentru prevenţia BCV, boala cronică de rinichi este considerată un
concept similar, factorii de risc ai BCR, reducerea RFG şi proteinuria reprezentând în
acelaşi timp şi factori de risc pentru BCV. Această observaţie explică necesitatea
evaluării de rutină a parametrilor precizaţi anterior, la pacienţii hipertensivi şi diabetici.
Opinia predominantă este că estimarea RFG şi proteinuria sunt markeri ai afectării
vasculare aterosclerotice implicând vascularizaţia renală [35].
Un studiu publicat în revista Diabetologia în anul 2011 [36] a investigat
impactul BCRasupra riscului de evenimente cardiovasculare la 9795 de subiecţi
diabetici urmăriţi pe o perioadă de 5 ani. Au fost incluşi participanţi cu BCR stadiul 1-
3 şi excluşipacienţiii cu BCR în stadiu terminal, şi/sau cei care au prezentat un
eveniment cardiovascular recent, în ultimele 3 luniînainte de includerea în studiu.
Obiectivul principal a fost stabilirea unei relaţii între RFG, albuminurie, ca şi markeri ai
BCR, riscul pentru evenimente cardiovasculare- IM sau AVC şi mortalitatea de cauză
CV sau de altă cauză. Au fost obţinute următoarele rezultate: participanţii au fost
clasificaţi la înrolare în 3 grupuri, în funcţie de rata de filtrare glomerulară– RFG
normală/crescută, scădere uşoară sau moderată. Riscul pentru BCV şi evenimente
cardiovasculare nonfatale a crescut semnificativ statistic cu scăderea RFG, de-
asemenea şi rata mortalităţii de cauză CV sau de altă cauză a fost superioară în grupul

27. 3. Pacienţii din grupul 3 (RFG < 60ml/min/1,73 m²) cu micro sau macroalbuminurie la
evaluarea iniţială au prezentat risc crescut pentru evenimente cardiovasculare şi rată
crescută de mortalitate, comparativ cu subiecţii normoalbuminurici din aceeaşi
categorie. Riscul CV pentru subiecţii din grupul 1 cu albuminurie, a fost similar cu
riscul CV al pacienţilor normoalbuminurici din grupul 3. Concluzia a fost că cel mai
mare risc îl prezintă participanţii din grupul 3 cu albuminurie coexistentă [36].
Acest studiu a confirmat relaţia progresivă existentă între RFG, albuminurie,
riscul de evenimente CV şi rata de mortalitate într-o populaţie cu DZ tip 2, cu
menţiunea că la subiecţii la care s-a obţinut regresia albuminuriei şi RFG prin
tratament farmacologic, s-a redus riscul CV şi rata de mortalitate. Trebuie precizat că
reducerea RFG nu este condiderat singurul factor care contribuie la incidenţa înaltă a
bolii cardiovasculare în BCR, fiind implicaţi şi alţi factori precum
hiperhomocisteinemia, stressul oxidativ şi markeri asociaţi inflamaţiei. Albuminuria
apare în contextul disfuncţiei endoteliale şi creşterii permeabilităţii vasculare, fiind la
rândul ei asociată cu creşterea nivelului markerilor inflamaţiei [36].
Evaluarea funcţiei renale prin determinarea indicelui de rezistivitate renală,
recent propus ca şi marker al afectării vasculare renale incipiente va contribui la
clarificarea asocierii existente între BCR şi riscul cardiovascular. Determinarea sa prin
ecografie Doppler este considerată eficientă pentru aprecierea funcţiei vasculare
renale: complianţă, pulsatilitate şi impedanţă, în plus se corelează cu arterioloscleroza
renală [37]. O valoare crescută a IR are un prognostic negativ pentru pacienţi referitor la
progresia bolii cronice de rinichi. Există şi limite ale metodei: nu au fost stabilite valori
de referinţă în populaţia generală, deşi s-a sugerat o valoare medie de 0,6, respectiv o
valoare maximă de 0,7; în plus valoarea indicelui de rezistivitate este influenţată de
procesul fiziologic de îmbătrânire.
Un studiu ale cărui rezultate au fost prezentate în 2011 a evaluat IR în condiţii
bazale şi după administrarea unui vasodilatator la pacienţii diabetici normoalbuminurici,
cu RFG normală şi la un grup de pacienţi cu hipertensiune arterială primară[38]. Un
prim obiectiv al acestui studiu a fost identificarea unei posibile asocieri între IR şi alţi
markeri ai afectării vasculare sistemice, markeri ai disfuncţiei endoteliale sau rigidităţii
arteriale. Un al doilea obiectiv a fost investigarea posibilităţii ca o valoare crescută a
indicelui de rezistivitate să fie o trăsătură specifică a bolii cronice de rinichi diabetică.
În studiu au fost incluşi 32 pacienţi cu DZ tip 2 şi 49 pacienţi cu HTA primară,
diagnosticaţi recent, care nu au urmat nici un tratament antidiabetic sau antihipertensiv

28. şi un lot control de 27 subiecţi. S-au realizat 2 determinări ale IR înainte şi după
administrarea a 25 micrograme nitroglicerină. Au fost măsurate ca şi markeri ai
rigidităţii arteriale velocitatea carotido-femurală a undei pulsului şi indicele de
augmentare. Ca şi marker al disfuncţiei endoteliale vasodilataţia la nivelul arterei
brahiale dependentă de endoteliu şi vasidilataţia independentă de endoteliu după
administrarea nitroglicerinei. Valorile IR au fost semnificativ mai mari la subiecţii cu
diabet zaharat tip 2. După administrarea nitroglicerinei, reducerea valorii IR a fost mai
semnificativă la pacienţii diabetici decât la cei hipertensivi, dar inferioară lotului
control. Velocitatea undei pulsului a fost mai mare la subiecţii diabetici şi hipertensivi
decât lotul control, fără să se remarce diferenţe semnificative între cele 3 grupuri
referitor la valoarea indicelui de augmentare. O ultimă observaţie este că cele 2 loturi au
prezentat o reducere a funcţiei endoteliale faţă de lotul control. Concluziile acestui
studiu au fost: IR se corelează cu funcţia vasculară sistemică şi rigiditatea arterială;nu se
poate nega faptul că RFG şi albuminuria sunt markeri ai disfuncţiei renale la pacienţii
diabetici şi hipertensivi dar indici ai deteriorării incipiente a funcţiei renale sunt necesari
pentru a deosebi afectarea parenchimatoasă de cea microvasculară [38]. Alte studii au
găsit o corelaţie a IR cu HVS şi IMT [39].

