Teza dr am

Ion-Radu
Badea
Digitally signed by Ion-
Radu Badea
Date: 2019.03.11 10:40:04
+02'00'

3
Impactul stressului chirurgical asupra morbidității și mortalității în rezecțiile hepatice, pancreatice și gastrice
Impactul stressului chirurgical
asupra morbidității și mortalității
în rezecțiile hepatice,
pancreatice și gastrice

5
Chirurgul este un specialist complex; alături de tehnicile chirurgicale, trebuie să
cunoască organismul uman până la nivelul celor mai intime procese metabolice.
A.M.

7
LISTA DE PUBLICAŢII
Articole publicate in extenso ca rezultat al cercetării doctorale
1. Munteanu A, Munteanu D, Țigan Ș, Bartoș A, Iancu C. How do Surgical Stress
and Low Perioperative Serum Protein and Albumin Impact upon Short Term
Morbidity and Mortality in Gastric Cancer Surgery?. Clujul Medical. 2017 -;
90(1): 71-85. (Studiu cuprins în capitolul III). (CNCSIS code: 253, B+)
2. Munteanu A, Munteanu D, Iancu M, Lupan I, Samașcă G, Aldea C, Mocan T,
Iancu C. Assessing immunological surgical stress markers in patients
undergoing digestive surgery for pancreatic, hepatic and gastric tumors.
JBUON 2018; 23(6): (studiu cuprins în capitolul II). (Factor impact 2017 ISI
1.766)

9
CUPRINS
INTRODUCERE 13
STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII
1. Reacția la stressul chirurgical 17
1.1. Răspunsul endocrin la intervenția chirurgicală 17
1.1.1. Sechelele metabolice ale răspunsului endocrin 17
1.2. Activarea răspunsului de stress 18
1.2.1. Citokinele 18
1.3. Interacțiunea sistem imun-sistem neuroendocrin 19
1.3.1. Rolul citokinelor mai frecvent utilizate ca markeri ai stressului
chirurgical
19
1.4. Intervențiile chirurgicale minim invazive 20
1.5. Stressul și evoluția postoperatorie 21
2. Stressul chirurgical în chirurgia pancreatică 23
3. Rolul interleukinei-8 serice în rezecțiile hepatice 25
4. Rolul citokinelor în evaluarea stressului chirurgical în
chirurgia gastrică
29
4.1. Stressul chirurgical și caracterul invaziv al intervenției 29
4.2. Stressul chirurgical și amploarea intervenției chirurgicale 29
5. Complicațiile chirurgiei gastrointestinale majore 33
6. Hipoalbuminemia și hipoproteinemia postoperatorie, cauze și
efecte
35
CONTRIBUŢIA PERSONALĂ
1. Ipoteza de lucru/obiective 39
2. Studiul 1: Evaluarea markerilor imunologici de stress
chirurgical la pacienții supuși intervențiilor chirurgicale pentru
cancere pancreatice, hepatice și gastrice
41
2.1. Introducere 41
2.2. Ipoteza de lucru/obiective 42
2.3. Material şi metodă 42

10 Munteanu Alexandru
2.4. Rezultate 43
2.5. Discuţii 51
2.6. Concluzii 53
3. Studiul 2: Impactul stressului chirurgical și al albuminelor și
proteinelor totale serice cu valori scăzute perioperator asupra
morbidității și mortalității în chirurgia cancerului gastric
55
3.1. Introducere 55
3.4. Rezultate 57
3.5. Discuţii 73
3.6. Concluzii 73
4. Studiul 3: Impactul stressului chirurgical și al albuminelor și
proteinelor totale serice cu valori scăzute perioperator asupra
morbidității și mortalității în chirurgia cancerului pancreatic
75
4.1. Introducere 75
4.4. Rezultate 77
4.5. Discuţii 92
4.6. Concluzii (eventual) 93
5. Concluzii generale 95
6. Originalitatea şi contribuţiile inovative ale tezei 97
REFERINŢE 99

