1. 1
UNIVERSITATEA DIN ORADEA
FACULTATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ORADEA
Comparația între diferite grupe de
hipotensoare privind efectul lor în
profilaxia primară și secundară ale
diferitelor tipuri de accidente vasculare
cerebrale
Doctorand,
Velniciuc (Orasan-Alic) Irina-Monica
Coordonator științific,
Prof. Univ. Dr. Mihancea Petru
Oradea
2016
Vesselenyi Tiberiu
Aprob acest document
14/11/2016 14:42:10 UTC+02
2. 2
Cuprins
Lista de abrevieri..............................................................................................................4
PARTEA GENERALĂ ....................................................................................................5
CAPITOLUL I .................................................................................................................6
Prevenția primară a accidentului vascular cerebral și clasele medicamentoase utilizate
pentru tratamentul hipertensiunii arteriale .........................................................................6
I.1. Introducere ...............................................................................................................................6
I.2. Hipertensiunea arterială și riscul de accident vascular cerebral ..................................................9
I.3. Valorile țintă ale tensiunii arteriale pentru prevenția primară a accidentului vascular cerebral
primar...........................................................................................................................................11
CAPITOLUL II ..............................................................................................................13
Efectele claselor de antihipertensive în prevenția primară a accidentului vascular cerebral
.......................................................................................................................................13
II.1. Rolul inhibitorilor sistemului renină-angiotensionă-aldosteron în prevenția primară a
accidentului vascular cerebral........................................................................................................13
II.2. Rolul blocantelor de canale de calciu în prevenția primară a accidentului vascular cerebral ....17
II.3. Diureticele în prevenția accidentului vascular cerebral ...........................................................22
II.4. Beneficiul potențial al terapiei cu antihipertensive combinate în doză fixă..............................23
II.5.Beneficiul neuroprotector direct al agenților antihipertensivi...................................................25
CAPITOLUL III.............................................................................................................27
Managementul hipertensiunii arteriale in accidentul vascular cerebral acut și prevenirea
recurențelor.....................................................................................................................27
III.1.1. Definiția răspunsului hipertensiv acut ............................................................................29
III.1.3 Caracteristicile răspunsului hipertensiv acut........................................................................30
III.1.4. Cauzele care stau la baza de răspunsului hipertensiv acut ...............................................31
III.2. Managementul hipertensiunii arteriale în accidentul vascular cerebral acut ...........................34
III.3. Managementul tensiunii arteriale după accidentul vascular crebral hemoragic.......................42
III.4. Managementul tensiunii arteriale după accidentul vascular cerebral ischemic........................46
III.5. Managementul hipertensiunii arteriale preexistente în perioada imediat post-AVC................49
III.6. Managementul tensiunii arteriale și prevenirea accidentului vascular cerebral recurent .........51
III.6. Eficacitatea agenților hipotensori în prevenția recurenței accidentului vascular cerebral........55
PARTEA SPECIALĂ.....................................................................................................57
CAPITOLUL IV.............................................................................................................58
3. 3
Utilitatea monitorizării ambulatorii a tensiunii arteriale în prevenția primară a accidentului
vascular cerebral la bolnavii hipertensivi.........................................................................58
IV.1. Introducere...........................................................................................................................58
IV.2. Obiectivele studiului I ..........................................................................................................61
IV.3. Material și metodă................................................................................................................61
IV.4. Rezultate..............................................................................................................................64
IV.5. Discuții ................................................................................................................................96
IV.6. Concluzii la studiul I ..........................................................................................................100
CAPITOLUL V ..........................................................................................................................101
Studiul II.....................................................................................................................................101
Eficiența monoterapiei versus terapie combinată a hipertensiunii arteriale în prevenția primară a
accidentului vascular cerebral......................................................................................................101
V.1. Introducere..........................................................................................................................101
V.2. Obiectivele studiului............................................................................................................103
V.3. Material și metodă...............................................................................................................103
V.4. Rezultate .............................................................................................................................105
V.5. Discuții................................................................................................................................125
V.6. Concluzii la studiul II ..........................................................................................................127
CAPITOLUL VI...........................................................................................................129
Efectul claselor de medicamente hipotensoare asupra preventiei unui accident vascular
cerebral la bolnavii cu un accident vascular cerebral in antecedente (preventie secundara)
.....................................................................................................................................129
VI.1. Introducere.........................................................................................................................129
VI.2. Obiectivele studiului ..........................................................................................................132
VI.3. Material și metodă..............................................................................................................132
VI.4. Rezultate............................................................................................................................133
VI.5. Discuții ..............................................................................................................................154
Concluzii finale ............................................................................................................158
Contribuția personală. Limitările studiului. Direcții viitoare de cercetare. ....................................161
Bibliografie ..................................................................................................................164
4. 4
Lista de abrevieri
TA= tensiunea arterială
HTA =hipertensiunea arterială
JNC= Joint National Comitee
FSC= flux sanvin cerebral
PP =presiunea pulsului
ISH =hipertesiune arterială sistolică izolată
BRA =blocanți ai receptorilor de angiotensină
BCC =blocante ale canalelor de calciu
Receptori AT1 =receptori ai angiotensinei de tip 1
Receptori AT2= receptori ai angiotensinei de tip 2
IECA= inhibitori ai enzimei de conversie
ECA= enzima de conversie a angiotensinei
ARNm= ARN mesager
AVC= accident vascular cerebral
SIH= Societatea Internașională de Hipertensiune arterială
PIC = presiunea intracraniană
HIC= hipertensiune intracraniană
TAM = tensiunea arterială medie
IMC= indicele de masă corporală
HDL-c= lipoproteine cu densitate mare
LDL-c=lipoproteine cu densitate joasă
AIT= accident vascular ischemic tranzitor
TAS tensiunea arterială sistolică
TAD tensiunea arterială diastolică
TAM tensiunea arterială medie
SD= deviația standard
SE= eroarea standard
CI=interval de confidență
P= valoarea de semnificație prognostică
DZ=diabet zaharat
BB=beta-blocante
D=diuretic
ABPM= monitorizarea ambulatorii a tensiuni arteriale
6. 6
CAPITOLUL I
Prevenția primară a accidentului vascular cerebral și clasele medicamentoase utilizate
pentru tratamentul hipertensiunii arteriale
I.1. Introducere
Accidentul vascular cerebral este cauza principală de deces și invaliditate în întreaga
lume, implicând cheltuieli financiare enorme.( 1) Incidența totală a accidentului vascular
cerebral este de așteptat să crească în mod considerabil în următoarele două decenii , în
special în Uniunea Europeană , unde numărul estimat de evenimente cerebrovasculare va
crește la 1.500.000 până în 2025 .( 2 )
Dintre factorii de risc pentru accidentul vascular cerebral, studiile epidemiologice
efectuate în ultimele decenii au stabilit cu certitudine ca hipertensiunea arterială (HTA) este
principalul factor de risc pentru accident vascular cerebral, și că complicațiile sale invalidante
sunt direct asociate cu severitatea hipertensiunii arteriale.
Cu toate acestea, alte studii au subliniat că riscul de accident vascular cerebral asociat
cu valori ridicate ale TA nu este ireversibil, deoarece riscul incidenței AVC poate fi redus
puternic prin controlul valorilor tensionale prin instituirea unui tratament antihipertensiv
optim.Această observație este fundamentală pentru prevenția accidentului vascular cerebral
deoarece întreruperea timpurie a tratamentului antihipertensiv este asociată cu o creștere de
30% a riscului de accident vascular cerebral. În acest sens toate clasele de medicamente anti-
hipertensive pot fi utile în prevenția accidentului vascular cerebral, dar unele dintre acestea
pot exercita o protecție cerebrovasculară independentă de reducerea valorilor tensionale.
Această lucrare analizează rolul HTA ca un factor de risc pentru accidentul vascular
cerebral, oferă o actualizare a eficacității tratamentului antihipertensiv recomandat în
prevenția accidentului vascular cerebral primar și explorează eficacitatea potențială a terapiei
combinate cu doza fixă în prevenirea accidentului vascular cerebral.
American Heart Association și Asociația American Stroke (AHA / ASA) a lansat noile
ghiduri pentru prevenția primară a accidentului vascular cerebral în 2014. Acest ghid urmează
7. 7
o serie de alte recomandări ale AHA, lansate în 2013, cu privire la evaluarea generală a
riscului cardiovascular, reducerea riscului de boli cardiovasculare si de accident vascular
cerebral , inclusiv gestionarea stiului de viață, tratamentul dislipidemiei, și de corecție a
excesului de greutate și a obezității.( 3)
Accidentul vascular cerebral continuă să fie o boală comună și debilitantă care
prezintă o problemă majoră de sănătate publică, în ciuda progreselor încurajatoare și a
rezultatelor pozitive obținute prin controlul factorilor de risc în prevenția accidentului
vascular cerebral și a tratamentelor dezvoltate în ultimul deceniu.
Mortalitatea prin accident vascular cerebral a scăzut de la a 3 cauză de deces la a 4-a
cauză de deces în Statele Unite ale Americii (3). Cu toate acestea, există încă diferențe
regionale, de rasă și etnice în ceea ce privește riscul de accident vascular cerebral, incidența
accidentului vascular cerebral , acordarea îngrijirilor medicale, și a evoluției acestei categorii
de bolnavi.
Odată cu îmbătrânirea populației, prevalența globală a accidentului vascular cerebral
este de natură să crească în mod substanțial și, prin urmare, punerea în aplicare a unor
strategii de prevenție eficiente este mai importantă decât oricând. Adevărata provocare, cu
toate acestea, rămâne implementarea cu succes a unui stil de viață sănătos și a unor practici
medicale menite să reducă substanțial incidența acestei boli.
Noile recomandări pentru prevenția primară a accidentului vascular cerebral aduce
informații bazate pe dovezi clinice consistente incluzând controlul factorilor de risc deja
recunoscuți, cum ar fi hipertensiunea arterială, diabetul zaharat, obezitatea, dieta și stilul de
viață , dar face referire și la factorii de risc mai puțin studiați, ca migrena, sindromul
metabolic, hiperhomocisteinemia , consumul de alcool, apneea obstructivă de somn,
inflamația și infecția, practicile intervenționale (de exemplu în stenoza carotidiană
asimptomatică) și tratamentele antitrombotice.
Se subliniază importanța studiilor genetice și farmacogenomice în prevenția primară a
accidentului vascular cerebral, marcând importanța prevenției individualizată a riscului de
accident vascular cerebral.(4).
Medicina personalizată, centrată pe pacient,a apărut ca o nouă strategie de prevenire și
tratament al bolilor și va revoluționa practica medicală. Aplicarea unei strategii unice tuturor
8. 8
bolnavilor s-a dovedit a fi ineficientă, în timp ce medicina personalizată oferă utilizarea
abordării "adaptate" în prevenția bolii.
Hipertensiunea arterială continuă să fie un factor de risc major, cunoscut și modificabil
pentru accidentul vascular cerebral. Tratamentul hipertensiunii arteriale este cea mai eficientă
strategie de prevenție a accidentului vascular cerebral la toate categoriile de populație.
Cu toate acestea, valorile optime ale tensiunii arteriale ( TA) sunt încă intens
dezbătute. Scăderea TA este puternic asociată cu reducerea riscului de accident vascular
cerebral, dar scăderea valorilor TA sub anumite valori s-a dovedit a fi detrimentală unor
anumite categorii de bolnavi cum ar fi diabeticii și persoanele vârstnice.
Pornind de la aceste observații, în raportul Joint National Committe (JNC-8), publicat
recent s-a recomandat ca valoare țintă pentru TA sistolică la vârstnici valoarea de 150 mmHg
și nu 140 mmHg, așa cum era recomandat în rapoartele precedente, fapt care a condus la
dezbateri intense în comunitatea medicală. Tendințele viitoare converg însă spre abordarea
personalizată a tratamentul hipertensiunii arteriale bazată pe studii de farmacogenomică.
Aceste recomandări bazate pe dovezi, alocă, de obicei, un nivel de evidență pe baza
rezultatelor mai multor studii clinice, care, în general, au criterii specifice de includere.
Aplicabilitatea acestor rezultate poate fi pusă la îndoială, la nivel de individ, dacă o persoană
nu îndeplinește criteriile de eligibilitate impuse în studiile clinice. Medicina personalizată se
referă la adaptarea tratamentului medical la caracteristicile individului și la prevenția bolilor
în funcție de susceptibilitatea individuală la boală.