29. Capitolul 2
BIOMARKERI AI CONTROLULUI GLICEMIC ŞI
RISCUL CARDIOVASCULAR
Numeroase studii au demonstrat că subiecţii cu prediabet, cu toleranţă
alterată la glucoză sau cu glicemie bazală modificată au un risc de 2 ori mai mare de
evenimente cardiovasculare decât subiecţii normoglicemici. O parte a acestui risc a fost
atribuită hiperglicemiei asimptomatice, dar cu certitudine sunt implicate şi alte
mecanisme [40]. Există chiar dovezi referitoare la existenţa unei asocieri în populaţia
generală nondiabetică, între riscul CV, valoarea HbA1c, GAJ şi glicemia determinată
la 2 ore de la administrarea a 75 grame glucoză. Un studiu publicat în European
Journal of Preventive Cardiology a investigat relaţia dintre cei trei parametri şi riscul pe
10 ani pentru evenimente cardiovasculare fatale/nonfatale în populaţia generală
nondiabetică [41]. Au fost incluşi 2484 subiecţi, de ambele sexe, cu vârsta cuprinsă
între 50 şi 75 de ani, clasificaţi în patru categorii în funcţie de valorile markerilor
controlului glicemic. S-au obţinut următoarele rezultate, în populaţia studiată o valoare
a HbA1c > 6% s-a asociat cu un profil pro-risc CV, inclusiv un procent mai mare de
fumători, hipertensivi, nivel mai crescut al TGL şi mai scăzut al HDLc. Glicemia bazală
modificată şi glicemia la 2 ore postîncărcare cu 75 grame glucoză nu s-au asociat
semnificativ statistic, în schimb riscul pentru evenimente CV nonfatale a fost influenţat
de valoarea HbA1c. Contribuţia acestui studiu constă în faptul că a inclus trei markeri
ai echilibrului glicemic şi a demonstrat relaţia dintre HbA1c şi BCV nonfatală [41].
Asocierea între HbA1c şi BCV clinic manifestă este cu atât mai semnificativă,
cu cât riscul pentru diabet zaharat creşte în populaţia studiată. Un studiu recent a
examinat relaţia dintre valoarea HbA1c şi rigiditatea arterială, marker al afectării
macrovasculare, într-un lot cu risc înalt pentru diabet zaharat [42]. 896 de participanţi
au fost urmăriţi pe o perioadă de 7 ani. Un număr de 188 dintre aceştia au fost

30. diagnosticaţi pe parcurs cu DZ tip 2. Protocolul studiului a presupus o evaluare
periodică a HbA1C, a rigidităţii arteriale, apreciată prin determinarea velocităţii
carotido-femurale a undei pulsului şi a corelaţiilor existente între aceşti parametri.S-a
demonstrat că există o relaţie între evoluţia ascendentă a HbA1, rapiditatea
modificăriivalorii acesteia şi dezvoltarea complicaţiilor macrovasculare [42]. Trebuie
precizat că termenul de complicaţii macrovasculare cuprinde toate manifestările clinice
cardiovasculare ischemice : angină pectorală, infarct miocardic, accident vascular
cerebral, arteriopatie periferică şi moarte subită.
Reiese din precizările anterioare că persoanele cu DZ tip 2 prezintă în
momentul stabilirii diagnosticului risc crescut de apariţie a complicaţiilor
macrovasculare,cel mai probabil datorită unor modificări apărute în faza asimptomatică,
incomplet elucidate. Este necesară o cercetare mai amplă pe această temă, care să
identifice mecanismele asociate prediabetului şi diabetului clinic manifest care
predispun la BCV şi factorii adiţionali care apar pe parcursul evoluţiei bolii şi care
influenţează prognosticul.Trebuie subliniat că riscul creşte în timp odată cu progresia
diabetului, cea mai frecventă cauză de deces în rândul pacienţilor diabetici indicată de
statistici fiind reprezentată de BCV [40]. Prin urmare odată cu creşterea marcată a
incidenţei şi prevalenţei DZ de tip 2- o realitate a secolului 21- se poate anticipa o
epidemie de boli cardiovasculare asociată. Aceste observaţii explică interesul deosebit
pentru studiul relaţiei existente între controlul glicemic, evenimentele cardiovasculare
şi mortalitate în diabetul zaharat tip 2. Au fost analizate mai multe asocieri posibile
între valoarea hemoglobinei glicate, valoarea glicemiei à jeun, valoarea glicemiei
postprandiale şi riscul cardiovascular.A fost dezbătut şi subiectul rolului protector sau
din contră promotor al medicaţiei antidiabetice asupra riscului cardiovascular.
Studiul ADAG a inclus pacienţi cu tip 1 şi tip 2 de diabet, urmăriţi pe o perioadă
de 2 ani (2006-2008), obiectivul principal fiind aprecierea riscului cardiovascular şi a
mortalităţii în funcţie de controlul glicemic [43]. Lotul a inclus 268 subiecţi cu DZ tip
1, 159 cu DZ tip 2, al căror control glicemic a fost apreciat prin automonitorizare şi
periodic la interval de 4 săptămâni prin monitorizare glicemică continuă.Datele
obţinute, precum valorile glicemiei postprandiale, valoarea medie a glicemiei, HbA1c,
valorile GAJ, variabilitatea glicemică şi valorile hiperglicemice înregistrate pe perioada
monitorizării, au fost asociate cu factori de risc CV precum PCR, lipide, TA, cu
scopul de a creşte acurateţea predicţiei riscului cardiovascular. S-a obţinut semnificaţie
statistică înaltă pentru asocierea factorilor de risc CV cu HbA1c şi valoarea medie a