11
ABREVIERI UTILIZATE IN TEXT
ACTH Hormon adenocorticotrop
Alb0 Albuminemia în preziua intervenției
Alb1 Albuminemia în prima zi postoperator
ARDS Sindromul de detresă respiratorie de tip adult
CI Confidence interval
CRP Proteina C-reactivă
DPC Duodenopancreatectomia cefalică
DPT Duodenopancreatectomia totală
ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
E-PASS Estimation of Physical Ability and Surgical Stress
Fig Figura
IL-1 Interleukina 1
IL-10 Interleukina 10
IL-6 Interleukina 6
IL-8 Interleukina 8
LADG Gastrectomie distală asistată laparoscopic
MW Testul Mann-Whitney
ND Nedeterminat
NF-κB
Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B
cells
ODG Gastrectomie distală pe cale deschisă
OP Operație/operația
OR Odds ratio
PMNE Elastaza leucocitară
PT0 Proteine totale în preziua intervenției
PT1 Proteine totale în prima zi postoperator
Q1-3 Interval intercuartilic
T Testul Student t
TNFRs Receptorii factorului de necroză tumorală
TNF-α Factorul de necroză tumorală alfa
ZPO Zi postoperatorie

13
INTRODUCERE
Chirurgia își are rădăcinile în îngrijirea pacienților care se confruntă cu vătămări
sau infecții. În ultimul deceniu, s-a publicat un volum imens de date ce descriu un
spectru larg de afecțiuni ce pot rezulta din traumă sau infecție, începând cu reacțiile
minore, locale la intervenția chirurgicală și până la un răspuns sistemic la stress, apoi
răspuns inflamator sistemic și, în final, insuficiența multiplă de organ.
Aceste informații au furnizat baza multor noi concepte și tehnici, devenite uzuale astăzi
în practica moderna a chirurgiei. Cunoașterea temeinică a mecanismelor patogene ce
rezultă din traumă și infecție este indispensabilă oricărui chirurg. Înțelegerea acestui
fapt, reprezintă modalitatea transformării cunoștințelor dobândite din cercetare în
tratamente chirurgicale inovatoare. (1)
Răspunsul gazdei la agresiune, fie ea chirurgicală, traumatică sau infecțioasă,
este caracterizat prin diverse modificări endocrine, metabolice și imunologice. Dacă
agresiunea stressoare este minimă sau de scurtă durată, vindecarea plăgii și
restabilirea homeostaziei metabolice și imune, vor fi rapide. Agresiunile mai
importante generează o alterare suplimentară a proceselor de reglare ale
organismului, care, în absența unei intervenții adecvate, împiedică frecvent restabilirea
completă a funcției celulelor și organelor sau determină chiar decesul. Spectrul
disfuncțiilor celulare metabolice și imunologice induse de agresuine sugerează un
mecanism complex de identificare și cuantificare inițială a evenimentului agresor.
Răspunsul inițial este inevitabil inflamator, conducând la activarea mecanismelor
celulare ce au scopul de a restabili sau menține funcțiile tisulare, în același timp
promovând distrugerea sau repararea celulelor disfunctionale. Aceste procese
dinamice implică existența proceselor antiinflamatorii sau contrareglatorii, care
favorizează restabilirea homeostaziei.
Conceptul de raspuns imun la agresiune trebuie sa explice dinamica reunită a
alterărilor neuroandocrine, imunologice și metabolice, specifice pacientului supus
agresiunii. (2)
Răspunsul imun la agresiune este specific fiecărui individ. Cu toate acestea, se
pot stabili factori care influențează reacția unui organism la trauma, fie aceasta
chirurgicală sau de altă natură. Factori majori sunt vârsta, importanța agresiunii,
natura și complexitatea acesteia, durata acesteia (ex. amploarea și durata unei
intervenții chirurgicale), patologia asociată, etc.
Acest studiu se adresează răspunsului imun la agresiune, cuantificării reacției unui
organism, în cazul de față la diverse intervenții chirurgicale majore și încercarea de a

stabili o legatură între amploarea stressului (post)chirurgical și evoluția imediată a
pacientului supus intervenției.