Prevenția primară a accidentului vascular cerebral rămâne obiectul unor cercetării
medicale intense. Pe baza informațiilor actualizate furnizate în anul 2014, cele mai multe
strategii de management pentru prevenirea accident vascular cerebral ar trebui să fie
individualizate. Deși nu există încă, aceste linii directoare au făcut un pas mai aproape spre
medicina personalizate, care în curând va transforma substanțial abordarea prevenției primare
a accidentului vascular cerebral.
9. 9
I.2. Hipertensiunea arterială și riscul de accident vascular cerebral
Aproximativ 54% dintre accidentele vasculare cerebrale pot fi atribuite la nivel
mondial valorilor ridicate ale TA la ambele sexe și la toate categoriile de vârstă. (4)
Ca urmare, subiecții hipertensivi au un risc de 3 până la 4 ori mai mare de a suferi un
AVC comparativ cu normotensivii . Mai mult, s-a stabilit că o creștere cu 2 mm Hg a
tensiunii arteriale sistolice la indivizii aflați în categoria vârstelor de mijloc este asociată cu o
creștere de 10% a riscului de AVC.( 5)
În plus , relația dintre TA și riscul de accident vascular cerebral este directă, continuă
și independentă, crescând progresiv la valori ale TA mai mari de 115/75 mmHg.
HTA exercită efecte puternice asupra circulației cerebrale. În vasele sanguine
cerebrale, HTA produce hipertrofia și remodelarea, definită ca o reducere a diametrului
exterior al vaselor.. Aceste modificări proliferative cresc complianța vasculară și promovează
ateroscleroza.
În plus, HTA alterează capacitatea celulelor endoteliale de a elibera factori vasoactivi
și crește tonusul constrictor al arterelor sistemice și cerebrale. HTA modifică și autoreglarea
circulației cerebrovasculare, o proprietate a arteriolelor cerebrale cu rol în menținerea fluxului
sanguin cerebral (FSC) , relativ constantă , în ciuda variațiilor presiunii de perfuzie într -un
anumit interval, de obicei ,între 70 și 150 mm Hg. (6)
HTA persistentă modifică pragul de autoreglare spre valori presionale mai mari, ceea
ce face creierul mai vulnerabil la reduceri ale presiunii de perfuzie. (6)
Aceste modificări structurale și funcționale cresc susceptibilitatea creierului la un
prejudiciu ischemic. De exemplu, din cauza modificării în autoreglare și creșterea gradului de
remodelare vasculară, scăderea presiunii de perfuzie care apare distal de o arteră ocluzionată ,
este de natură să producă o reducere mai mare a FSC. Mai mult, incapacitatea sistemelor de
relaxare dependente de endoteliu afectează capacitatea arteriolelor cerebrale de a se dilata și
consecutiv furnizarea debitului colateral în zona ischemică.
În ceea ce privește cele 2 componente ale tensiunii arteriale, mulți cercetători au
stabilit un rol diferit al tensiunii arteriale sistolice și diastolice asupra riscului de accident
10. 10
vascular cerebral, în special atunci când TA diastolică este asociată cu nivele ridicate ale TA
sistolice.
Această asociere a determinat o creștere a componentei pulsatile a TA (presiunea
pulsului, PP). Creșterea PP este un fenomen legat de vârstă (20) și se crede că PP este un
indicator al rigidității arterelor mari.(5)
O valoare crescută a PP se asociază cu o incidență mai mare a stenozei carotidiene și
reducerea fluxului cerebral, (5) și este recunoscută ca un predictor independent de mortalitate
prin accident vascular cerebral, în special la persoanele în vârstă din populația generală. O
creștere de 10 mmHg PP este asociată cu o creștere cu 11% a riscului de AVC. (6)
Creşterea tensiunii arteriale sistolice cu valori normale ale TA diastolice este
cunoscută sub denumirea de hipertensiune sistolică izolată (ISH), definită ca TA sistolică ≥
140mmHg cu TA diastolică <90 mmHg.
ISH este cea mai comună formă de HTA la vârstnici, precum și un factor de risc
major pentru accidentul vascular cerebral si a bolilor cardiovasculare. (7).
O scară largă de studii clinice placebo controlate au demonstrat eficacitatea privind
prevenția accidentului vascular cerebral la vârstnici cu ISH aflați în tratament cu
antihipertensive.Cu toate acestea, studiile coordonate de Langer și colab. și ale Benetos și
colab. , au demonstrat o mortalitate mai mare prin accident vascular cerebral la bolnavii
hipertensivi tratați la care s-a constatat o scădere predominantă a valorilor TA diastolice.
Nivelele TA diastolice scăzute au fost asociate cu creșterea numărului de evenimente
coronariene, un fenomen cunoscut sub numele de efect în curbă J.
Interesant, această relație nu a fost observată pentru accidentul vascular cerebral și nu
a fost identificată la bolnavii care au suferit proceduri de revascularizare coronariană.( 7)
Spre deosebire de cord, creierul este foarte rar supus efectului de curbă J, întrucât autoreglarea
fluxului sanguin cerebral depinde în mare parte de valorile tensiunii arteriale sistolice. Acest
fapt a fost confirmat de rezultatele unui studiu clinic cu telmisartan și de studiul Ramipril
Global Endpoint Trial (ONTARGET), în care modelul curbă J nu a fost evidențiat pentru
accidentul vascular cerebral. (8).
În cele din urmă, ipoteza conform căreia gradul de reducere a tensiunii arteriale
sistolice este direct proporțional cu reducerea riscului pentru evenimente cerebrovasculare a
11. 11
fost confirmat într -o meta-analiză realizată de Staessen și colab. , (9) , care a demonstrat că
nivelele scăzute ale tensiunii arteriale sistolice par a fi asociate cu un beneficiu puternic în
prevenția accidentului vascular cerebral, atât la bolnavii tratați cât și la cei fără tratament.
I.3. Valorile țintă ale tensiunii arteriale pentru prevenția primară a accidentului
vascular cerebral primar
În ciuda dovezilor copleșitoare că HTA reprezintă primul factor de risc pentru
accidentul vascular cerebral și că reducerea riscului de evenimente cerebrovasculare se
asociază puternic cu reducerea valorilor TA, studii clinice randomizate , au furnizat o țintă a
TA pentru prevenția primară eficace a accidentului vascular cerebral. (5). Astfel,
recomandările internaționale actuale sugerează că valori ale TA <140 /90 mmHg în populația
generală și <130 / 80 mmHg la bolnavii cu diabet zaharat și la cei cu afecțiuni renale, sunt
optime pentru prevenția primară a accidentului vascular cerebral.
Probabilitatea ca o țintă mai mică a valorilor TA să ofere beneficii suplimentare în
prevenția primară a accidentului vascular cerebral este incertă. Cu toate că într -o meta-
analiză care a comparat studiile care au urmărit o reducere mai intensivă a valorilor TA
comparativ cu cele care au urmărit obiective de scădere mai puțin intensivă a acestori valori, a
demonstrat un risc mai redus cu 23% , de accident vascular cerebral în prima categorie decât
în cea din urmă, în care obiectivul de scădere a TA la valori <140 / 90 mmHg nu a fost atins.
În studiul HOT nu a existat nici o diferență privind incidența accidentului vascular
cerebral în rândul grupurilor de bolnavi hipertensivi care au atins valori medii ale TA
diastolice (85.2, 83.2 sau 81.1 mmHg). (10).
În cele din urmă, investigatorii studiului HYVET (11) au demonstrat că tratamentul
antihipertensiv este benefic , de asemenea , la subiecții vârstnici și la subiecții foarte vârstnici
(> 80 de ani), acesta din urmă fiind un grup exclus din majoritatea studiilor terapiei
antihipertensive.
Principalul end point final al studiului HYVET a fost accidentul vascular cerebral fatal
sau nonfatal. La doi ani de urmărire, tratamentul activ s-a asociat cu o reducere de 30% a ratei
de accident vascular cerebral fatal și non-fatal și o reducere de 39% a ratei de deces prin
accident vascular cerebral fatal. A fost observată o reducere semnificativă a riscului pentru o
12. 12
țintă a valorilor TA <150 / <80 mmHg la bolnavii tratați având vârsta de peste 80 de ani , dar
eficacitatea reducerii suplimentare a TA nu a fost stabilită.
13. 13
CAPITOLUL II
Efectele claselor de antihipertensive în prevenția primară a accidentului vascular
cerebral
II.1. Rolul inhibitorilor sistemului renină-angiotensionă-aldosteron în prevenția primară
a accidentului vascular cerebral
La bolnavii hipertensivi, sistemul renină - angiotensină (RAA) a fost corelat cu riscul
de accident vascular cerebral.( 12). Prin urmare, s - a sugerat că blocada RAA ar oferi un
efect neuroprotector.
Ang II este un mediator cheie în mecanismele HTA. Ang II își exercită efectele prin
receptorii specifici G cuplați cu proteine, dintre care, AT1 și AT2, sunt cei mai cunoscuți.
Activarea receptorilor AT1 mediază vasoconstricția, proliferarea vasculară și inflamația, în
timp ce receptorii AT2 mediază vasodilatația, promovează apoptoza, și inhibă proliferarea.
Astfel, receptorii AT1 se crede că mediază efectele vasculare nocive ale Ang II, în timp ce
receptorii AT2 au potențial protector .
Primul studiu care a urmărit eficacitatea inhibitorilor enzimei de conversie ai
angiotensinei a fost studiul HOPE, în care riscul de accident vascular cerebral a fost de 32%
(95% CI 16-44) , iar reducerea riscului de infarct miocardic acut a fost de 20% în rândul
bolnavilor care au primit ramipril comparativ cu placebo.
Tensiune arterială măsurată clinic a scăzut cu numai 3,3 mm Hg pentru tensiunea
arterială sistolică și cu 1,4 mm Hg pentru TA distolică (13).
Întrucât studiile epidemiologice anterioare și studiile randomizate au arătat că
reducerile susținute ale tensiunii arteriale sistolice cu 3,3 mm Hg a tensiunii arteriale sistolice
și cu 1,4 mm Hg a TA diastolică au fost asociate cu o reducere de doar 13% a accidentului
vascular cerebral și o reducere de 5% a riscului de infarct miocardic, s-a emis ipoteza că mare
parte din efectul ramiprilului (aproximativ două treimi) asupra evenimentelor vasculare grave
în studiul HOPE au fost atribuite efectelor ramiprilului independent scăderea TA.(13)
14. 14
O interpretare alternativă a datelor furnizate de studiul HOPE au fost că măsurătorile
clinice a tensiunii arteriale în timpul zilei a subestimat efectul ramiprilului de scădere a TA/
24 de ore, după ce a fost administrat ca doză pe timp de noapte.
Un substudiu foarte mic care efectuat pe 38 de bolnavi cu boala arterială periferică,
care au urmat tratament cu ramipril (20 bolnavi) sau placebo (18 bolnavi) pe timp de noapte, a
urmărit valorile tensionale prin monitorizare/24 după 1 an.
S- a arătat că 20 de bolnavi care au urmat tratament cu ramipril alocate au avut o
reducere a tensiunii arteriale în timpul zilei de 6 mm Hg pentru tensiunea arterială sistolică și
de 2 mm Hg pentru TA diastolică, o reducere a TA măsurată la cabinet de 8 mm Hg pentru
tensiunea arterială sistolică și de 2 mm Hg pentru TA diastolică.
Rezultatele monitorizării ambulatorii/24 ore au arătat o reducere a TAS/24 ore cu 17
mm Hg și a TAD cu 8 mm Hg diastolice, comparativ cu 18 bolnavi placebo.(12).
Interpretarea rezultatelor trebuie făcută însă cu prudență datorită eșantionului mic de
bolnavi.
Al doilea studiu care a urmărit eficacitatea IECA în diminuarea riscului de evenimente
cardiovasculare majore a fost studiul LIFE .(14)
Dintre 9193 bolnavi cu hipertensiune arterială esențială, cărora li s-a administrat fie
atenololul o dată pe zi ,fie losartan (un blocant selectiv al receptorilor angiotensinei II ), nu a
demonstrat nici o diferență semnificativă privind valorile tensiunii arteriale medii în rândul
bolnavilor din fiecare grup de tratament în timpul perioadei de urmărire de aproximativ 4,8
ani (14).