31. glicemiei. În plus valorile mai mari ale HbA1c s-au asociat cu valori mai mari ale
sistolicei, ale colesterolului total, PCR şi valori mai reduse ale HDL. Asocierea
valorilorhiperglicemice, GPPşi GAJa fost mai puţin semnificativă. Nu s-au observat
diferenţe între relevanţa parametrilor obţinuţi prin automonitorizare sau monitorizare
glicemică continuă. Concluziile acestui studiu au fost că valoarea medie a glicemiei şi
HbA1c prezintă asocierea cea mai semnificativă cu factorii de risc CV, prin urmare
reducerea riscului CV se va obţine prin controlul acestor doi indici. Rezultatele obţinute
nu indică un rol esenţial al glicemiei postprandiale şi al variabilităţii glicemice, după
cum este susţinut de alte studii, dar monitorizarea acestor indici este utilă în ajustarea
tratamentului pentru a obţine controlul glicemic optim [43].
În mod similar, Cavalot et al. a analizat relaţia dintre riscul CV şi 5 parametri ai
controlului glicemic: glicemia bazală, glicemia postprandială la 2 ore după micul dejun,
la 2 ore după masa de prânz, glicemia înainte de cină şi Hba1c. 505 pacienţi cu DZ tip 2
au fost incluşi în studiu şi urmăriţi pe o perioadă de 14 ani. Primele rezultate au fost
publicate la 5 ani de la luarea în evidenţă, rezultate care au sugerat că valoarea glicemiei
postprandiale şi HbA1c prezic riscul cardiovascular. Cea mai recentă evaluare a
pacienţilor a demonstrat persistenţa pe termen lung a puterii predictive a glicemiei
postprandiale şi a HbA1c [44]. Referitor la HbA1c, rezultatele sunt susţinute de un alt
studiu realizat pe un număr semnificativ de pacienţi cu DZ tip 2, 40.204 [45]. Obiectivul
principal a fost aprecierea valorii HbA1c în relaţie cu riscul cardiovascular. Autorii au
identificat pentru HbA1c valoarea de 6,3% ca fiind asociată cu riscul minim pentru
evenimente cardiovasculare. Riscul cardiovascular creşte peste această valoare,dar
suprinzător riscul creşte şi pe măsură ce valoarea HbA1c scade sub această valoare
prag. Autorii susţin necesitatea introducerii în ghiduri a unei valori minime a HbA1c,
care ar trebui respectată în cazul pacienţilor care urmează un tratament intensiv, cu
potenţial crescut de inducere a hipoglicemiei [45]. Menţionez un al treilea studiu, în
care Heintjes E.M. et al. a apreciat riscul cardiovascular în funcţie de valoarea HbA1c,
TAS şi greutatea pacienţilor cu DZ tip 2. S-a constatat că riscul cardiovascular este
influenţat în sens pozitiv de reducerea HbA1c şi TAS, dar nu s-a remarcat nici un efect
în urma reducerii greutăţii corporale [46].
În septembrie 2012 Andersson et al., a prezentat date referitor la relaţia
existentă între valoarea HbA1c, riscul cardiovascular şi mortalitatea de orice cauză într-
un lot de subiecţi cu suprapondere sau obezitate şi diabet zaharat tip 2 sau boală
cardiovasculară [47]. Subiecţii selectaţi au participat în perioada ianuarie 2003- martie

32. 2009 la studiul SCOUT, care a comparat efectele sibutraminei, inhibitor al recaptării
noradrenalinei şi serotoninei cu placebo şi modificări ale stilului de viaţă asupra
riscului cardiovascular. Ipoteza primară a studiului SCOUT nu s-a confirmat, scăderea
în greutate obţinută prin administrarea sibutraminei nu a avut beneficii suplimentare
faţă de efectele simpatomimetice ale substanţei active, analiza statistică a datelor
demonstrând o creştere a riscului pentru evenimente adverse cardiovasculare
comparativ cu subgrupul care a beneficiat de placebo şi modificări ale stilului de
viaţă.Vârsta medie a participanţiilor la studiu a fost de 62 de ani, valoarea medie a IMC
de 34 kg/m²,valoarea medie a HbA1c de 7,2% şi durata medie a diabetului de 7 ani.
Dintre cei 8252 de pacienţi cu diabet zaharat tip 2 selectaţi în studiul SCOUT, pentru
7479 subiecţi valoarea HbA1c a fost disponibilă la randomizare, fiind incluşi în
populaţia de studiu, HbA1c fiind ulterior determinată la interval de 2, 3, 4 şi 5 ani.
Pentru interpretarea statistică a datelor participanţii au fost grupaţi în 6 categorii în
funcţie de valoarea HbA1c la randomizare. S-a constatat concomitent cu creşterea
valorilor HbA1c, modificarea profilului de risc cardiovascular, prin scăderea
progresivă a valorii HDL colesterolului, respectiv creşterea valoriilor TAS, ale
frecvenţei cardiace, IMC şi UACR [47]. Pornind de la aceste observaţii s-a
concluzionat existenţa unei relaţii direct proporţionale între riscul pentru evenimente
cardiovasculare nonfatale, mortalitate cardiovasculară , mortalitate de orice cauză şi
nivelul HbA1c.
Referitor la medicaţia antidiabetică, Fu A.Z et al a urmărit riscul cardiovascular
într-un lot de 8502 pacienţi cu DZ tip 2, în vârstă de peste 65 de ani, pe tratament cu
metformin sau cu SU. S-a observat o incidenţă crescută şi un interval mai scurt de timp
de la iniţierea terapiei până la primul eveniment cardiovascular în cazul pacienţilor
vârstnici sub tratament cu sulfoniluree decât cei cu metformin [48].