15

17
1. Reacția la stressul chirurgical
Reacția sau răspunsul la stress însumează modificările metabolice și
hormonale apărute ca urmare a leziunii sau traumei. Aceasta este o parte a reacției
sistemice la agresiune, care cuprinde o arie largă de entități dinamice endocrine,
imunologice și hematologice. Răspunsurile la intervenția chirurgicală au captivat
interesul oamenilor de stiință pentru mulți ani.
Urmând lucrările tipmurii pe tema răspunsului tip stress la agresiunile
accidentale, atenția s-a orientat spre trauma chirurgicală și s-au precizat reacții la
majoritatea tipurilor de intervenții chirurgicale. Deși se pare ca stressul post agresiune
s-a dezvoltat pentru a permite animalelor rănite sa supraviețuiască prin metabolizarea
propriilor combustibili stocați ca rezervă ai organismului, s-a adus în discuție faptul că
acest răspuns nu este necesar în practica actuală a chirurgiei. S-au depus eforturi
asidue în acest sens, spre inhibarea răspunsului de stress chirurgical și de a evalua
rezultatele obținute.
1.1. Răspunsul endocrin la intervenția chirurgicală
Răspunsul la agresiune se caracterizează prin creșterea secreției de hormoni
hipofizari și activarea sistemului nervos vegetativ simpatic. Modificările secreției
hipofizare au efecte secundare asupra secreției endocrine a organelor țintă. De
exemplu, eliberarea de corticotropină din hipofiză stimulează secreția de cortizon din
corticosuprarenală. Arginin-vasopresina se secretă din hipofiza posterioară și are
efecte asupra rinichiului. În pancreas, se eliberează glucagon, iar secreția de insulină
scade.
Efectul metabolic general al modificărilor hormonale, este creșterea
catabolismului, mobilizând substanțe pentru a furniza surse de energie, și un
mecanism ce reține sărui și apa spre a menține volemia și homeostazia
cardiovasculară. (3)
1.1.1. Sechelele metabolice ale răspunsului endocrin
Efectul net al răspunsului endocrin la agresiunea chirurgicală este creșterea
secreției de hormoni catabolizanți. Astfel se mobilizează rezervele de nutrienți din
catabolismul glucidic, lipidic și proteic. În termeni evoluționiști, se pare că răspunsul la
agresiune s-a dezvoltat ca mecanism de supraviețuire, ce permitea animalelor
traumatizate să reziste până la vindecarea leziunilor. Prin întrebuințarea
comustibililor de rezervă ai organismului și prin retenția hidroelectrolitică, animalul
avea șansa de a supraviețui fără hrană până în momentul finalizării proceselor de
vindecare. În practica actuală, chirurgicală și anestezică, necesitatea răspunsului la
agresiune este discutabilă. (3)