Cu toate acestea, a existat o reducere semnificativă de 25%, ( p = 0,001), a incidenței
accidentului vascular cerebral la bolnavii care au urmat tratament cu losartan comparativ cu
atenololul, precum și o reducere de 13% a end-pointului final combinat ( riscul de accident
vascular cerebral, infarct miocardic sau deces), precum și o reducere cu 25% a incidenței
cazurilor de diabet zaharat nou apărute (14).
Aceste date au sugerat că losartanul a conferit beneficii dincolo de reducerea valorilor
tensiunii arteriale.
15. 15
Al treilea studiu, care a rezultate mai puțin concludente a fost studiu SCOPE . Au fost
randomizați 4937 de bolnavi vârstnici cu hipertensiune arterială ușoară (TA medie 166/90),
care au urmat tratament fie cu cilexetil, administrat în doză unică, 8 mg fie cu placebo.
Grupul cu candesartan s-a asociat cu o reducere de 11% (P = 0,19), a riscului de
accident vascular cerebral nonfatal, infarct miocardic nonfatal sau deces de cauză
cardiovasculară (end-point primar), o reducere de 28% (P = 0,041) a riscului de accident
vascular cerebral nonfatal, și o reducere de 20% (P = 0,083) a cazurilor de diabet zaharat nou
diagnosticate (15).
Rezultatele studiilor HOPE și LIFE, și într-o măsură mai mică a studiului HOPE,
indică faptul că inhibarea formării sau al acțiunii angiotensinei II previne accidentul vascular
cerebral și celelalte evenimente vasculare (și, probabil, și cazurile de diabet zaharat nou
diagnosticate) și sugerează că o proporție substanțială a efectului poate să fie independent de
efectul de scădere a TA.
Cu toate acestea, această ipoteză rămâne să fie stabilită în studii clinice, concepute
pentru a testa această ipoteză .
O revizuire sistematică a studiilor anterioare, care a comparat direct efectele terapiei
cu IECA, diuretice, β-blocante, și blocante ale canalelor de calciu asupra riscului de accident
vascular cerebral și evenimente cardiovasculare majore nu a demonstrat vreun beneficiu
semnificativ statistic pentru oricare dintre clasele hipotensoaremenționate.
Cu cât este mai specifică ținta terapeutică , cu atât este mai dificil să se diferențieze un
agent de altul.
Comparații indirecte ale efectelor diferiților inhibitori ai ECA, comparativ cu placebo,
sugerează faptul că acestea sunt în mod rezonabil coerente și că poate fi rezonabil să se
extrapoleze rezultatele obținute cu perindopril în studiul PROGRESS și ramipril în studiul
HOPE (13).
Cu toate acestea, comparațiile indirecte predispun la incertitudini, iar singurul mod de
a rezolva această incertitudine rămâne evaluarea efectelor celorlalți inhibitori ai enzimei de
conversie a ECA comparativ cu perindoprilul sau ramiprilul , prin studii clinice randomizate.
16. 16
Deși rolul benefic al receptorilor enzimei de conversie a angiotensinei și a
inhibitorilor de receptori AT1 în diminuarea riscului de AVC ischemic este cunoscut, datele
din literatura de specialitate privind eficiența comparativă a celor 2 clase medicamentoase
sunt inconsistente.
În studiile din literatură care au urmărit efectele IECA în prevenția primară a
accidentului vascular cerebral., rezultatele au fost contradictorii. În studiul HOPE, ramiprilul a
redus incidența acccidentului vascular cerebral cu 32% și a accidentului vascular cerebral
fatal cu 61% , comparativ cu placebo. (13).
Dimpotrivă, un alt studiu care a urmărit eficacitatea captoprilului, a demonstrat că
accidentele vasculare cerebrale fatale si nonfatale s - au dovedit a fi mai frecvente la bolnavii
randomizați pe brațul cu captopril comparativ cu cei tratați cu terapie convențională. .
În studiul ALLHAT, lisinoprilul a fost mai puțin eficace în prevenirea accidentului
vascular cerebral comparativ cu terapia cu diuretice.( 16).
Pe de altă parte, s-a stabilit că inhibarea efectelor negative ale angiotensinei în
circulația cerebrală prin utilizarea BRA, determină un efect neuroprotector prin activarea
asupra receptorilor AT2. Aceasta observație provine din studiile clinice mari.
În cadrul studiului LIFE, în care au fost înrolați bolnavii hipertensivi cu hipertrofie
ventriculară stângă, losartanul a redus semnificativ rata accidentului vascular cerebral fatal și
nonfatal cu 25%. (14). Într-un alt studiu, tratamentul cu candesartan a redus rata AVC non-
fatal cu 30% și toate accidentele vasculare cerebral cu 24 % comparativ cu placebo , la
subiecții vârstnici. În studiul ”Jikei Heart”, hipertensivii care au primit valsartan au avut o
reducere semnificativă a riscului de accident vascular cerebral , în comparație cu cei care nu
au utilizat ARB. (17)
Valsartanul și alți BRA par a reduce riscul de accident vascular cerebral mai mult
decât placebo în prevenția primară a accidentului vascular cerebral. Acest rezultat a fost
confirmat , într - o meta-analiză a aproximativ 50.000 de bolnavi, în cazul în care tratamentul
cu BRA a fost asociat cu o reducere semnificativă a riscului de accident vascular cerebral
(aproximativ 8%) , comparativ cu IECA. (18-21)
În concluzie, beneficiile cerebrovasculare ale BRA par a fi un efect de clasă și, în
general, toate ARB ar putea fi utilizate în prevenția primară a accidentului vascular cerebral.
17. 17
II.2. Rolul blocantelor de canale de calciu în prevenția primară a accidentului vascular
cerebral
Diferite studii au comparat efectele BCC comparativ cu placebo sau alte clase de
antihipertensive în profilaxia primară a accidentului vascular cerebral. (22) .
S-a constatat că tratamentul cu nitrendipină a redus incidența accidentului vascular
fatal și a celui non - fatal cu 38% (22).
Studiul ”Hipertensiunea sistolică în Europa” (Syst-Eur) Trial (82) a investigat dacă
tratamentul cu diferite clase medicamentoase antihipertensive a redus incidența accidentului
vascular cerebral și a altor complicații cardiovasculare la bolnavii vârstnici cu hipertensiune
sistolică izolată.( 22)
După publicarea rezultatelor studiului SHEP în 1991, (23) procesul a continuat pentru
clarificarea incertitudinii rămase în ceea ce privește problema cercetării primare, dar în 1997 a
fost oprit , ca urmare a demonstrării beneficiilor tratamentului hipotensor.
Astfel, tratamentul cu hipotensoare a scăzut rata globală de accident vascular cerebral
de la 13,7 la 7,9% la 1000 bolnavi/an (42%; p = 0,003) , iar incidența tuturor complicațiilor
cardiovasculare de la 33,9 la 23,3% la 1000 bolnavi/an (31%; P <0,001).(24)
În studiul Syst-Eur, tratamentul hipotensor a fost inițiat cu nitrendipină , un blocant de
canale de calciu dihidropiridinic.Controversa cu privire la posibilele efecte adverse ale
blocantelor canalelor de calciu a apărut numai în 1995. Cu toate acestea, având în vedere
preocupările persistente cu privire la utilizarea de blocante ale canalelor de calciu ca
medicamente antihipertensive de prima linie, s-a urmărit dacă tratamentul cu nitrendipină
poate influența prognosticul.
Așa-numitele analize "post - hoc" , au limitări inerente , deoarece acestea nu pot urma
liniile de randomizare. Cu toate acestea, în analiza per-protocol pentru toți bolnavii
randomizați, această problemă a fost redus la minimum. La 6 luni, atunci când bolnavii tratați
au primit monoterapie cu nitrendipină sau placebo, reducerea tuturor end-pointurilor finale
cardiovasculare au fost similare celor de la 2 sau 4 ani de urmărire.
18. 18
Pentru că nu au existat alte medicamente antihipertensive, rezultatele au fost
comparate cu placebo, și toate diferențele între cele 2 grupuri de tratament par să fi fost
datorate reducerii tensiunii arteriale , mai degrabă decât un efect de clasă.
Aceste observații sunt în contradicție cu alte studii clinice mai mici care au utilizat
blocante ale canalelor de calciu. În studiul Syst-Eur, beneficiul tratamentului activ nu a fost
mai mic la bolnavii diabetici comparativ cu bolnavii nediabetici, astfel cum au fost raportate
de alți investigatori.(22)
Bolnavii randomizați la placebo , au trecut mai devreme și mai frecvent la linia a doua
sau a treia de medicamente antihipertensive , din cauza necesității de a atinge tensiunea
arterială țintă.
Chestiunea posibilă de eroare la selecție în grupul de control a fost abordată de
rezultatele contrastante privind prognosticul la bolnavii cu monoterapie cu nitrendipină și
incidența end-pointurilor finale în diferite grupuri de control. Într - o primă etapă, toți bolnavii
tratați cu placebo au fost utilizați ca martori.
Bolnavii care au luat nitrendipină în monoterapie au avut cu 25% mai puține end-
pointuri finale cardiovasculare , iar cei care au trecut la alte tratamente active au prezentat o
scădere a mortalității totale (40%), a riscului de accident vascular cerebral (59%) și a tuturor
end-pointurilor finale cardiovasculare (39%).
La momentul inițial, grupurile implicate în această comparație au avut profiluri
similare de risc cardiovascular în ceea ce privește distribuția în funcție de sex, complicațiile
cardiovasculare anterioare, obiceiurile legate de fumat, și vârsta medie. Cu toate acestea,
comparativ cu grupul placebo , în ansamblu, tensiunea arterială sistolică la includere a fost
semnificativ mai mică la bolnavii tratați în mod activ care au rămas pe monoterapie cu
nitrendipină.
Analizele anterioare ale mortalității cardiovasculare (17 ) au prezentat o interacțiune
semnificativă între tratamentul activ și valorile tensiunii arteriale sistolice la randomizare,
sugerând un beneficiu mai mare la bolnavii cu tensiune arterială sistolică inițială mai mare.
(96).
19. 19
Mai mult decât atât, pe parcursul perioadei de urmărire, scăderea tensiunii arteriale
sistolice a fost mai pronunțată la bolnavii care au urmat tratament cu alte antihipiertensive
comparativ cu bolnavii care au primit doar nitrendipină.
Interacțiunea dintre valoarea tensiunii arteriale sistolice măsurate inițial și reducerea
mai mare a tensiunii arteriale prin asocieri medicamentoase poate explica de ce, în comparație
cu întregul grup placebo, beneficiul relativ al tratamentului activ a fost mai ușor de obținut.
La bolnavii care au luat doar nitrendipină s-a demonstrat o reducere de aproape 50% a
celor mai multe end-pointuri finale, inclusiv a mortalității totale și cardiovasculare , în timp ce
la bolnavii care au primit enalapril sau hidroclorotiazidă, doar riscul de accident vascular
cerebral total a fost redus semnificativ , cu 44% .
Pentru a se asigura că beneficiul aparent conferit de nitrendipină nu s-a datorat unor
erori de selecție în grupul de control, 1327 bolnavi rămași pe tratament nitrendipină au fost
comparați în ceea ce privește sexul, vârsta, complicațiile cardiovasculare anterioare, și
valorile tensiunii arteriale sistolice la includere cu un număr egal de bolnavii tratați cu
placebo, indiferent de tipul de placebo administrat.
În această analiză, nitrendipina a redus mortalitatea cardiovasculară cu 41%, toate end-
pointurile finale cardiovasculare cu 33%, iar end-pointurile cardiovasculare cu 33%. La toți
bolnavii randomizați, estimările corespunzătoare ale beneficiilor în analiza per-protocol au
fost de 26% ( P = 0,13), 32% ( p = 0,001) și respectiv de 26% ( P <0,05).
Această observație sugerează încă o dată că prevenția cardiovasculară în studiul Syst-
Eur poate într - o mare măsură să fie atribuită blocării canalelor de calciu.
În concluzie, prezentele descoperiri demonstrează că, nitrendipina, independent de
medicamente antihipertensive asociate, previne complicațiile cardiovasculare la bolnavii
vârstnici cu hipertensiune sistolică izolată. Mai multe argumente susțin această afirmație. În
primul rând, în analiza per-protocol care implică toți bolnavii, incidența endpointurilor
cardiovasculare a fost redusă în mod semnificativ la 6 luni, atunci când bolnavii tratați au
utilizat monoterapie cu nitrendipină.