33. Capitolul 3
MECANISME ASOCIATE PREDIABETULUI ŞI
DIABETULUI CARE CRESC RISCUL CV
La pacienţii diabetici complicaţiile macrovasculare au ca şi substrat procesul de
ateroscleroză, care nu se diferenţiază din punct de vedere anatomic de afectarea
aterosclerotică a persoanelor nediabetice. Cu toate acestea s-a observat că ATS apare
mai frecvent, în medie cu 10 ani mai precoce faţă de nediabetici, este mai extinsă şi mai
severă, caracteristici pentru care a fost propusă implicarea mai multor mecanisme-
hiperglicemie persistentă, insulinorezistenţă cu hiperinsulinism compensator,
dislipidemie aterogenă, disfuncţie endotelială, stress oxidativ, inflamaţie, modificări ale
hemostazei cu inducerea unui status procoagulant- ce urmează a fi detaliate [49].
S-a observat că leziunile aterosclerotice se dezvoltă preferenţial în anumite
regiuni precum artera descendentă anterioară în teritoriul carotidian, bifurcaţia
carotidiană şi în general regiunile de bifurcaţie ale arterelor periferice [50]. Leziunile
aterosclerotice se clasifică în precoce şi avansate. Leziunile aterosclerotice precoce sunt
rezultatul următoarelor procese:
O primă etapă dependentă de acumularea lipoproteinelor la nivelul intimei,
proces favorizat de creşterea permeabilităţii endoteliului vascular. Ulterior,
liproproteinele se leagă de proteoglicanii din matricea extracelulară şi sunt supuse
procesului de oxidare. În urma oxidării rezultă o serie de produşi care sunt implicaţi în
formarea ulterioară a plăcii de aterom: hidroperoxizi, lizofosfolipide, oxisteroli [ 41]. La
pacienţii diabetici cu hiperglicemie persistentă lipoproteinele sunt supuse şi procesului
de glicozilare nonenzimatică. Acest ultim proces presupune reacţia glucozei cu
lipoproteinele, rezultând produşi finali de glicozilare avansată. AGE se acumulează
extracelular şi intracelular, stabilesc legături ireversibile cu structurile proteice, lipidice
şi nucleotidice, ceea ce explică perturbarea funcţionalităţii celulare. În plus AGE

34. interacţionează cu 2 categorii de receptori: localizaţi pe suprafaţa celulelor imune
tisulare (macrofage) şi receptori localizaţi pe suprafaţa celulelor endoteliale. Prin
activarea acestor receptori AGE stimulează eliberarea de citokine- TNF α, IL1-care
declanşează şi întreţin inflamaţia vasculară [50]. Aceste citokine stimulează inclusiv
producţia unor receptori şi unor factori de creştere, al căror rol va reieşi din cele ce
urmează.
A doua etapă este dependentă de migrarea celulelor imune circulante, monocite
şi limfocite. Pe de o parte produşii de oxidare ai lipoproteinelor atrag celulele imune. Pe
de altă parte citokinele amintite anterior au rol chemotactic pentru celulele imune
circulante. Tot citokinele fiind cele care cresc numărul de receptori- VCAM1 şi
ICAM1- care se exprimă pe suprafaţa celulelor endoteliale [42]. După ce aderă la
suprafaţa endoteliului prin intermediul acestor receptori, monocitele şi limfocitele
migrează prin endoteliu şi infiltrează intima. A treia etapă se referă la diferenţierea
celulelor imune circulante în macrofage care înglobează particulele lipoproteice
modificate. Rezultă aşa numitele celule spumoase, care la rîndul lor au un rol important
în constituirea plăcii de aterom. O parte dintre celulele spumoase suferă procesul de
apoptoză, formând miezul necrotic al ateromului [51].
Aceste etape fiind parcurse este posibilă, dar nu obligatorie, formarea unei
leziuni mai complexe, placa fibroasă de aterom. Placa va prezenta un nucleu lipidic şi
un strat exterior de ţesut fibros. Proliferarea ţesutului fibros este rezultatul migrării
celulelor musculare netededin tunica medie în intimă, proces condiţionat de eliberarea
citokinelor şi a factorilor de creştere. Placa bogată în ţesut fibros este considerată
stabilă.
Există mai multe posibilităţi de evoluţie ale plăcii fibroase stabile de aterom:
depunere de calciu rezultând o leziune calcificată; hemoragie în placă, cu posibilitatea
formării unui hematom obstructiv al lumenului vascular; acumulare lipidică, rezultând
o placă cu nucleu lipidic bine reprezentat, care se dezvoltă spre lumenul vascular,
având drept consecinţă îngustarea acestuia. Aceste ateroame bogate în lipide şi c-un
strat fibros subţire sunt definite drept plăci vulnerabile. Ruperea stratului fibros al unei
astfel de plăci are drept consecinţă activarea locală a mecanismelor de coagulare, cu
formarea unui tromb ocluziv, cu apariţia manifestărilor clinice sugestive pentru un
eveniment cardiovascular acut. De reţinut că din placa ruptă şi din tromb se pot
desprinde emboli.

35. Hiperglicemia, insulinorezistenţa cu hiperinsulinism compensator, dislipidemia
aterogenă, disfuncţia endotelială, stressul oxidativ, inflamaţia, modificări ale hemostazei
cu inducerea unui status procoagulant, toate aceste mecanisme au fost descrise în studii,
ca fiind asociate cu accelerarea procesului de aterosclerozăşi implicit cu riscul de BCV
[40]. Fără a se ajunge la un consens referitor la mecanismul dominant în producerea
evenimentelor CV la pacienţii diabetici.
Hiperglicemia persistentă este un factor decisiv implicat în debutul şi evoluţia
progresivă a complicaţiilor cronice micro şi macrovasculare ale diabetului zaharat, prin
întreţinerea procesului de formare şi acumulare tisulară a produşilor de glicozilare.
Formarea produşilor finali de glicozilare este un proces fiziologic, accelerat în DZ tip 2.
Un deosebit interes se manifestă la ora actuală pentru glicozilarea moleculelor de
insulină. Date experimentale susţin ipoteza conform căreia glicozilarea insulinei se
realizează în celula beta pancreatică în cursul procesului de sinteză şi stocare, înainte ca
granulele de secreţie să fuzioneze cu membrana celulară şi să elibereze moleculele de
insulină în mediul extracelular [51]. În condiţii de hiperglicemie, se intensifică
transportul intracelular al glucozei, cu iniţierea glicozilării de către glucoză sau de către
metabolitul acesteia G6P. Ulterior, moleculele de proinsulină şi insulină glicozilate sunt
încorporate în granule secretorii. În prezent sunt disponibile tehnici de cromatografie,
spectrometrie şi radioimunoenzimatice pentru aprecierea concentraţiei insulinei
glicozilate în plasmă. Prin ultima metodă amintită s-a reuşit determinarea unui nivel
circulant al insulinei glicozilate de 3 ori mai mare într-un lot de pacienţi diabetici faţă de
grupul martor [52].
Numeroase studii au demonstrat activitatea biologicăredusă a insulinei
glicozilate. Acţiunea insulinei glicozilate asupra metabolismului glucidic, lipidic,
protidic este prin urmare perturbatăexistând o relaţie direct proporţională între gradul de
glicozilare şi reducerea activităţii. Într-un studiu realizat pe voluntari sănătoşi cărora li
s-a administrat insulină monoglicozilată, s-a observat că a fost necesară o doză cu 70%
mai mare pentru a obţine acelaşi efect cu hormonul cu o structură fiziologică [53]. În
prezenţa insulinei glicozilate, nu se realizează corespunzător glicogeneza: sinteza
hepatică şi musculară a glicogenului, utilizând ca şi precursor glucoza [50]. Efectul
asupra lipogenezei hepatice şi lipozei a fost mai puţin studiat, fiind necesare date
suplimentare care să clarifice acest aspect. Au fost emise mai multe ipoteze referitor la
acţiunea deficitară la nivel periferic a moleculei cu structură modificată: posibila
reducere a afinităţii pentru receptorii specifici sau o disfuncţionalitate la nivel de