1.2. Activarea răspunsului de stress
Răspunsul endocrin este activat prin impulsuri neuronale de la nivelul zonei
agresate. Acestea sunt conduse de-a lungul rădăcinilor nervoase senzitive, prin cornul
posterior al măduvei spinării, cranial de-a lungul maduvei spinării, spre bulbul spinal
pentru a activa hipotalamusul.
1.2.1. Citokinele
Citokinele sunt un grup de proteine de masă moleulară redusă, ce include
interleukinele și interferonii. Acestea sunt produse de leucocitele activate, fibroblaști si
celule endoteliale ca răspuns precoce la lezarea tisulară și au un rol major ca mediatori
imunitari și inflamatori. Citokinele acționează la nivelul receptorilor de suprafață de la
nivelul multor celule țintă, iar efectele lor produse la final prin influențarea procesului
de sinteză proteică din interiorul celulelor. Detaliile asupra rețelei și activării
citokinelor în răspunsul la trauma chirurgicală au fost trecute recent în revistă.
Citokinele au un rol major în răspunsul inflamator la trauma chirurgicală.
Acestea au atât efectul local de a media si menține răspunsul inflamator la lezarea
tisulară, cât și inițiază unele modificări sistemice care au loc. Dupa intervenția
chirurgicală majoră, principalele interleukine eliberate sunt interleukina-1 (IL-1),
factorul de necroză tumorală-α (TNF-α) și interleukna-6 (IL-6). Reacția inițială este
eliberarea de IL-1 și TNF-α din macrofagele și monocitele activate din țesuturile lezate.
Aceasta stimulează producerea și eliberarea mai multor citokine, in principal IL-6,
principala citokină responsabilă de inducerea modificărilor la nivel sistemic, modificări
ce poartă numele de răspuns de fază acută.
Interleukina-6 este o proteină de 26 kDa. Concentrațiile serice ale acestei
citokine sunt scăzute în mod normal și pot fi nedetectabile. În 30-60 de minute de la
debutul intervenției chirurgicale, concentrația serică de IL-6 crește, iar modificarea de
concentrație devine semnificativă dupa 2-4 ore. Producția de citokine reflectă gradul
de traumă tisulară, astfel încât, eliberarea de citokine este mai mică în cazul
intervențiilor minore, de exemplu, intervențiile laparoscopice. Cele mai importante
creșteri ale IL-6 se produc în urma intervențiilor chirurgicale majore, de exemplu,
artroplastiile, intervențiile cardiovasculare majore și chirurgia colorectală. După aceste
operații, concentrația serică a citokinelor devine maximală la 24 ore și rămâne ridicată
timp de 48-72 ore în postoperator.
În urma lezării tisulare, apar o serie de modificări stimulate de citokine, în
principal de IL-6. Acest fenomen poartă numele de "răspuns de fază acută"; una din
caracteristicile sale fiind sinteza hepatică a proteinelor de fază acută. Aceste proteine
acționează ca mediatori proinflamatori, antiproteaze, recuperatori și în repararea
tisulară. Acestea includ proteina C reactivă (CRP), fibrinogenul, α2-macroglobulina și
alte anti-proteaze. Creșterea de CRP serica urmează modificările in concentrația IL-6.
Sinteza hepatică a altor proteine, ca de exemplu albumina și transferina, scad în timpul
răspunsului de fază acută. Scad concentrațiile cationilor circulanți ca zincul și fierul, în
parte, ca și consecință a modificărilor sintezei de proteine transportor.