În al doilea rând, în comparație cu întregul grup placebo, tratamentul cu nitrendipină
administrată în monoterapie, a redus incidența tuturor end-pointurilor finale cardiovasculare
cu 25%.
20. 20
În al treilea rând, în comparațiile care a inclus doar bolnavii rămași pe prima linie de
medicație de studiu, nitrendipina aproape a înjumătățit incidența tuturor end-pointurilor finale
majore. În cele din urma, nitrendipina a redus mortalitatea cardiovasculară, toate end-
pointurile finale cardiovasculare și cardiace, și insuficiența cardiacă atunci când bolnavii
tratați în mod activ și care au utilizat doar tratament cu nitrendipină au fost comparați cu
bolnavii din grupul de control , cu un profil de risc cardiovascular asemănător la randomizare.
În cadrul studiului ACTION, nifedipina a redus riscul pentru orice tip accident
vascular cerebral sau AIT cu 30% , comparativ cu placebo , la bolnavii hipertensivi cu risc
cardiovascular crescut.( 24).
S-a dovedit de asemenea superioritatea BCC în asigurarea unei mai bune protecții
împotriva accidentului vascular fatal și non - fatal comparativ cu alte hipotensoare, cum ar fi
beta-blocantele, diureticele și IECA .Acest fapt a fost în mod special observat într - o meta-
analiză care a implicat 4 studii, caz în care BCC s -au dovedit a oferi beneficii suplimentare în
comparație cu IECA. (25).
În studiul ASCOT, amlodipina a redus riscul de AVC fatal și non - fatal superior
atenololului (+ 23%) .( 25). Mai mult, riscul de accident vascular cerebral la bolnavii care au
urmat tratament cu amlodipină a fost semnificativ statistic mai mic în comparație cu alte
medicamente antihipertensive non-BRA și comparativ cu tratamentul cu inhibitori ai
receptorilor de angiotensină în administrare unică.
Superioritatea blocantelor canalelor de calciu comparativ cu BRA în reducerea riscului
de accident vascular ar putea fi explicată prin mai multe mecanisme.
Scăderea TA este per se cel mai important determinant al reducerii riscului de accident
vascular cerebral. Acest lucru a fost în mod special observat pentru BCC. Totuși , acest
beneficiu apare în parte a fi independentă de scăderea valorilor TA.
Același rezultat a fost remarcat pentru BRA, sugerând că acești agenți au , de
asemenea , unele beneficii TA-independente.
În modelele experimentale animale, pretratarea cu un BRA la o doză sub-
antihipertensivă a fost mai eficace decât tratamentul cu IECA în ceea ce privește reducerea
dimensiunii infarctului și a deficitelor neurologice după ischemia focală tranzitorie.
21. 21
Mecanismele prin care BCC și BRA pot preveni un accident vascular cerebral dincolo
de scăderile TA nu este cunoscut, deși este convingerea comună că aceste medicamente
antihipertensive promovează un efect protector asupra riscului de accident vascular cerebral ,
prin diminuarea progresiei către leziunile vasculare de la nivelul organelor țintă, asociate cu
hipertensiunea arterială.( 26)
Creșterea grosimei intimă-medie carotidiană (IMT) este un factor independent de risc
pentru accidentul vascular cerebral și este bine stabilit faptul că în ciuda reducerilor
comparabile ale TA, BCC au o capacitate de reducere a IMT superioară IECA (26).
Acest lucru a fost în mod special observat în studiul INSIGHT , care a demonstrat că
bolnavii care au luat nifedipină (GITS) au avut o mai mare de regresie a IMT comparativ cu
cei care au urmat tratament diuretic.(27)
În mod similar, BRA reduc IMT mai mult decât atenololul , în ciuda unui efect similar
asupra TA, un efect care pare a fi mediat prin îmbunătățirea producției de oxid nitric și prin
scăderea stresului oxidativ.( 27)
Modificări ale presiunii aortice centrale , dar nu și ale TA periferice ar putea explica
unele diferențe între BCC și alte medicamente antihipertensive.
În cadrul studiului CAFE, amlodipina a redus TA centrală sistolică mai mult decât
atenololul.(28) .S-a sugerat că frecvența cardiacă este un determinant major al diferenței
dintre TA centrală și brahială, și s - ar putea explica prin eficiența mai slabă a atenololului în
scăderea TA centrală. Ca o consecință, studiul CAFE a demonstrat diferențe semnificative în
ceea ce privește incidența accidentului vascular cerebral între atenolol și amlodipină.
Creșterea masei ventriculului stâng este un factor independent de risc pentru
accidentul vascular cerebral.( 6) Într - o meta-analiză, BCC și ARB pot diminua masa
ventriculului stâng cu 11% și repsectiv 13%. (26)
Nu există însă dovezi că tratamentul antihipertensiv cu BRA și IECA poate preveni
fibrilația atrială non-valvulară, o condiție care este comună la bolnavii hipertensivi și se
asociază cu un risc de 5 ori mai mare pentru AVC embolic.
Blocada RAS pare să reducă incidența accidentului vascular cerebral cu 51% , la
bolnavii cu fibrilație atrială cu debut recent, (26) cu toate că rezultatele obținute din cele
câteva studii clinice au fost în mare parte analizate post-hoc. Beneficiile în ceea ce privește
22. 22
prevenirea accidentului vascular cerebral par a fi superioare la subiecții cu leziuni cardiace
secundare hipertensiunii arteriale si la cei cu insuficiență cardiacă ( 29).
II.3. Diureticele în prevenția accidentului vascular cerebral
În literatura de specialitate, este bine cunoscut faptul că terapia cu diuretice, în special
diuretice tiazidice, a redus riscul de accident vascular cerebral , comparativ cu placebo sau cu
nici un tratament antihipertensiv. Acest lucru a fost în mod special observat la vârstnicii cu
hipertensiune sistolică izolată.
În studiul SHEP , clortalidona a determinat o reducere de 36% a incidenței
accidentului vascular cerebral. (23)
A fost documentat faptul că beneficiul tratamentului de scădere a TA se menține , de
asemenea , la bolnavii hipertensivi vârstnici cu vârsta ≥80 ani.
O altă meta- analiză a constatat ca terapia cu diuretice a fost superioară terapiei cu
IECA (30).
Cu toate acestea, datorită toleranței lor mai mici și a eficacității mai reduse asupra
regresiei afectării organelor țintă în comparație cu BRA, IECA și BCC, în practica clinică
diureticele sunt rareori folosite singure ca primă linie în tratamentul pentru prevenția primară
a accidentului vascular cerebral.
23. 23
II.4. Beneficiul potențial al terapiei cu antihipertensive combinate în doză fixă
În ciuda disponibilității unei game largi de medicamente antihipertensive, aproape
două treimi dintre bolnavii hipertensivi nu ating obiectivele TA recomandate de ghidurile
actuale de hipertensiune ESH / ESC și au un control suboptimal al valorilor tensionale.( 31 )
Ca urmare, acești bolnavi rămân la un risc ridicat de morbiditate și accident vascular
cerebral fatal și necesită opțiuni de tratament eficient. Controlul suboptimal al tensiunii
arteriale este de multe ori efectul complianței slabe a pacientului la tratament și rezultă într - o
sănătate precară și costuri ridicate pentru îngrijire.
Numeroase studii clinice au arătat că majoritatea bolnavilor au nevoie de cel puțin
două medicamente antihipertensive , pentru a obține un control adecvat TA, cu reducerea
consecutivă semnificativă a morbidității și mortalității prin accident vascular cerebral.
Terapia combinată cu ajutorul a două medicamente cu mecanisme diferite de acțiune
atinge nivelul optim de eficacitate și toleranță, cu rezultate mai bune decât tratamentul cu
medicamente administrate separat. Mai mult decât atât, atunci când această combinație se
administrează în combinație cu doză fixă, se obțin alte avantaje, cum ar fi o respectare mai
strictă și costurile potențial mai mici ale tratamentului.
Eficacitatea dovedită și tolerabilitatea combinațiilor în doză fixa a unui BCC cu un
IECA sau un ARB este bine stabilită, și se recomandă această asociere în reevaluarea
orientărilor ESH / ESC , ca primă alegere la bolnavii hipertensivi cu risc ridicat. (31)
În studiile clinice , combinația în doză fixă îmbunătățește controlul TA într - o
măsură mai mare decât fiecare medicament administrat în monoterapie și, în comparație cu
monoterapia , poate oferi , de asemenea , o eficacitate echivalentă sau superioară și aceeași
tolerabilitate. Prin urmare, combinația cu doză fixă are potențialul de a reduce atât riscul de
accident vascular cerebral , precum și costurile de asistență medicală de bază non-
medicamentoase, asociate cu HTA.
Mecanismele implicate în reglarea tensiunii arteriale sunt multiple, și , prin urmare ,
utilizarea combinațiilor de medicamente hipotensoare care acționează prin mecanisme diferite
pot avea acțiuni complementare și o eficiență mai mare în reducerea TA comparativ cu
monoterapia (92) . Pentru optimizarea beneficiilor privind prevenția accidentului vascular
cerebral sunt necesare combinații între agenți care (1) au efecte complementare, (2) sunt
24. 24
eficienți în reducerea TA, (3) s - ar putea să aibă efecte BP-independente, cum ar fi cele
discutate anterior, și (4) sunt asociate cu dovezi puternice de prevenție a AVC.
Așa cum s-a indicat mai devreme, protecția pentru accidentul vascular cerebral a fost
superioară în cazul utilizării BRA comparativ cu IECA.
În mod individual, amlodipina și BRA par să posede date solide , provenite din studiile
clinice efectuate pe medicamente antihipertensive , în prevenția primară a accidentului
vascular cerebral.( 26) Studiile clinice au demonstrat că o combinație între valsartan și
amlodipină este o strategie antihipertensivă eficientă, capabilă să reducă TA mai eficient decât
un tratament administrat în monoterapie. (26)
Într - adevăr, utilizarea de amlodipină / valsartan, în doză de 5 mg sau 10/160 mg ,
reduce TA în toate stadiile hipertensiunii arteriale, cu o scădere față de valoarea inițială medie
a tensiunii arteriale sistolice de 20, 30 și 36 până la 43 mmHg, respectiv, la bolnavii cu
insuficiență hepatică ușoară, moderată și hipertensiune severă. (32)
Reducerea TA cu această combinație, cuplată cu datele care atestă efectului protector
al acestor agenți în monoterapie, ar sugera că această combinație ar putea fi o abordare
eficientă pentru prevenția accidentului vascular cerebral.
Într - adevăr, studiul JIKEI demonstrează că, la o proporție mare (67%) dintre bolnavii
din acest studiu care au primit terapie cu BCC și valsartan , riscul de accident vascular
cerebral a fost redus cu 40% , comparativ cu tratamentul de bază non-BRA.
Aceste date pot sugera că o combinație de valsartan cu un BCC, cum ar fi amlodipina,
are un potențial de protecție împotriva accidentului vascular cerebral.
Cu toate acestea, nu s-au efectuat studii privind această combinație în contextul
prevenției accidentului vascular cerebral până în prezent.
În cele din urmă, prezența combinațiilor BCC / ARB poate avea beneficii indirecte.
Este cunoscut faptul că utilizarea unei singure pilule care conține combinații antihipertensive
poate îmbunătăți complianța la terapie față de utilizarea combinații libere. (32)
Bolnavii care urmează un tratament antihipertensiv, au prezentat o reducere cu 28% a
riscului relativ de accident vascular cerebral , comparativ cu bolnavii care au renunțat la
tratament. (20 Astfel, utilizarea unei singure pilule care conține combinații antihipertensive
25. 25
poate ajuta la reducerea riscului de accident vascular cerebral , prin îmbunătățirea aderenței la
tratament.
II.5.Beneficiul neuroprotector direct al agenților antihipertensivi
După cum s-a menționat anterior, blocada RAS pare să determine un efect
neuroprotector. Acest lucru este valabil mai ales pentru ARB. S - a observat că angiotensina II
induce hipertrofia vasculară cerebrală și remodelarea, inhibă relaxarea dependentă de
endoteliu și perturba bariera hematoencefalică.