36. postreceptor, rezultând în primul caz perturbarea captării intracelulare a glucozei,
contribuind la întreţinerea hiperglicemiei. Iar în a doua situaţie afectarea procesului de
semnalizare, definit ca o lipsă a activării mediatoriilor intracelulari în prezenţa
stimulului, contribuind la insulinorezistenţa caracteristică tipului 2 de diabet [50].
Perturbările metabolismului lipidic caracteristice pacientului diabetic sunt
responsabile de accelerarea procesului de ateroscleroză şi implicit de creşterea riscului
CV. Hiperglicemia consecinţă a deficitului de insulină şi/sau insulinorezistenţa sunt
principalii factori care contribuie la modificările cantitative şi calitative ale profilului
lipidic.Dislipidemia aterogenă se caracterizează prin a) hipertrigliceridemie b) creşterea
concentraţiei LDL colesterolului cu predominanţa particulelor mici şi dense aterogene şi
particulelor LDL oxidate şi glicozilate c) creşterea concentraţiei apolipoproteinei B şi
reducerea apolipoproteinei A d) reducerea concentraţiei HDL colesterolului prezentând
aceleaşi modificări calitative.
Hipertrigliceridemia apare în contextul perturbării activităţii enzimatice.
Insulina stimulează activitatea lipoproteinlipazei în ţesutul adipos, deficitul de insulină
şi insulinorezistenţa au drept rezultat reducerea activităţii lipoproteinlipazei, în
consecinţă diminuarea catabolismului VLDL bogate în TGL, rezultând creşterea
concentraţiei de VLDL. Insulina inhibă activitatea lipazei în ţesutul adipos, atât deficitul
de insulină cât şi insulinorezistenţa periferică au drept rezultat intensificarea acţiunii
lipazei, ce determină hidrolizarea TGL la acizi graşi care sunt transportaţi spre ficat şi
utilizaţi în sinteza de VLDL bogate în TGL.
Creşterea LDL colesterolului se explică prin hipertrigliceridemia care
stimulează schimbul de TG şi colesterol între particulele de VLDL, LDL şi HDL,
rezultând astfel particule de LDL sărace în colesterol,bogate în TGL, mici şi dense.
Clearance-ul plasmatic al particulelor mici şi dense de LDL este mai puţin eficient, în
consecinţă acestea persistă mai mult timp în plasmă fiind mai susceptibile de oxidare şi
glicozilare [51], hiperglicemia cronică fiind cea care întreţine procesul de glicozilare.
Particulele mici şi dense de LDL au o concentraţie mai mică de colesterol per particulă,
cu toate acestea sunt mai aterogene deoarece sunt mai uşor oxidate şi glicozilate,
rezultând produşi finali care sunt implicaţi în formarea plăcii de aterom. Particulele
LDL glicozilate sunt şi imunogenice, la pacienţii cu DZ tip 2, putând fi evidenţiate
complexe imune circulante, formate din imunoglobuline şi LDL glicozilate. În plus
particulele LDL au efect chemotactic şi stimulează aderarea endotelială a monocitelor,
participarea celulelor imunefiind esenţială penru procesul de aterogeneză. Atât

37. particulele mici şi dense de LDL cât şi complexele imune circulantesunt captate de
monociteleinfiltrate în placă, rezultând celule spumoase parte integrantă a plăcilor de
aterom [54].
Modificările concentraţiei plasmatice a apolipoproteinelor sunt explicabile prin
intensificarea activităţii lipazei adipocitare, enzimă în prezenţa căreia are loc procesul
de hidrolizare a TGL, acizii graşi rezultaţi fiind utilizaţi şi-n sinteza hepatică a apo-B
(inclusă în structura particulelor LDL). Dar şi prin reducerea activităţii
lipoproteinlipazei, cu scăderea consecutivă a sintezei particulelor de HDL, care conţin
apoA.
Scăderea HDL colesterolului este rezultatul deficitului de insulină şi
insulinorezistenţei care au drept consecinţă reducerea activităţii lipoproteinlipazei şi
stimularea activităţii lipazei, ceea ce determină scăderea sintezei HDL respectiv
intensificarea catabolismului HDL. Moleculele de HDL au rol protector împotriva
aterosclerozei, preiau colesterolul, inclusiv din celulele spumoase, pe care îl transportă
către ficat, proces numit reverse cholesterol transport-RCT, în schimb la pacienţii
diabetici particulele mici şi dense de HDL sunt catabolizate mai rapid, funcţia de
preluare şi transport a colesterolului fiind diminuată [54].
Posibila implicare a produşiilor finali de glicozilare avansată în afectarea
funcţionalităţii procesului "reverse cholesterol transport", la pacienţii cu diabet zaharat
tip 2 a fost investigată într-un studiu recent publicat [55]. Cunoştiinţele actuale
referitoare la caracteristicile moleculelor HDL şi transportul colesterolului mediat de
acestea la pacientul diabetic sunt limitate. Există o teorie conform căreia efluxul
colesterolului este afectat datorită conţinutului bogat în TGL al HDL, dar mecanismul
principal responsabil de dereglarea RCT nu a fost până la ora actuală identificat. În
studiul amintit au fost recrutaţi 26 pacienţi cu diabet zaharat tip 2 sub tratament
antidiabetic oral cu metformin, fiind acceptate şi alte medicaţii pentru comorbidităţi
asociate, cu excepţia statinelor sau fibraţilor şi un număr egal de subiecţi fără diabet
zaharat, fără medicaţie [55]. Durata medie de evoluţie în lotul de studiu a fost de 7 ani,
valorile HbA1c corespunzătoare DZ moderat controlat, greutatea corporală, IMC,
concentraţia plasmatică a AGE, nivelul plasmatic al TGL fiind semnificativ crescute,
nivelul plasmatic al HDL-colesterolului şi apolipoproteinei A semnificativ scăzute faţă
de lotul martor. S-a studiat efectul excesului produşilor finali de glicozilare avansată
asupra funcţionalităţii moleculelor de HDL şi apoA la pacienţii cu DZ moderat
controlat. În mod surprinzător, nu s-a confirmat ipoteza de studiu, glicozilarea