19
1.3.Interacțiunea sistem imun-sistem neuroendocrin
Citokinele IL-1 si IL-6 pot stimula secreția de ACTH în celule hipofizare izolate
in vitro. La pacienții aflați în postoperator, citokinele pot amplifica secreția hipofizară
de ACTH si astfel pot crește eliberarea de cortizon. Există un sistem de feed-back
negativ, astfel încât glucocorticoizii inhibă sinteza citokinelor. Răspunsul cortizonic la
intervenția chirurgicală este suficient pentru a scădea concentrația serică de IL-6.
1.3.1. Rolul citokinelor mai frecvent utilizate ca markeri ai
stressului chirurgical
Factorul de necroză tumorală (TNF) este o citokină ce se mobilizează rapid ca
răspuns la factorii stressori, ca agresiunea sau infecția și este un mediator puternic al
răspunsului inflamator subiecent. TNF este sintetizat în principal de macrofage,
monocite și limfocite T, aflate în abundență în peritoneu și țesuturile splanhnice. Chiar
dacă timpul de injumătățire al TNF circulant este scurt, activitatea TNF precipită multe
activități metabolice și imunomodulatorii. TNF stimulează descompunerea țesutului
muscular și cașexia prin creșterea catabolismului, rezistenței la insulină și
redistribuirea aminoacizilor spre circulația hepatică, pentru a fi utilizați ca și substrat
combustibil. În plus, TNF mediază de asemenea activarea coagulării, migrarea celulară
și fagocitoza macrofagelor, totodată ameliorând exprimarea moleculelor de adeziune,
prostaglandina E2, factorul activator al trombocitelor, glucocorticoizii și eicosanoizii.
Receptorii factorului de necroză tumorală (TNFRs) se împart în doua subgrupuri:
TNFR-1 și TNFR-2. TNFR-1 se exprimă ubicvitar în majoritatea țesuturilor, iar la
legarea sa de ligand, mediază apoptoza prin caspazele proteolitice. TNFR-2 se exprimă
în principal la nivelul imunocitelor și la legarea de ligand, duce la activarea NF-κB și la
amplificarea ulterioară a semnalului inflamator. TNFRs se regăsesc atât în forma
solubilă, cât și in forma transmembranară. În urma răspunsului la stimulul inflamator,
TNFRs sunt clivați proteolitic de pe membrana celulară și pot fi detectați în forma lor
solubilă. Aceasta poate reprezenta un mecanism de reglare al inflamației, pentru că
TNFRs își mențin afinitatea pentru TNF, și astfel intră în competiție și limitează
activarea TNFR transmembranar.
Interleukina-1 (IL-1) prezintă două subtipuri active, IL-1α și IL-1β. IL-1α este
în principiu asociată membranei celulare și funcționează prin contact celular. IL-1β
este decelabilă în formă solubilă și mediază o secvență inflamatorie similară cu cea a
TNF. IL-1 este sintetizată principal de monocite, macrofage, celule endoteliale,
fibroblaști și celule epidermice. IL-1 se eliberează ca răspuns la stimulii inflamatori,
inclusiv citokine (TNF, IL-2, interferonul-γ) și la patogenii străini și necesită formarea
inflamazomilor în celulă pentru procesare și eliberare. Dozele mari de IL-1 sau TNF
sunt asociate cu o profundă compromitere hemodinamică. Este interesant faptul că,
doze mici de atât IL-1 cât și TNF împreună, generează evenimente hemodinamice
asemănătoare celor produse de fiecare mediator în parte, în doză mare, fapt ce
sugerează un efect sinergic. IL-1 este un pirogen endogen pentru că acționează la
nivelul hipotalamusului prin stimularea activității prostaglandinelor, și mediază pe
această cale un răspuns febril. IL-1 se autoreglează prin antagoniștii receptorilor
pentru IL-1 endogeni, care sunt eliberați ca răspuns la stimulii inflamatori și intra în