Au fost identificate 2 tipuri de receptori (20) . Receptorii de tip 1 induc
vasoconstricție, retenție de sodiu și apă, proliferarea musculaturii netede, și daune endoteliale
vasculare, în timp ce, receptorii de tip 2, prezenți în țesuturile fetale și în țesutul cerebral
ischemic, modulează reducerea inflamației și a apoptozei neuronale și induc vasodilatație,
care mediază astfel un efect neuroprotector.
Există unele dovezi că BRA pot oferi o mai mare reducere a riscului de accident
vascular cerebral comparativ cu diureticele, cu BCC, IECA și beta-blocantele , în ciuda
reducerii similare a tensiunii arteriale. (20)
Această observație a fost în mod special demonstrată pentru losartan vs.
atenolol,candesartan vs hidroclothiazidă și eprosartan vs. nitrendipină , cu scăderea riscului
de accident vascular cerebral.(33,34)
Cu toate acestea, studiul ONTARGET nu a putut demonstra o reducere semnificativă
a incidenței accidentului vascular cerebral cu telmisartan comparativ cu ramipril. (8) În plus,
BCC și BRA par a avea efecte independente de efectul de scădere a tensiunii arteriale asupra
riscului de apariție a accidentului vascular cerebral la modelele animale, probabil printr - o
reducere a inflamației la nivel microvascular cerebral, protecția circulației cerebrale
(îmbunătățirea de sânge cerebral fluxul de auto-reglare) și reducerea producției de superoxid
(35). Cu toate acestea, aceste date ar trebui să fie interpretate cu precauție la om, în cazul în
care aceste mecanisme nu au fost observate cu ușurință.
Hipertensiunea arterială rămâne cel mai important factor de risc clasic și modificabil
pentru accidentul vascular cerebral, iar tratamentul antihipertensiv este strategia cea mai
26. 26
eficientă pentru a prevenția accidentului vascular cerebral, precum și a altor leziuni ale
organelor țintă secundare HTA.
Efectele reducerii valorilor TA sunt , în general , mai importante decât efectele legate
de alegerea unei anumite clase de medicamente hipotensoare, dar unele clase de hipotensoare
oferă beneficii directe neuroprotectoare: astfel, agenții terapeutici care acționează prin
blocarea RAA, blocantele canalelor de calciu și diureticele tiazidice, reprezintă cele trei clase
cu cel mai puternic efect în prevenția accidentului vascular cerebral primar.
Utilizarea combinației în doză fixă a acestor medicamente poate crește acomodarea
pacientului și persistența unui tratament antihipertensiv. Cu toate acestea sunt necesare studii
suplimentare pentru a evalua efectul neuroprotector al terapiei FDC în prevenția primară a
accidentului vascular cerebral.
27. 27
CAPITOLUL III
Managementul hipertensiunii arteriale in accidentul vascular cerebral acut și prevenirea
recurențelor
Deoarece mulți dintre bolnavii cu accident vascular cerebral au hipertensiune arterială
ușoară sau prehipertensiune, se consideră că riscul de accident vascular cerebral se poate cu
efectele tensiunii arteriale (TA) , mai degrabă decât cu valorile acesteia. (3 )
Deoarece HTA nu poate exista în mod izolat , o definiție mai largă a hipertensiunii
arteriale a fost propusă , astfel încât să ia în considerare riscul absolut al evenimentelor
cardiovasculare și a factorilor metabolice asociate sau a markerilor precoce a bolii.( 3)
Scăderea TA reduce riscul de accident vascular cerebral. Studiile epidemiologice au
arătat că pentru fiecare reducere cu 10 mm Hg a tensiunii arteriale sistolice (TAS), există o
scădere a riscului de accident vascular cerebral cu aproximativ o treime, la persoanele cu
vârsta cuprinsă între 60 și 79 ani.
Această asociere este continuă până la niveluri de cel puțin 115/75 mm Hg și este
consecventă în sexe, regiuni, subtipuri de accident vascular cerebral, precum și pentru
evenimente fatale și non - fatale.( 4)
Scăderea tensiunii arteriale diastolice (TAD) a fost cândva obiectivul principal urmărit
în vederea scăderii riscului de accident vascular cerebral sau alte evenimente cardiovasculare,
dar ultimele orientări s-au îndreptat asupra tensiunii arteriale sistolice. (3) După cum s- a
demonstrat recent, chiar și persoanele cu o valoare ridicată și susținută a TAS pot befecia de
pe urma normalizării valorilor tensionale, cu reducerea riscului de accident vascular cerebral
dar și a altor evenimente cardiovasculare non-fatale cum ar fi insuficiența cardiacă ( 5)
28. 28
III.1. Răspunsul hipertensiv acut în accidentul vascular cerebral
Răspunsul hipertensiv acut este definit ca și creșterea tensiunii arteriale (TA) peste
valorile normale , care are loc inițial în primele 24 de ore de la debutul simptomelor la
bolnavii cu accident vascular cerebral.
Acest fenomen a fost raportat la> 60% dintre bolnavii care au prezentat un accident
vascular cerebral , așa cum reiese dintr - un studiu reprezentativ la nivel național din Statele
Unite.
La circa 980 000 de bolnavi internați cu accident vascular cerebral in fiecare an în
Statele Unite ale Americii, prevalența anuală estimată a răspunsului hipertensiv acut fiind de
mai mult peste o jumătate de milion de bolnavi.
. La ≈15 milioane de bolnavi care au suferit un accident vascular cerebral la nivel
mondial în fiecare an, răspunsul hipertensiv acut poate apare la ≈10 milioane de bolnavi pe
an. (36)
Răspunsul hipertensiv acut la bolnavii cu accident vascular cerebral este gestionat de
un grup divers de medici, inclusiv medici de urgență, medici de terapie intensivă, internisti,
medicii de ingrijire medicală primară, neurologi, neurochirurgi, și cardiologi.
Auditurile anterioare sugerează că medicamentele antihipertensive și strategiile
de management variază în mod considerabil, și nu sunt întotdeauna în concordanță cu
ghidurile de tratament recomandate. (36)
Datele colectate de la 1181 bolnavi cu accident vascular cerebral ischemic acut
au sugerat că administrarea medicației antihipertensive în decurs de 24 de ore la 56% a
bolnavilor a fost în contradicție cu liniile directoare furnizate de Asociatia Americană de
Stroke (ASA). (37)
29. 29
III.1.1. Definiția răspunsului hipertensiv acut
Organizația Mondială a Sănătății (OMS) / Societatea Internațională de Hipertensiune
(ISH) , și Cel de-al șaptelea raport al Comitetului Național mixt pentru prevenirea, detectarea,
evaluarea, și tratamentul hipertensiunii arteriale (JNC 7) definesc hipertensiunea arterială pe
baza prezenței constante a unei TA ≥140 / 90 mm Hg (mai multe citiri în zile separate). (7)
Această definiție a hipertensiunii arteriale este un prag pentru utilizarea tratamentului
antihipertensiv pe termen lung , care este susținută de dovezi derivate din studii clinice
randomizate și date clinice , care demonstrează reducerea evenimentelor cardiovasculare cu
acest prag pentru tratament.
Aceeași definiție nu poate fi aplicată în cazul răspunsului acut hipertensiv, deoarece
criteriile menționate mai sus nu sunt valide. Sumarul executiv al declarației International
Society of Hypertension ( Societatea Internațională de Hipertensiune), privind gestionarea
TA în accidentul vascular cerebral acut a declarat că TA > 140/90 mm Hg apare foarte
frecvent după un accident vascular cerebral ischemic ( ≈75% din cazuri) și după hemoragia
intracerebrală la un număr > 80% de bolnavi și este independent asociată cu un prognostic
funcțional prost. (38)
Pentru a menține coerența cu declarația SIH, răspunsul hipertensiv acut este definit ca
"valoarea tensiunii arteriale sistolice ≥140 mm Hg sau a TA diastolice de ≥90 mm Hg,
obținută prin 2 înregistrări efectuate la distanță de 5 minute, în termen de 24 de ore de
la debutul simptomelor." Această definiție servește în principal la furnizarea unui standard
uniform pentru identificarea prevalenței și nu pentru stabilirea unor praguri de tratament
pentru un tratament antihipertensiv, care poate varia în funcție de subtipul de accident
vascular cerebral și alte considerații de ordin medical.
30. 30
III.1.2. Prevalența răspunsului hipertensiv acut
Prevalența raportată a răspunsului hipertensiv acut depinde de modalitatea de selecție a
bolnavilor, de designul studiului, de modelele de recomandare și de definiția folosită. Într - o
analiza sistematică a 18 studii, răspunsul hipertensiv acut a fost evidențiat la 52% dintre
bolnavii cu accident vascular cerebral, la momentul internării.(37-39)
Criteriile folosite pentru definirea HTA în această situație a variat considerabil:
intervalele pentru tensiunea arterială sistolică au fost cuprinse între 150 - 200 mm Hg iar
pentru tensiunea arterială diastolică de la 90 la 115 mm Hg.
Într - unul dintre cele mai mari studii din Statele Unite valori ale tensiunii arteriale
sistolice BP ≥140 mm Hg au fost observate la 63% din cei 563 704 bolnavi cu accident
vascular cerebral adult, cu TA diastolică ≥90 mm Hg la 28%, și presiunea arterială medie
(MAP) ≥107 mm Hg în 38%.
Într-un alt studiu ,17 398 bolnavi au fost randomizați în termen de 48 de ore de
la debutul accidentului vascular cerebral (durata medie de 20 de ore) , în 467 de spitale din 36
de țări. Valoarea medie a tensiunii arteriale sistolice BP la includere a fost de160,1 mm Hg,
iar 82% dintre bolnavi au avut HTA pe baza definiției OMS a hipertensiunii arteriale (TA
sistolică> 140 mm Hg).(39)
III.1.3 Caracteristicile răspunsului hipertensiv acut
Raspunsul hipertensiv acut în AVC se caracterizată prin prevalența ridicată, este auto
limitat și are semnificație de prognostic. Odată cu definiția hipertensiunii arteriale furnizate de
OMS și 7 JNC, ajustările în funcție de vârstă și sex au demonstrat o prevalență a acesteia de
de 61% în rândul bolnavilr cu accident vascular cerebral și de 14% în populatia Statelor Unite
în 1999 ,până în anul 2000.
HTA nou instalată la bolnavii fără antecedente de hipertensiune arterială a fost
observată la 20% dintre bolnavii cu accident vascular cerebral și 8% din populația generală.
(36)
O comparație simplă sugerează că aceste proporții sunt mai mari decât era de așteptat
printre bolnavii cu accident vascular cerebral.
31. 31
S-a descris , de asemenea , reducerea spontană a TA (cu o medie de 20/10 mm Hg)
în termen de 10 zile după evenimentul acut , fără a fi necesară nici o intervenție specifică
specific.
Un studiu care a înrolat 1455 de bolnavi cu AVC, evaluași în decurs de 6 ore de
debutul simptomelor, a demonstrat o scădere treptată a MAP în următoarele 60 de ore
, indiferent de valoarea inițială MAP, cu o reducere importantă observată în decurs de 10 ore
de la prima măsurare. (37)
Semnificația de prognostic este evidențiată într - o analiză sistematică a 18 studii , care
au demonstrat că bolnavii cu accident vascular cerebral si HTA inițială au fost la un risc 1.5-
până la 5,0 ori mai mare de deces sau de dependență și deteriorare clinică.
III.1.4. Cauzele care stau la baza de răspunsului hipertensiv acut
La cel puțin o parte dintre acești bolnavi, răspunsul hipertensiv acut este doar o
reflectare a HTA cronică tratată inadecvat ; Reducerea spontană a BP inițială în următoarele
câteva zile la majoritatea bolnavilor sprijină rolul altor mecanisme tranzitorii specifice
accidentului vascular cerebral.