38. moleculelor HDL nu a afectat procesul RCT, din contră capacitatea plasmei şi a
moleculelor izolate de HDL de a realiza efluxul colesterolului a fost semnificativ
crescută la pacienţii diabetici. O limită a acestui studiu a fost selectarea unui număr
restrâns de subiecţi sub tratament cu metformin, una dintre proprietăţile descrise ale
metforminului fiind capacitatea de a restabili parţial funcţia moleculelor HDL
glicozilate, ceea ce nu explică însă în totalitate rezultatul obţinut- intensificarea
efluxului de colesterol în lotul de subiecţi diabetici. Posibil, procesul RCT ar putea fi
afectat de AGE în exces prin alte mecanisme- reducerea capacităţii celulelor de a
elibera colesterol, reducerea capacităţii ficatului de a prelua colesterolul transportat de
HDL şi LDL fiind necesare studii clinice suplimentare care să confirme sau să infirme
aceste ipoteze [55].
Disfuncţia endotelială, asociată dislipidemiei aterogene, este cu certitudine
implicată în iniţierea şi-n progresia procesului de ateroscleroză la pacienţii diabetici,
fiind unanim acceptat că în DZ tip 2 este prezentă de la debut. Disfuncţia endotelială
presupune modificarea proprietăţilor şi funcţiilor endoteliului vascular în condiţii
bazale sau de stimulare datorită reducerii sintezei de oxid nitric- NO sau a
disponibilităţii acestuia periendotelial [55]. Prin urmare, deficitul de NO (substanţă
vasodilatatoare) este considerat unul dintre markerii disfuncţiei endoteliale în DZ,
explicabil prin: reducerea activităţii sintetazei NO, deficitului de L-arginină, substrat
necesar procesului de sinteză sau intensificării inactivării NO de către speciile reactive
de oxigen. În plus excesul de substanţe vasoconstrictoare, endoteline contribuie la
alterarea relaxării vasculare [56]. În cazul asocierii DZ-HTA, celulele endoteliale sunt
expuse acţiunii hiperglicemiei şi presiunii arteriale crescute, factori a căror durată şi
intensitate influenţează evoluţia progresivă de la disfuncţie la moarte celulară [53]. Într-
o primă etapă apare o alterare funcţională, iniţial reversibilă prin controlul factorilor
amintiţi, caracterizată prin creşterea permeabilităţii vasculare, creşterea numărului de
molecule de adeziune exprimate pe suprafaţa celulară, dezechilibru în eliberarea de
substanţe vasodilatatoare/vasoconstrictoare, factori implicaţi în procesul de
coagulare/fibrinoliză. Aceste modificări ale endoteliului au fost identificate în stadiile
incipiente ale DZ, o serie de markeri fiind utili în aprecierea şi cuantificarea disfuncţiei
endoteliale: moleculele de adeziune exprimate pe suprafaţa celulelor endoteliale-
VCAM-1, ICAM-1, metaboliţii NO – nitraţi, nitriţi, endotelina-1, factorul von
Willebrand, t-PA activatorul tisular al plasminogenului, PAI-1, specii reactive de
oxigen [56].

39. În condiţii fiziologice, radicalii liberi eliberaţi în circulaţie sunt neutralizaţi de
substanţele antioxidante. Termenul de stress oxidativ se referă la dezechilibrul existent
între mecanismele de oxidare/antioxidare, speciile reactive contribuind la accelerarea
procesului de inactivare a NO şi implicit la agravarea disfuncţiei endoteliale. În DZ,
există dovezi care susţin eliberarea în exces de specii reactive de oxigen în condiţii de
hiperglicemie persistentă,reducerea nivelulul circulant total al antioxidanţilor, reducere
semnificativă mai ales în cazul asocierii diabet zaharat- boală cardiovasculară ischemică
[57] dar şi deficitul specific al anumitor antioxidanţi precum acid ascorbic sau vitamina
E. În plus s-a constatat diminuarea activităţii enzimelor antioxidante catalază, superoxid
dismutază, glutation peroxidază. Din aceste observaţii reiese că administrarea
antioxidanţilor precum acid ascorbic, beta-caroten, alfa-tocoferol, seleniu, prin
inactivarea speciilor reactive de oxigen, contribuie la încetinirea progresiei sau chiar la
îmbunătăţirea funcţiei endoteliale. Rolul vitaminei E a fost studiat mai frecvent la
subiecţii cu diabet zaharat tip 1, administrarea ei timp de 3 luni îmbunătăţind
semnificativ statistic reactivitatea vasculară. Studiul HOPE este la ora actuală cel mai de
amploare studiu care a evaluat beneficiul utilizării antioxidanţilor în diabetul zaharat tip
2. Au fost incluşi subiecţi cu vârsta peste 55 de ani cu risc înalt pentru BCV, dintre care
un număr semnificativ cu diagnostic de diabet zaharat. Participanţii au fost repartizaţi
în 2 loturi, subdivizate în placebo sau tratament cu vitamina E respectiv placebo sau
ramipril.Obiectivul principal a fost evaluarea riscului pentru evenimente
cardiovasculare majore IM, AVC. Studiul a fost întrerupt după 4,5 ani de la iniţiere în
lipsa unui efect benefic în subgrupul cu tratament antioxidant, cu menţiunea că nu s-au
înregistrat efecte adverse prin suplimentarea alimentaţiei cu vitamina E [57].Un alt
studiu realizat pe o perioadă de 6 luni, a urmărit efectul asocierii vitaminei E cu acidul
ascorbic, asociere care a fost benefică asupra disfuncţiei endoteliale în cazul pacienţilor
cu DZ tip 1, dar fără eficacitate în tipul 2 de diabet [58]. În concluzie nu există date
certe referitor la momentul, combinaţiile optime, durata, dozele adecvate pentru
reducerea complicaţiilor cardiovasculare în diabet [59].
Un studiu publicat în anul 2008 a investigat asocierea existentă între beta-
caroten, alfa-tocoferol, insulinosecreţie-insulinosensibilitate în diabetul zaharat tip 2
[60]. Asociere posibilă în contextul implicării radicalilor liberi de oxigen în distrugerea
celulelor beta pancreatice şi-n apariţia insulinorezistenţei, prin perturbarea
funcţionalităţii celulare, implicit transportului intracelulular al glucozei. În perioada
1970-1973 au fost incluşi 2322 subiecţi non-diabetici de sex masculin, reevaluaţi