competiție cu IL-1 la nivelul situsurilor de legare a receptorilor. Există două tipuri
primare de receptori pentru IL-1: IL-1R1 și IL-1R2. IL-1R1 se exprimă pe scară largă și
mediază semnalarea inflamatorie la legarea ligandului. IL-1R2 se clivează proteolitic
de pe suprafața membranei devenind solubil la activare, servind astfel drept alt
mecanism pentur competiția și reglarea activității IL-1.
Eliberarea interleukinei-6 (IL-6) de către macrofage este stimulată de
mediatorii inflamatori ca endotoxina, TNF și IL-1. IL-6 se exprimă crescător pe
perioada stressului, ca și cel din șocul septic. Dupa agresiunea inițială, nivelul IL-6 seric
poate fi decelat la 60 de minute, atingând un vârf între 4 și 6 ore, putând persista până
la 10 zile. Nivelul plasmatic al IL-6 sunt proporționale cu gradul de traumă
chirurgicală. Este interesant faptul că IL-6 are efecte contraregulatorii asupra cascadei
inflamatorii prin inhibarea TNF și IL-1. IL-6 stimulează de asemenea eliberarea
receptorilor TNF solubili și a antagoniștilor receptorilor pentru IL-1 și stimulează
eliberarea de cortizon. Nivelul ridicat de IL-6 plasmatic a fost asociat cu mortalitate în
decursul sepsei intraabdominale.
Interleukina-8 (IL-8) este sintetizată de macrofage, la fel ca și de alte linii
celulare, ca și celulele endoteliale. Afecțiunile critice, ca și cele manifestate pe timpul
sepsei, sunt stimuli potenți pentru exprimarea IL-8. IL-8 stimulează eliberarea de IFN-
γ, funcționând ca un puternic chemoatractant pentru neutrofile. Nivelul ridicat al IL-8
plasmatic a fost de asemenea asociat cu severitatea patologiei și cu disfuncție
terminală de organ în timpul sepsei.
Interleukina-10 (IL-10), este o citokină antiinflamatoare sintetizată în
principal de monocite; cu toate acestea, este eliberată și de alte limfocite. IL-10 se
exprima crescător pe timpul inflamațiilor sistemice, iar eliberarea sa este accelerată în
mod specific de TNF si IL-1. IL-10 inhibă secreția citokinelor proinflamatorii, inclusiv a
TNF și IL-1, în parte prin inhibarea NF-κB, funcționând astfel ca feed-back negativ al
cascadei inflamatorii. Modele experimentale ale inflamației au atătat că neutralizarea
IL-10 crește producția de TNF și mortalitatea, pe când restituirea IL-10 circulantă,
reduce nivelul de TNF și efectele nefavorabile asociate. Nivelul plasmatic crescut al IL-
10, se asociază de asemenea cu mortalitate crescută și severitatea patologiei post
agresiune traumatică. IL-10 poate de asemenea să contribuie semnificativ stării de
imunosupresie subiacentă pe timpul sepsei, prin inhibiția și anergizarea imunocitelor.
(14)
1.4. Intervențiile chirurgicale minim invazive
Chirurgia laparoscopică produce leziuni tisulare mai restrânse decât chirurgia
clasică, astfel încât, creșterea markerilor biochimici ai inflamației, ca IL-6 și proteina de
fază acută CRP, nu este atât de importantă. Răspunsul clasic de stress (catecolamine,
cortizon și glucoză) în cazul interventiilor chirurgicale abdominale cum ar fi
colecistectomia, nu se modifică semnificativ prin reducerea traumei chirurgicale.
Aceasta sugerează faptul că stimulii răspunsului de stress, iau naștere din fibrele
nervoase peritoneale și viscerale aferente, alături de cele abdominale parietale.

21
1.5. Stressul și evoluția postoperatorie
Există un interes pronunțat cu privire la modificarea stressului în ceea ce
privește potențialul beneficiu referitor la rezultatul intervențiilor chirurgicale.
Amploarea modificării răspunsurilor depinde și de alegerea tehnicii anestezice.
Adesea, cercetările solitare nu pot dovedi beneficii cu privire la morbiditate și
mortalitate, deoarece incidența complicațiilor importante imediat în postoperator este
scăzută, iar numărul de pacienți incluși în studiu este de asemenea mic.
Stressul chirurgical cuprinde o sumă a modificărilor hormonale inițiate de
activarea neuronală a axului hipotalamo-hipofizo-suprarenalian. Efectul metabolic
general este catabolismul combustibililor de rezerva ai organismului. În general,
magnitudinea și durata răspunsului de tip stress, sunt proporționale cu trauma
chirurgicală și dezvoltarea sepsei. Alte modificări apar ca urmare a intervenției
chirurgicale, mai ales creșterea producției de citokine, declanșată local în urma leziunii
tisulare.
Un studiu arată clar faptul ca nivelul seric al IL-6 crește imediat după
intervențiile chirurgicale elective majore și mai mult, nivelul seric al IL-6 este mai
ridicat în cazul pacienților cu complicații decât în cazul celor fără complicații. Mai mult,
în cazul pacienților care au prezentat complicații în urma intervențiilor chirurgicale cu
toracotomie pentru cancerul esofagian, nivelul IL-6 a crescut din nou în ziua a patra
postoperator și s-a menținut ridicat până la o săptămână postoperator. În plus, nivelul
maxim al IL-6 seric a fost corelat cu durata intervenției chirurgicale și pierderile
sangvine. S-a observat o legătură între nivelul seric al IL-6 de peste 400pg/ml și
incidența complicațiilor postoperatorii. Pentru a fi capabili să protejăm pacientul, este
foarte important să cunoaștem posibilitatea apariției complicațiilor cât de curând
posibil. În acest sens, rezultatele studiului în discuție, sugerează faptul ca IL-6 este un
marker clinic util ce reflectă atât leziunile tisulare postchirurgicale cât și gradul de
stimulare a mecanismului defensiv al gazdei. IL-6 este cunoscut ca factor pirogen.