Reducerea spontană a TA după recanalizarea vasului la bolnavii cu accident vascular
cerebral ischemic implică , de asemenea , mecanisme care se activează odată cu
instalarea accidentului vascular cerebral. (39)
Accidentul vascular cerebral implică leziuni tranzitorii sau permanente a zonelor
implicate în reglarea la nivel cerebral a funcțiilor cardiovasculare, inclusiv a TA. Sistemul
nervos parasimpatic și simpatic este conectat la emisferele cerebrale stângă și la dreaptă,
cortexul prefrontal și insular furnizează stimulii de inhibare și excitatorii, respectiv, prin căi
care se conecteaza la nucleele din trunchiul cerebral, în special în tractul nucelului solitarius și
ventrolateral. (39)
Modularea suplimentară este asigurată de cortexul cingulatat, amigdalele cerebrale și
hipotalamus. Datorită distribuției pe scară largă a acestor zone, cele mai multe leziuni ale
accidentului vascular cerebral implică aceste zone într - o măsură variată.
32. 32
Creșterea tonusului simpatoadrenal cu eliberare ulterioară de renină cu vasoconstricția
arteriolelor pot fi consecințe ale: (1) unui prejudiciu direct a regiunilor = de inhibare sau
modulatoare de la nivel cerebral sau (2) , ale efectelor indirecte ale activității parasimpatice
reduse, ceea ce conduce la afectarea sensibilității baroreceptorilor cardiaci la bolnavii cu
accident vascular cerebral (39)
Cu toate că un prejudiciul direct ar fi explicația cea mai probabilă, un efect indirect
derivat din paralizia musculară sau eliberarea de neurotransmițători , cum ar fi oxidul de azot
în timpul ischemiei, pot fi factori care contribuie la activitatea alterată a acestor nuclee.
Alte reacții de stres induse de spitalizare, cefalee, retenția de urinară, sau infecția
concomitentă pot determina o activitateanormală a sistemului nervos autonom și nivele
crescute de catecolaminelor circulanet și a citokinelor inflamatorii , contribuind ulterior la
răspunsul hipertensiv. Este foarte probabil, ca aceste răspunsuri vegetative anormale
se normalizeze în decurs de câteva ore , din cauza recanalizării și rezoluției ischemiei și
, probabil , din cauza altor mecanisme compensatorii neuronale spontane sau terapeutice.
O creștere a TA sistemică asociată cu creșterea presiunii intracraniene (PIC), în special
în prezența compresiei trunchiului cerebral, are o relevanță deosebită pentru bolnavii cu
hemoragii intracerebrale și subarahnoidiane.
Valorile crescute ale PIC poate duce la o creștere a TA sistemică ; cu toate acestea,
cota din BP sistemică nu pare să demonstreze o relație clară cu prezența ischemiei
cerebrală, valorile PIC, hernia transtentorială, sau răspunsul la tratamentul hiperosmotic.
Acest lucru sugerează că principala cauză a răspunsului hipertensiv acut este
comprimarea anumitor regiuni din creier care mediază controlul autonom. Răspunsul
hipertensiv la alți factori menționați mai sus este exagerat și aditiv, din cauza activității
parasimpatice depreciate și asemenea sensibilităților baroreceptorilor.
În hipertensiunea arterială cronică, capătul inferior al curbei de autoreglare este
deplasat spre o presiune ridicată, probabil din cauza îngroșarea peretelui vasului și îngustarea
lumenului care limitează capacitatea de dilatare a vaselor de rezistență .
În accidentul vascular cerebral acut, autoreglarea poate fi afectată în regiunile
învecinate unei leziuni acute și chiar și în emisfera contralaterală a leziunii, ca urmare a
33. 33
dilatării vaselor de rezistență cerebrale într - o încercare de a crește fluxul sanguin ca răspuns
la ischemia tisulară și acidoză.
Mai recent, s-a demonstrat că autoreglarea este afectată de schimbări rapide
(autoreglare dinamic) ale TAS sistemice chiar și atunci când aceasta se păstrează pentru
schimbări controlate. Alte condiții, cum ar fi vasospasmul cerebral care apare în hemoragia
subarahnoidiană, poate provoca , de asemenea , constricția arteriolelor, care deplasează
intervalul de autoreglare spre valori mai mari.
În prezența HIC, o presiune> 60 mm Hg poate să nu fie suficientă pentru menținerea
constantă a fluxului sanguin cerebral în patul capilar. Constatarea diferenței dintre MAP și
ICP este recomandată ca un indice al presiunii de perfuzie cerebrală.
Măsurarea globală a presiunii perfuziei cerebrale poate subestima schimbările
de presiune și de perfuzie localizate în leziunile focale secundare accidentului vascular
cerebral , dar este încă utilă , în absența unei alte măsuri, mai sensibile.
34. 34
III.2. Managementul hipertensiunii arteriale în accidentul vascular cerebral acut
Datele din literatura de specialitate converg spre observația unanim acceptată că
tratamentul antihipertensiv este de o importanță capitală pentru reducerea incidenței
mortalității și morbidității prin accident vascular cerebral.
Cu toate acestea, semnificația hipertensiunii arteriale precum și managementul optim
al hipertensiunii arteriale observate în timpul primelor ore de la debutul accidentului vascular
cerebral sunt încă subiecte de dezbatere.
Ghidurile actuale de tratament ale accidentului vascular cerebral recomandă studiile
clinice pentru a stabili dacă tratamentului antihipertensiv în faza acută a AVC este benefic.
Lucrarea de față și-a propus o succintă trecere în revistă a rapoartelor anterioare privind
managementul tensiunii arteriale în timpul primelor 72 de ore după un accident vascular
cerebral ischemic și arată că un număr mare de lucrări publicate în ultimii 20 de ani nu au
reușit să convingă că utilizarea timpurie a antihipertensivelor la bolnavii cu accident vascular
cerebral ischemic acut este benefică.
Se subliniază în mod repetat faptul că numai valorile tensiunii arteriale mai mari de
220/120 mm Hg ar trebui reduse treptat și menținute în intervalul de 180-220 mm Hg a
tensiunii arteriale sistolice și 100-120 mm Hg pentru tensiunea aerterială diastolică. Utilitatea
inducerii unor valori crescute ale tensiunii arteriale cu agenți vasoprresivi la bolnavi selectați
este încă o ipoteză urmărită prin studii clinice randomizate.
Accidentul vascular cerebral este a treia cauza de deces în rândul locuitorilor din
vestul Europei, după bolile cardiace coronariene și cancer. Mai mult decât atât, accidentul
vascular cerebral este cea mai frecventă afecțiune debilitantă prin tulburările neurologice
secundare, iar invaliditatea este cel mai frecvent efect al acestor tulburări.
Studiile observaționale conduse pe loturi numeroase de bolnavi au arătat că tensiunea
arterială se asociază în mod pozitiv cu riscul de AVC într-o analiză log-lineară. Valorile
ridicate ale tensiunii arteriale se corelează pozitiv și semnificativ statistic atât cu accidentul
vascular cerebral ischemic și hemoragic, dar asocierea este mai importantă pentru accidentul
vascular cerebral hemoragic. Există o asociere similară între valorile tensiunii arteriale și
riscul de recurență a accidentului vascular cerebral.
35. 35
Scăderea tensiunii arteriale este o măsură eficientă pentru diminuarea riscului de AVC.
Potrivit mai multor studii clinice, scăderea ,în diferite grupuri cu risc ridicat , a valorilor
tensionale , reduce riscul de accident vascular cerebral cu mai mult de 1/3. Nu numai bolnavii
hipertensivi au beneficii legate de scăderea tensiunii arteriale, dar și bolnavii cu risc ridicat și
valori normale ale tensiunii arteriale (39,40)
Studiile clinice au arătat că diureticele, ß blocantele, IECA, BCC și blocantele
receptorilor angiotensinei II sunt eficiente în reducerea riscului de accident vascular cerebral.
(39)
Hipertensiunea arterială este frecventă la bolnavii internați pentru un accident vascular
cerebral ischemic, și o creștere tranzitorie a tensiunii arteriale poate fi întâlnită , de asemenea ,
la bolnavii anterior normotensivi , în timp ce la bolnavii cu hipertensiune arterială ,
accidentul vascular cerebral hemoragic în faza acută este mai sever decât la bolnavii care
aveau anterior valori normale ale tensiunii arteriale.
Apariția hipertensiunii arteriale în accidentul vascular cerebral este probabil legată de
leziuni ale anumitor zone cerebrale care cauzează deprecierea controlului neurogen al
activității cardiovasculare, cât și ca răspuns reflex la ischemia cerebrală sau a unei alterări a
baroreflexelor. (40)
Alte mecanisme ale accidentului vascular cerebral, "legate" de hipertensiunea arterială
includ stresul mental și creșterea tonusului simpatic. (39,40).
Gestionarea adecvată a tensiunii arteriale crescute la debutul AVC rămâne o problemă
nerezolvată. De fapt, tensiunea arterială poate scădea spontan și imprevizibil , fără a interveni
terapeutic prin administrarea de medicamente antihipertensive
Mai mult decât atât, utilizarea incorectă a medicamentelor antihipertensive în
accidentul vascular cerebral acut poate reduce perfuzia cerebrală dependentă de presiune în
zona ischemică, și determină un debit redus în zona din jurul nucleului necrotic ischemic
perfuzat prin vasele colaterale.
Prin urmare , scăderea valorilor tensionale poate agrava leziunile cerebrale, însă ,pe de
altă parte , hipertensiunea post- AVC ar putea fi dăunătoare , facilitând apariția edemului și
transformarea hemoragică în țesutul ischemic.
36. 36
Din aceste motive, nu este surprinzător faptul că studiile anterioare au dat rezultate
diferite în ceea ce privește valoarea de prognostic a tensiunii arteriale crescute in accident
vascular cerebral acut.
De asemenea , trebuie remarcat faptul că multe studii nu au făcut distincție între
accidente vasculare cerebrale ischemice și hemoragice.
În cele din urmă, se cunosc puține lucruri despre relațiile dintre tipul și localizarea
accidentului vascular cerebral acut, creșterea tensiunii arteriale, si rezultatele neurologice.
Nu în mod neașteptat, chiar și cele mai recente recomandări ale ghidurilor privind
gestionarea tensiunii arteriale în AVC acut au oferit sugestii circumstanțiale bazate nu pe
studii clinice , dar pe un raționament fiziopatologic și a recomandat studiile clinice ad - hoc.
(38)
O sinteză a rapoartelor publicate în ultimii 20 de ani , cu privire la relațiile dintre
tensiunea arterială în timpul primelor ore după un accident vascular cerebral ischemic și
rezultatul și asupra efectelor schimbării în mod deliberat tensiunii arteriale la pacientii cu
accident vascular cerebral acut.
Multe studii de observaționale au arătat o corelație între valorile tensiunii arteriale pe
termen scurt și rezultatul clinic pe termen lung.
Obiectivele lor au fost de a stabili dacă există o corelație între creșterea tensiunii
arteriale și rezultatul clinic, dependență, și moarte. Ei nu a evaluat efectele tratamentului
antihipertensiv, dar cele mai multe studii au stabilit că există o relație de tip J între valorile
tensiunii arteriale si evoluția bolnavilor cu AVC, cel mai bun rezultat fiind observat pentru
valori ale tensiunii arteriale sistolice în jur de 150 mm Hg.
Alte serii de studii clinice nu au confirmat relația dintre tensiunea arterială și evoluția
accidentului vascular cerebral. Numai câteva lucrări au examinat relațiile dintre tipul de
accident vascular cerebral ischemic, tensiunea arterială, și evoluția clinică.
Dawson și colab. au demonstrat că nu există nici o diferență în ceea ce privește
tensiunea arterială în diferitele subtipuri de accident vascular cerebral.
37. 37
Într - o publicație recentă au fost examinați o serie de bolnavi , clasificați în funcție de
tipul de accident vascular cerebral (17% infarct cerebral total în teritoriul anterior, 33% infarct
parțial în teritoriul anterior , 37% infarct lacunar , iar 13% infarct în teritoriul posterior.
Treizeci la sută dintre AVC au fost cardioembolice, 32% au fost aterotrombotice, iar
37% au fost lacunare. Optzeci la sută dintre ei au fost cunoscute hipertensivi, dar doar
jumatate au primit tratament antihipertensiv. În timpul primelor 24 de ore de spitalizare,
intervalul tensiunii arteriale a fost de 140-220 mm Hg a tensiunii arteriale sistolice și 70-110
mm Hg diastolice. Tensiunea arterială inițială a fost mai mare la bolnavii cu infarcte lacunare
decât în celelalte grupuri. Bolnavii cu evoluția cea mai bună au avut cea mai mare a tensiunii
arteriale în timpul primelor 24 de ore.