40. periodic la 10, 20 şi 27 de ani.Date referitoare la concentraţia serică şi aportul
alimentar zilnical antioxidanţilor investigaţi au fost analizate în relaţie cu factori
metabolici precum insulinemia, indicele HOMA de cuantificare a insulinorezistenţei,
GAJ şi la 2-ore post încărcare cu glucoză. Un număr de 245 participanţi au fost
diagnosticaţi cu DZ tip 2 pe parcursul studiului. După prelucrarea statistică a datelor s-a
observat că aportul alimentar şi concentraţia serică a beta-carotenului se asociază
semnificativ statistic cu riscul de apariţie a diabetului zaharat. În cazul non-diabeticilor,
reevaluaţi după 20 de ani s-a constatat că o creştere cu o deviaţie standard a aportului
de beta-caroten a redus cu 25-42% riscul de DZ şi s-a asociat cu o creştere a
insulinosensibilităţii cu 0,08 unităţi [60]. Nu s-au obţinut date relevanteîntre
concentraţia beta-carotenului şi secreţia de insulină. Datele obţinute pentru alfa-
tocoferol nu au avut semnificaţie statistică.Ulterior Perry et al au publicat în anul 2009
un articol care a investigat existenţa unei relaţii de cauzalitate între concentraţia serică a
beta-carotenului şi DZ tip 2. Au fost analizate date publicate în literatura de
specialitate, inclusiv rezultatele unui studiu de asociere la nivel genomic care a evaluat
posibilul efect al polimorfismului rs6564851 asupra riscului pentru diabet zaharat tip
2, polimorfism genotipic recent identificat ca fiind asociat cu nivelul circulant al
betacarotenului. Studiile de asociere la nivel genomic contribuie la
confirmarea/infirmarea cu certitudine a unei relaţii de cauzalitate, în cazul de faţă
biomarker (nivel circulant beta-caroten) diabet zaharat tip 2, explicabil prin faptul că
genotipul este menţinut prin mecanisme genetice, caracteristicile sale nefiind influenţate
de factori de mediu. Rezultatele obţinute nu au confirmat existenţa unei asocieri între
polimorfismul rs656851 şi riscul pentru diabet zaharat, sugerând că nivelul circulant
scăzut al beta-carotenului nu este cauza, este consecinţa pregresiei diabetului zaharat
[61].
Revenind la disfuncţia endotelială, interesul faţă de acest subiect s-a manifestat
începând cu anul 1992, în urma publicării în revista Diabetologia a unui studiu
experimental, (McVeigh şi colaboratorii) care a dovedit reducerea disponibilităţii NO la
pacienţii diabetici, observaţie susţinută ulterior de alte publicaţii. În 1998, premiul
Nobel pentru medicină a fost acordat pentru descoperirea contribuţiei oxidului nitric în
vasodilataţie, studii in vitro ulterioare stabilind implicareaNO în protecţia vaselor faţă
de ateroscleroză [62]. Revenind la prima lucrare publicată pe această temă, în anul
1992, autorii au demonstrat că la pacienţii cu tip 2 de diabet, abilitatea vaselor de
rezistenţă periferice de a se dilata ca şi răspuns la stimuli a fost diminuată, fără a se

41. identifica modificări ale structurii vasculare sau ale fluxului sangvin ca şi posibile
explicaţii. Tot autorii au identificat ca şi principală cauză a disfuncţiei vasculare
deficitul de oxid nitric. Ca şi metodă de studiu au apreciat şi au demonstrat răspunsul
inadecvat la administrarea de acetilcolină asupra endoteliului şi la nitraţi asupra
musculaturii netede. Răspunsul inadecvat la nitraţi a fost descris şi confirmat ulterior şi-
n alte studii, sugerând că există un defect şi la nivelul musculaturii netede, aspect care
nu trebuie neglijat în aprecierea disfuncţiei vasculare în diabetul zaharat tip 2.
Disfuncţia endotelială a fost ulterior investigată şi detectată şi la nivelul
circulaţiei coronariene fiind afectate atât vasele de conductanţă cât şi cele de
rezistenţă, apreciată prin măsurarea diametrului lumenului vascular şi prin evaluarea
modificărilor fluxului sangvin ca şi răspuns la administrarea de acetilcolină. Există o
corelaţie semnificativă statistic între disfuncţia endotelială şi riscul pentru evenimente
coronariene. De-asemenea există dovezi, la pacienţii diabetici în favoarea eliberării
excesive de endotelină, cu funcţie vasoconstrictoare. Pornind de la aceste constatări
deficit de NO, exces de endotelinăs-a realizat un studiu pe 95 de pacienţi diabetici, cu
scopul de a identifica principalul factor responsabil, dovezile fiind în favoarea
triadeiobezitate- insulinorezistenţă-inflamaţie decât asocierii directe cu diabetul zaharat
[63].
Referitor la metode pentru evaluarea funcţiei endoteliale utilizarea PET-CT
este de actualitate. PET-CT este o metodă noninvazivă care permite înregistrarea
modificărilor perfuziei miocardice induse de stimuli fiziologici sau farmacologici,
modificări care reflectă funcţia endotelială a circulaţiei coronariene. Un interes deosebit
există şi pentru identificarea altor factori cu excepţia NO, implicaţi în accelerarea
procesului de ateroscleroză., precum turn-overul celulelor endoteliale, celulele
endoteliale precursoare -EPC, fragmentarea şi eliberarea microparticulelor celulare în
circulaţie -EMP [64]. Producerea de celule precursoare de către măduva osoasă este un
proces continuu, care permite regenerarea endoteliului cu menţinerea integrităţii şi
funcţionalităţii acestuia. Studii clinice realizate la pacienţii diabetici au demonstrat că
nivelul EPC este redus. Referitor la EMP, microparticulele eliberate în circulaţia
sistemică , sunt marker al disfuncţiei endoteliale, nivelul acestora fiind crescut la
pacienţii cu boli cardiovasculare. La pacienţii diabetici nivelul EMP se corelează cu
disfuncţia endotelială şi prezenţa bolii coronariene [64].