23
2. Stressul chirurgical în chirurgia pancreatică
Rata mortalității post rezecții pancreatice este la ora actuală mai mică de 5%
în centrele de mare volum. Cu toate acestea, morbiditatea rămâne ridicată. Acest fapt
subliniază importanța identificării predictorilor preciși ai morbidității postoperatorii
post rezecție pancreatică. Sistemul de estimare a capacității fiziologice și stress
chirurgical (E-PASS), a fost conceput pentru evaluarea comparativă a pacienților de
chirurgie generală.
Progresele în domeniul tehnicii chirurgicale și a managementului perioperator
au redus rata mortalității post rezecție pancreatică la sub 5% în centrele specializate,
însă morbiditatea s-a modificat nesemnificativ și se află într-un interval de 30%-40%.
Majoritatea complicațiilor perioperatorii nu pun în pericol viața pacienților, dar
acestea pot prelungi durata spitalizării, pot crește costurile și pot necesita reinternări,
ducând la amânarea terapiei adjuvante. Astfel, este important să identificăm factorii de
risc predictivi intraoperatori, asociați cu morbiditatea postoperatorie după
pancreatectomii. (4-9)
Haga et al. au conceput și validat scorul de estimare a capacității fiziologice și a
stressului chirurgical (Estimation of Physiologic Ability and Surgical Stress – E-PASS)
pentru a stratifica riscul pacienților supuși chirurgiei elective gastrointestinale. Acest
sistem cuprinde un scor de risc preoperator, un scor de stress chirurgical și un scor de
risc comprehensiv, calculat pe baza celor două menționate anterior. E-PASS a pornit de
la premisa că rata morbiditații și mortalitații corelează cu riscul fiziologic al
pacientului și stressul chirurgical anticipat. (10)
Duodenopancreatectomia cefalică rămâne una dintre cele mai complexe
intervenții chirurgicale ale tubului digestiv. În ultimii ani, introducerea finisării
managementului chirurgical și progresele în domeniul îngrijirilor postoperatorii, au
contribuit la reducerea ratei mortalității. Ameliorarea rezultatului postoperator se
asociază cu pierderile sangvine reduse intraoperatorii, durate mai scurte ale
intervenției operatorii și experiența chirurgului (număr de cazuri crescut per chirurg,
per instituție). Studiile arată faptul că spitalele de volum mai mare prezintă rate ale
mortalității mai reduse în cazul operațiilor țintite. În ciuda acestor ameliorări,
complicațiile postoperatorii, cum sunt hemoragiile, fistula pancreatică, abcesele
intraabdominale și fenomeul de delayed gastric emptying, rămân frecvente, afectând
între 30% și 60% din totalul pacienților. Aceste complicații nu numai că pot duce la
prelungirea spitalizării și la creșterea ratei reintervențiilor, dar vor crește costurile
directe și indirecte, o povară semnificativă în sistemul nostru sanitar restricționat
financiar.
Studiile cu privire la ameliorarea calitativă devin din ce în ce mai frecvente,
orientate specific spre intervențiile chirurgicale de risc înalt. Evident că estimarea
riscului este foarte importantă atât pentru pacienți cât și pentru medicii curanți.
Chirurgii necesită o întelegere temeinică asupra rezervelor fiziologice preoperatorii ale