Rezultatul neurologic a fost puternic influențat de severitatea inițială a accidentului
vascular cerebral (National Institutes of Health Stroke Scale) și de valoarea tensiunii arteriale
la includere. Cu cât starea neurologică inițială a fost mai bună și cu cât valorile tensionale au
fost mai mari ( fără a depăși însă valoarea de 220/110 mmHg), cu atât evoluția neurologică a
fost mai favorabilă.
S-a ajuns astfel la concluzia că evoluția accidentului vascular cerebral este influențată
de tipul de accident vascular cerebral și de valoarea tensiunii arteriale inițiale. În seria
analizată, de fapt, cea mai mare tensiune arterială în departamentul de urgență și în primele 24
de ore de la internare a fost observată la bolnavii cu infarct lacunar.
Acești bolnavi au avut leziuni neurologice mai puțin severe la debut și după primele 7
zile; acest fapt se poate datora cel mai probabil dimensiunii reduse a infarctului cerebral.
Un infarct lacunar este un deficit neurologic focal pe teritoriul unei singure artere
penetrante. Mecanismele sale principale sunt: ocluzia în regiunea mediană a unei artere
penetrante, secundară hipertensiunii de lungă durată și / sau diabetului zaharat, sau ocluzia
aterotrombotică la originea vasului.
Dimpotrivă, bolnavii cu accident vascular cerebral cauzat de aterotromboza unui vas
mare sau consecutiv unei embolii cardiace au avut o tensiune arterială scăzută și o afectare
neurologică mai severă la momentul inițial și în ziua a șaptea, în comparație cu bolnavii cu
infarct lacunar. Printre aceste subtipuri de accident vascular cerebral, bolnavii cu evoluție
nefavorabilă au avut o tensiune arterială mai mică în timpul primelor zile de observație
comparativ cu bolnavii din celelalte subgrupe.
38. 38
Hipertensiunea arterială joacă un rol major în procesul aterogen pe termen lung, ceea
ce conduce la aterotromboza vaselor cerebrale și stenoză. Embolismul cardiac derivă din
migrarea unui tromb care poate bloca total sau parțial un vas de sânge cerebral. În ambele
subtipuri de accident vascular cerebral, nu avem nici o dovadă că, valorile mici ale tensiunii
arteriale în faza acută se însoțesc de o evoluție clinică favorabilă, și este mai degrabă
nefavorabilă.
AVC lacunar și valorile tensionale mai mari la internare se însoțesc de cel mai bun
prognostic, în timp ce reversul este valabil pentru AVC în teritoriul posterior și valorile
scăzute ale tensiunii arteriale.
Trebuie remarcat faptul că circulația posterioară este la risc ridicat de hipoperfuzie din
cauza debitului colateral sărac prin arterele comunicante, care sunt asimetrice la origine, și au
diametre reduse și ramuri puțin numeroase. Mai mult decât atât, în acest tip de AVC apare o
afectare severă a reactivității cerebrovasculare, iar acest lucru ar putea explica de ce o
tensiune arterială scăzută poate afecta perfuzia cerebrală și rezultatul clinic.
Rezultatele discordante ale studiilor care au demonstrat o corelație între valorile
tensiunii arteriale și evoluție se datorează probabil lipsei analizei rezultatelor în funcție de
localizarea, tipul sau mărimea accidentului vascular cerebral .
Efectele terapiei antihipertensive asupra rezultatelor clinice după un accident vascular
cerebral ischemic , cu diverse medicamente antihipertensive , a fost studiată de Sierra S. și
colab. Într -un studiu clinic randomizat , necontrolat și care nu a utilizat regresia logistică, s-a
arătat ca predictorii independenți ai recuperării complete a inclus insuficiența renală ușoară la
prezentarea pentru accident vascular cerebral, lipsa de antecedente de hipertensiune arterială,
precum și lipsa de edem cerebral evidențiat la tomografia computerizată. (38,39).
De asemenea, o scădere cu 20% -30% a tensiunii arteriale medii în ziua 2 , după
debutul accident vascular cerebral , aproape a triplat șansele de recuperare completă. Valoarea
medie a tensiunii arteriale a avut tendința de a se normaliza după accident vascular cerebral la
toți subiecții (mai rapid în cazul în care s - au administrat agenți hipotensivi).
Edemul cerebral a fost mai puțin frecvent la bolnavii la care s-a obținut o scădere mai
mare a tensiunii arteriale. În ciuda faptului că o scădere a tensiunii arteriale medii cu mai mult
de 30% față de valoarea inițială a fost observată la 49 de bolnavi, la acești bolnavi, agravarea
accidentului vascular cerebral a fost observată la doar patru bolnavi.
39. 39
Pe de altă parte , agarvarea accidentului vascular cerebral s-a observat per total la 51
de bolnavi , în ciuda tensiunii arteriale stabile.
Cele mai multe dintre studiile clinice randomizate care au abordat rezultatele clinice la
bolnavii cu accident vascular cerebral ischemic care au urmat un tratament cu agenți
vasoactivi, au utilizat antagoniști de calciu. Cu toate că majoritatea nu au avut ca scop în mod
specific evaluarea acțiunii de scădere a tensiunii arteriale, au fost raportate modificări ale
tensiunii arteriale , împreună cu modificări ale end-pointurilor finale .
Nimodipina, cel mai larg investigat blocant a canalelor de calciu, nu exercită nici o
activitate neuroprotectoare în accidentul vascular cerebral ischemic. Nu se cunoaște dacă
această observație negativă se datorează efectului asupra tensiunii arteriale, dar a fost sugerată
de apariția unei agravări a simptomatologiei neurologice , direct proporțională cu scăderea
tensiunii arteriale diastolice dependentă de doză.
Rezultate negative similare au fost raportate pentru isradipină și alți agenți vasoactivi.
Mai mult decât atât, în studiul ACCES, (41) , beneficiul a fost independent de reducere a
tensiunii arteriale, limitată la mortalitatea cardiacă și vasculară, și nu a afectat mortalitatea de
cauză cerebrovasculară.
Alte studii clinice randomizate au investigat efectele medicamentelor antihipertensive
în tratamentul hipertensiunii arteriale în faza acută a AVC. Ele au înrolat bolnavi cu AVC
ischemic și hemoragic.
Având în vedere prevalența mare a accidentului vascular cerebral ischemic în
populație, putem presupune că marea majoritate a subiecților din aceste studii au avut acest tip
de accident vascular cerebral. Nici unul dintre studii nu a demonstrat în mod convingator
vreun beneficiu de reducere a tensiunii arteriale în faza acută de accident vascular cerebral
asupra end-pointurilor finale combinate.
Fischberg și colab. (43) au raportat efectul stabilității tensiunii arteriale asupra
evoluției accidentului vascular cerebral. Observațiile lor inițiale la șase bolnavi au indicat că o
scădere medie a tensiunii arteriale cu 25% (37 mm Hg) , s - ar putea să fi precipitat sau
deteriorat evoluția accidentului vascular cerebral ischemic.
40. 40
O scădere mai abruptă a presiunii (până la 200/100 mm Hg) a agravat deficitul
neurologic și a cauzat decesul timpuriu, nu numai la bolnavii cu ischemie cerebrală acută , dar
, de asemenea , la bolnavii cu hemoragie cerebrală primară, în conformitate cu alte rapoarte.
Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că , în ciuda dovezilor unei legături între
hipertensiunea arterială și evoluția nefavorabilă după un accident vascular cerebral ischemic
acut, un singur studiu a fost în măsură să demonstreze un beneficiu de reducere a tensiunii
arteriale în timpul primelor 48 de ore de la debutul accident vascular cerebral.
Hipertensiunea indusă este terapia standard pentru ischemia cerebrală la bolnavii cu
vasospasm după hemoragie subarahnoidiană pentru a crește presiunea de perfuzie cerebrală și
de a spori fluxul de în zonele ischemice, ceea ce duce la îmbunătățirea funcției neurologice.
(43)
Rordorf și colab. au propus teoria conform căreia tensiunea arterială trebuie crescută
farmacologic la bolnavii cu hipotensiune arterială și modificarea simptomelor neurologice. Ei
au arătat că hipertensiunea indusă de fenilefrină în accidentul vascular cerebral acut este
fezabil și asociat cu o ameliorare neurologică. Ei au determinat creșteri ale tensiunii arteriale
sistolice la bolnavii cu accident vascular cerebral acut cu 20%, dar nu mai mari de 200 mm
Hg, iar din 13 bolnavi tratați, iar la șapte bolnavi s-au observat îmbunătățiri cu două puncte pe
Scala National Institutes of Health Stroke. Nu au fost observate complicații sistemice sau
neurologice. (43)
Alte studii au evaluat valoarea hipertensiunii arteriale induse farmacologic , dar nu s- a
observat nici un avantaj clinic. Prin urmare, doar bolnavii cu accident vascular cerebral acut,
hipotensiune arterială și simptome neurologice în schimbare , în paralel cu reducerea tensiunii
arteriale ar trebui să fie candidați pentru hipertensiunea indusă farmacologic.
Datele colectate dintr - un studiu recent arată că , după un accident vascular cerebral
ischemic, rezultatul clinic depinde de tipul și severitatea prezentării accident vascular cerebral
si nivelul tensiunii arteriale în timpul primelor 24 de ore după eveniment acut.
Bolnavii cu cea mai mare tensiune arterială la internare, în intervalul de 140-220 mm
Hg a tensiunii arteriale sistolice și 70-110 mm Hg pentru TA diastolică, au avut cel mai bun
rezultat neurologică. Acest lucru este valabil , în special , pentru bolnavii cu infarct lacunar, în
timp ce bolnavii cu AVC în teritoriul posterior, care au prezentat cu cea mai mică valoare a
tensiunii arteriale, a avut cele mai sever prognostic.
41. 41
Acest lucru sugerează că, în faza acută a accidentului vascular cerebral, hipertensiunea
arterială reprezintă un mecanism de compensare pentru menținerea perfuziei cerebrale, care
este asociată cu prognostic prost atunci când acest mecanism este contracarat. Prin urmare,
este foarte puțin probabil ca rezultatul neurologic a bolnavilor cu accident vascular cerebral
ischemic să poată fi îmbunătățit prin reducerea tensiunii arteriale cu ajutorul unui tratament
antihipertensiv.
În conformitate cu recomandările American Heart Association, în cazul în care
valorile tensiunii arteriale sunt în mod constant mai mari de 220/120 mm Hg, labetololul sau
alte medicamente antihipertensive cu durata scurtă de acțiune trebuiesc administrate sub
forma de perfuzie i.v. Această sugestie se bazează pe observațiile clinice colectate. (44-46)
Cu toate acestea, s-au raportat , de asemenea , dovezi că scăderea tensiunii arteriale se
corelează cu o evoluție nefavorabilă. Acest lucru sugerează că , dacă nu există nici o altă
indicație clinică (cum ar fi infarctul miocardic sau insuficiența cardiacă) , ținta tensiunii
arteriale la scurt timp după un accident vascular cerebral ischemic acut nu trebuie să fie o
presiune arterială normală , dar să se situeze în jurul valorii de 180 mm Hg pentru tensiunea
arterială sistolică și 100 mm Hg pentru TA diastolică la bolnavii hipertensivi și peste 150 mm
Hg ( tensiunea arterială sistolică) la bolnavii normotensivi anterior.
Prin urmare, la bolnavii care nu urmează un tratament antihipertensiv anterior
accidentului vascular cerebral și cu valori ale tensiunii arteriale sistolice de 180-220 mm Hg și
o presiune diastolică mai mică de 120 mm Hg, tratamentul antihipertensiv nu trebuie
administrat în primele 48 de ore după un accident vascular cerebral ischemic , cu excepția
cazului este indicată terapia trombolitică.
Dacă pacientul urmează un tratament antihipertensiv oral cronic și are valori ale
tensiunii arteriale sistolice 180-220 mm Hg și o presiune diastolică mai mică de 120 mm Hg,
tratamentul antihipertensiv trebuie continuat pentru a evita efectul de rebound al
hipertensiunii arteriale și în scopul menținerii la valori de 180-220 mm Hg a tensiunii arteriale
sistolice și mai mici de 120 mm Hg pentru TA diastolică. (44-46)
Doar dacă presiunea sistolică este mai mare de 220 mm Hg și presiunea diastolică este
mai mare de 120 mm Hg, sunt recomandate medicamente antihipertensive cu administrare
i.v. pentru a menține tensiunea arterială în jur de 180-220 mm Hg a tensiunii arteriale sistolice
și diastolice de 100-120 mm Hg.(44-46).