42. Capitolul 4
CARDIOMIOPATIA DIABETICĂ ŞI HIPERTENSIVĂ
Hipertensiunea arterială şi diabetul zaharat tip 2 afectează aceleaşi organe ţintă:
vase, cord, creier, rinichi, prezenţa lor concomitentă accelerând disfuncţia de organ.
Pacienţii diabetici prezintă mai frecvent hipertensiune arterială sistolică izolată iar în
contextul neuropatiei diabetice autonome frecvenţă cardiacă crescută neinfluenţată de
activităţile cotidiene şi reducerea percepţiei durerii ischemice, infarctele miocardice
silenţioase, moartea subită de cauză cardiacă fiind mai frecvente [65] .
Cardiomiopatia hipertensivă se caracterizează prin hipertrofie vetriculară stângă
concentrică sau excentrică, fără să existe o relaţie direct proporţională între valorile
tensionale şi masa ventriculului stâng. Proliferarea celulelor endoteliale, fibroblaştilor,
celulelor macrofage şi diminuarea numărului de miocite contribuie la deteriorarea
progresivă a relaxării şi contractilităţii ventricului stâng pe măsura creşterii masei
ventriculare [65].
Termenul de cardiomiopatie diabetică se referă la modificări macro şi
microscopice evidenţiabile la pacienţii cu diabet zaharat tip 2, după excluderea altor
factori posibil implicaţi în alterarea structurii şi funcţiei cardiace, cu evoluţie progresivă
spre insuficienţă cardiacă.În cardiomiopatia diabetică, macroscopic s-a descris
hipertrofie similară celei hipertensive, microscopic îngroşarea membranei bazale
capilare, microanevrisme capilare, fibroză miocardică focală, acumulare interstiţială
de glicoproteine şi colagen, număr redus de elemente contractile miocardice, modificări
structurale asociate cu alterarea funcţiei ventriculare. Prima descriere a acestei entităţi
distincte s-a înregistrat în urmă cu aproximativ 30 de ani, la 4 pacienţi diabetici cu
insuficienţă cardiacă, cu artere coronare indemne. În studiul UKPDS[18] s-a observat o
prevalenţă crescută a insuficienţei cardiace la pacienţii cu DZ tip 2, care s-a corelat cu
valoarea HbA1c. O creştere cu 1% a HbA1c s-a asociat cu o creştere cu 8% a riscului
pentru insuficienţă cardiacă, sugerând etiologia metabolică.

43. Disfuncţia diastolică, care presupune afectarea procesului de relaxare şi de
umplere pasivă a ventriculului stâng se manifestăprecoce în evoluţia cardiomiopatiei
diabetice, fiind diagnosticată frecvent la subiecţi diabetici asimptomatici [65]. Cauzele
de apariţie sunt încetinirea relaxării în contextul hipertrofiei şi reducerea distensibilităţiii
ventriculare consecinţă a acumulării de colagen şi produşi finali de glicozilare [66].
Disfuncţia diastolică în contextul cardiomiopatiei diabetice esteîn majoritatea cazurilor
clinic inaparentă, cu excepţia prezenţei concomitente a hipertensiunii arteriale sau/şi a
ischemiei miocardice. Prevalenţa înaltă a disfuncţiei diastolice la subiecţii
asimptomatici susţine necesitatea introducerii unei metode cost eficiente de screeening
pentru a preveni evoluţia progresivă spre insuficienţă cardiacă.. Ecocardiografia este cea
mai sensibilă metodă de screening, utilizarea acesteia fiind limitată de costurile ridicate.
Prevalenţa, în funcţie de parametrii ecocardiografici utilizaţi pentru definirea
disfuncţiei diastolice,variază în limite largi între 30% şi 75%. Determinarea excreţiei
urinare de albumină este considerată o alternativă adecvată, în Strong Heart Study
nivelul albuminuriei fiind direct proporţional cu gradul disfuncţiei diastolice [67].
Recent au fost publicate datele unui studiu, al cărui obiectiv principal a fost
aprecierea prevalenţei insuficienţei cardiace şi a disfuncţiei ventriculare stîngi la
pacienţii diabetici vârstnici. Referitor la insuficienţa cardiacă,la disfuncţia sistolică şi
diastolică, subdiagnosticarea fiind frecventă în acest grup populaţional, autorii au
considerat necesară o estimare a prevalenţei prin evaluare ecocardiografică într-un lot
reprezentativ de pacienţi vârstnici cu DZ tip 2 [68]. Studiul s-a desfăşurat în intervalul
februarie 2009- martie 2010, în sud-vestul Olandei, fiind selectaţi un număr de 1234
pacienţi cu DZ tip 2,cu vârsta minimă de 60 de ani. Pacienţii au fost evaluaţi de un
specialist cardiolog, consult care a inclus un examen obiectiv, determinarea NT-
proBNP-ului, ECG standard în 12 derivaţii şi o examinare ecocardiografică. Pentru
stabilirea diagnosticului au fost utilizate următoarele criterii ecocardiografice:pentru
disfuncţie sistolică fracţie de ejecţie a ventriculului stâng egală sau < 45%; pentru
disfuncţie diastolică, în funcţie de valoarea parametrilor de umplere a vetriculului stâng
prin valva mitrală, raport E/A, timpului de deceleraţie DT şi raportului sistolo-diastolic
de umplere a ventricului stâng prin venele pulmonare S/D, s-a realizat următoarea
clasificare: tip relaxare alterată, tip pseudo-normalizare, tip umplere restrictivă (tabel
1.3). Diagnosticul de insuficienţă cardiacă s-a stabilit prin prezenţa concomitentă a
elementelor de diagnostic ecocardiografic, semne şi simptome sugestive( ortopnee,
dispnee paroxistică nocturnă, edeme periferice etc.).