42. 42
Datorită multiplelor mecanisme fiziopatologice implicate și eterogenității clinice a
accidentului vascular cerebral acut într-un interval larg al valorilor tensionale (de exemplu,
140-220 mm Hg pentru tensiunea arterială sistolică și 70-110 mm Hg pentru tensiunea
arterială diastolică), este foarte puțin probabil ca reducerea tensiunii arteriale prin tratament
antihipertensiv în primele 48 ore după un accident vascular cerebral ischemic să determine
îmbunătățirea rezultatelor clinice neurologice. La mulți bolnavi utilizarea de medicamente
antihipertensive este inutilă și creșterea tranzitorie a tensiunii arteriale, care este comună în
faza acută și la bolnavii normotensivi tinde să se estompeze în mod spontan după primele 24
de ore de la debut.(44-46)
III.3. Managementul tensiunii arteriale după accidentul vascular crebral hemoragic
Bolnavii cu hemoragie intracerebrală au frecvent valori crescute ale tensiunii arteriale.
Aproximativ o treime din totalul bolnavilor cu hemoragie intracerebrală care se prezintă în
termen de 3 ore de la debutul simptomelor prezintă o extindere semnificativă a hematomului
în următoarele 20 de ore. Atât volumul inițial al hematomului dar și expansiunea
hematomului sunt predictori puternici de mortalitate după hemoragia intracerebrală. Unele
studii au sugerat o asociere între TA și gradul de expansiune al hematomului și s-a emis
ipoteza că TA crescută promovează expansiunea hematomului. (141,142)
Cu toate acestea, 2 studii recente pun la îndoială această relație. O serie de 65 de
bolnavi au fost studiați prospectiv iar la 37% s-a evidențiat extinderea semnificativă a
hematomului în termen de 24 de ore. Nici valoarea de la momentul inițial dar nici valoarea
maximă a tensiunii arteriale nu a fost semnificativ asociată cu creșterea hematomului. (47)
Într -o altă analiză cumulată a 218 bolnavi cu debutul simptomelor <3 ore, volumul
hematomului a fost măsurat la prezentare și la 20 până la 24 de ore mai târziu. Creșterea
procentuală a hematomului, volumul inițialal hemoragiei intracerebrale, scorul Glasgow și
prezența hemoragiei intraventriculare au fost toate asociate cu mortalitate crescută; Cu toate
acestea, nu s-a putut stabili o corelație semnificativă statistic cu valorile TA.(48)
Argumentul împotriva scăderii TA în hemoragia intracerebrală acută se bazează pe
existența posibilă a unei zone ischemice în jurul hematomului. Studii recente, cu toate acestea,
indică faptul că fluxul redus de sânge în jurul hematomului poate fi o consecință a
43. 43
metabolismului cerebral redus în acest teritoriu , mai degrabă decât o reducere primară a
fluxului sanguin.(49)
În plus, la hipertensivii cronici (datorită modificării curbei de autoreglare) și bolnavii
cu creșterea presiunii intracraniene pot dezvolta ischemie cerebrală în cazul în care TA este
redusă acut.
Studiile anterioare care au încercat să stabilească managementul optim al
hipertensiunii arteriale în hemoragia intracerebrală sunt limitate prin loturile puțin numeroase
de bolnavi. O serie de 3 studii prospective care au urmărit reducerea acută a hipertensiunii
arteriale au fost finalizate în 2008 și nu au reușit să demonstreze eficacitatea reducerii TA în
AVC hemoragic.(50)
Studiul ”Tratamentul antihipertensiv în hemoragia cerebrală” a fost un studiu
multicentric în SUA , și a abordat siguranța și tolerabilitatea perfuziei cu nicardipină cu
administrare intravenoasă timp de 18 până la 24 de ore postictus la bolnavii cu hemoragie
cerebrală și valori ale TAS> 200 mm Hg , care s-au prezentat în decurs de 6 ore de la debutul
simptomelor. (51)
Au fost urmărite trei intervale țintă pentru TAS (170 până la 200, 140 până la 170 și
110 până la 140 mm Hg). Studiul a înrolat 58 de bolnavi (18, 20, și 20 în fiecare grup țintă,
respectiv) cu hematoame relativ mici (volumul mediu <20 ml).
Nu a fost evidențiată nici o diferență de mortalitate la 3 luni între grupuri și regula de
oprire din motive de siguranță nu a fost activată la nici un nivel.
Într-un studiu asiatic mai mare, de reducere intensivă a tensiunii arteriale în
hemoragia cerebrală, bolnavii hipertensivi (TAS de 150 până la 220 mm Hg) , cu o HIC acută
apărută în decurs de 6 ore de la debutul simptomelor au fost randomizați pentru tratament
antihipertensiv la o țintă de 140 mm Hg (grup cu tratament intensiv; n = 203) sau 180 mm Hg
(nivel recomandat de ghidurile de tratament; n = 201) timp de 7 zile sau până la externare.(52)
Cei mai mulți dintre bolnavi au prezentat hematoame mici și s-au aflat într-o condiție
clinică relativ bună. În comparație cu grupul care a urmat un tratament care a avut ca scop
reducerea tensiunii arteriale până la 180 mmHg , grupul intensiv a înregistrat o creștere
semnificativ mai mică a hematomului la 24 de ore (13,7% față de 36,3%; P = 0,04). Cu toate
acestea, această diferență nu a fost semnificativă după ajustarea pentru volumul hematomului
44. 44
inițial și timpul de la debutul hemoragiei cerebrale și scanarea prin computer tomografie. Nu a
existat nici o diferență semnificativă în ceea ce privește rata de evenimente adverse sau a
rezultatului la 90 de zile.
Studiul CHHIPS a fost un studiu pilot care a inclus bolnavi cu accident vascular
cerebral ischemic și hemoragic. Numărul mic de bolnavi cu hemoragie cerebrală (n = 25) face
dificilă interpretarea rezultatelor acestui subtip de accident vascular cerebral (51-53) .
Rezultatele acestor 3 studii indiăa faptul că scăderea agresivă a TA în faza acută este
fezabilă clinic și bine tolerată. Studiile mai mari sunt planificate pentru a testa ipoteza dacă
expansiunea hematomului poate fi limitată prin tratamentul acut al hipertensiunii arteriale.
În ciuda absenței dovezilor de susținere definitive, unii experți cred că TAs de> 180
mm sau o presiune arterială medie (MAP) de> 130 mm Hg ar justifica scăderea imediată a
valorilor TA.
În prezența unor anumite condiții medicale , cum ar fi insuficiența cardiacă acută,
encefalopatia hipertensivă, ischemia cardiacă, etc., se recomandă scăderea valorilor
tensionale.
Ghidurile de tratament ale American Heart Association / American Stroke Association
(AHA / ASA) sugerează menținerea unei presiuni de perfuzie cerebrală de 60 până la 80 mm
Hg la bolnavii cu HIC posibilă , TA de 160/90 sau a TAM 110 mm Hg și la alți bolnavi. (48).
Date recente din studiile pilot indică faptul că o reducere mai agresivă a TA la
bolnavii cu hematoame relativ mici, la nivele normale ale tensiunii arteriale la scurt timp după
o HIC este destul de bine tolerată. Se așteaptă rezultatele studiilor clinice mai mari planificate
pentru a vedea dacă această abordare va duce la rezultate îmbunătățite.
Rezultatele studiilor mici sugerează că o scădere rapidă a MAP, cu aproximativ 15%,
nu reduc fluxul sanguin cerebral, în timp ce reduceri > 20% , pot determina scăderea acestuia.
.Prin urmare, nu este recomandată o scădere mai mare de 20% a valorilor tensionale în
primele 24 de ore de la debutul hemoragiei (47).
Pentru scăderea tensiunii arteriale , sunt recomandate medicamentele antihipertensive
cu acțiune rapidă și de scurtă durată care acționează pe cale intravenoasă . În Statele Unite, au
fost recomandate labetalolul, hidralazina, esmololul, nicardipină, enalapril, nitroglicerina și
nitroprusiat.
45. 45
Urapidilul administrat intravenos este de asemenea utilizat în Europa.
Nitroprusiatul de sodiu și nitroglicerina trebuie utilizate cu precauție , deoarece acești
agenți pot crește potențial presiunea intracraniană.
În tabelul nr. 1 , sunt rezumate recomandările AHA / ASA privind managementul
hipertensiunii la bolnavii cu hemoragie cerebrală.(44).
1. În cazul în care este SBP> 200 mm Hg sau MAP este> 150 mm Hg, se ia în
considerare reducerea agresivă a BP.
2. În cazul în care este SBP> 180 mm Hg sau MAP este> 130 mm Hg și PIC
poate fi crescută,se ia în considerare monitorizarea ICP si reducerea TA pentru
a menține presiunea de perfuzie cerebrală între 60 și 80 mm Hg.
3. În cazul în care este SBP> 180 mm Hg sau MAP este> 130 mm Hg și nu
există nici o dovadă sau suspiciune de ICP crescută, se recomandă reducerea
modestă a TA (de exemplu, MAP de 110 mm Hg sau tensiunea arterială țintă
de 160/90 mm Hg ).
Tabelul nr. 1: recomandări privind managementul TA în hemoragia cerebrală acută
46. 46
III.4. Managementul tensiunii arteriale după accidentul vascular cerebral ischemic
Majoritatea bolnavilor cu accident vascular cerebral ischemic prezintă valori mari ale
tensiunii arteriale la prezentare, care se reduc ulterior fără nici un fel de intervenție
terapeutică. Studiile clinice efectuate până în prezent au demonstrat că mortalitatea timpurie a
crescut cu 17,9% pentru fiecare 10 mm Hg sub valoarea de 150 mm Hg și cu 3,8% pentru
fiecare 10 mm Hg peste o SBP de 150 mm Hg. (54)
Există un număr mic de date din studiile clinice care au abordat managementul TA în
accidentul vascular cerebral ischemic. O revizuire Cochrane a 218 bolnavi din 5 studii clinice,
a concluzionat că datele au fost insuficiente pentru a face o recomandare fermă cu privire la
valoarea de reducere imediată a tensiunii arteriale după un accident vascular cerebral.
Un studiu clinic efectuat pe bolnavi cu accident vascular cerebral (55) cu debutul
simptomelor <72 ore) tratați cu candesartan timp de 7 zile nu a avut un rezultat semnificativ
superior comparativ cu grupul placebo. Cu toate acestea, nu a existat nici o diferență între
valorile tensionale între grupuri și , prin urmare , îmbunătățirea rezultatului nu poate fi
atribuită unui efect direct de scădere a TA. Mai mult, scopul acestui studiu a fost evaluarea
siguraneia , mai degrabă decât eficacitatea reducerii imediate a valorilor tensionale.
Studiul pilot CHHIPS a evaluat efectele tratamentului cu lisinopril, labetalol sau
placebo la bolnavii cu accident vascular cerebral ischemic sau hemoragic , cu TAS> 160 mm.
Bolnavii au fost împărțiți în funcție de tratamentul utilizat astfel: lisinopril (n = 58), labetalol
(n = 58) sau placebo (n = 63) în 24 ore (ulterior prelungit până la 36 ore) de la debutul
simptomelor. Ținta a fost o SBP de 145-155 mm Hg sau o reducere de 15 mm Hg a TA.
Tratamentul activ a dus la o diferență semnificativă a valorilor TAS fără o creștere a
evenimentelor adverse , comparativ cu placebo. Nu a existat nici o diferență în ceea ce
privește obiectivul primar. Cu toate acestea, a existat o diferență semnificativă a supraviețuirii
la 90 de zile (11 decese în grupul activ -10%- față de 12 decese în grupul placebo -20%-, HR
0,4, 95% CI 0,2-1,0, P = 0,05) . Sunt necesare studii efectuate pe loturi mai mari pentru a
verifica rezultatele studiului prezentat anterior.(55-57)
Conform recomandărilor ASA/ AHA, înainte de inițierea tratamentului trombolitic
intravenos, TA trebuie să fie redusă în cazul în care valorile tensiunii arteriale sistolice
depășesc 185 mm Hg sau tensiunea arterială diastolică este > 110 mm Hg.