pacientului și asupra nivelului de stress chirurgical implicat de o anumită intervenție
chirurgicală. Scorurile predictive ce permit calculul preoperator al morbidității și
mortalității pot reprezenta un mijloc de mare ajutor în acest context.
Chiar dacă sistemul E-PASS pare reproductibil și poate prezice cu acuratețe
rezultatul postoperator în chirurgia gastrointestinală și în alte specialități chirurgicale,
inclusiv chirurgia toracică, vasculară și ortopedică, unii autori afirmă faptul că acest
sistem își pierde forța predictivă în cazul intervențiilor de risc crescut, ca rezecțile
hepatice majore.
Compararea calității actului chirurgical, mai cu seamă în chirurgia de înaltă
precizie, joacă un rol din ce în ce mai important și trebuie să ia în considerare nu numai
diferențele în selectarea pacienților, dar și complexitatea intervenției chirurgicale
efectuate. Daca stressul chirurgical depășește capacitatea de rezervă a pacientului,
reacțiile metabolice și neuroendocrine rezultate ca răspuns la operație, vor fi
insuficiente în menținerea homeostaziei, dând naștere complicațiilor postoperatorii și
posibil insuficienței multiple de organ. Intervențiile chirurgicale complexe și care
necesită eforturi tehnice ridicate, cum sunt rezecțiile pancreatice, rămân o provocare,
în ciuda evoluției echipamentului și tehnicilor chirurgicale. În cazul pacienților supuși
la astfel de intervenții, managementul postoperator se poate dovedi anevoios, grevat
de complicații ce pot avea un impact sever asupra sumraviețuirii pacientului, resursele
instituției și duratei spitalizării. Cu toate ca actualul sistem E-PASS este ușor de utilizat
și combină atât parametri fiziologici cât și parametri chirurgicali ai pacienților, acesta
nu prezice rezultatul postoperator în populația studiată a pacienților supuși chirurgiei
pancreatice. Acest scor trebuie adaptat complexității crescute a actului chirurgical
asociată cu acest tip de intervenție abdominală dacă se va utiliza ca mijloc eficient de
determinare a modului optim de tratament ales de chirurg pentru pacientul său. (11-
16)
În ultimii ani, duodenopancreatectomia cefalică (DPC), inclusiv DPC cu
prezervarea pilorului (DPCPP), a fost practicată din ce în ce mai frecvent pentru
rezecția unei serii de leziuni maligne ale pancreasului și zonei periampulare.
Progresele tehnicii operatorii și ale îngrjirilor postoperatorii din ultima perioadă au
ameliorat prognosticul pe termen scurt al DPC. Având în vedere faptul că tumorile
pancreatice invadează adesea structurile învecinate și de asemenea produc metastaze
limfoganglionare, devine necesară rezecția în bloc cu alte organe și/sau
limfadenectomia extinsă. În consecință, un nivel ridicat al stressului chirurgical poare
da naștere unei rate mai crescute a mortalității și morbidității pacienților supuși la DPC
pentru cancer pancreatic decât cei ce suferă acest tip de intervenție pentru tumori
periampulare. Intră în discuție complicații ca evacuarea gastrică întârziată (delayed
gastric emptying), fistula pancreatică, dehiscența de plagă, infecțiile intraabdominale,
abcesele intraabdominale, complicațiile hemoragice, fistulele anastomotice.
Faprul că rezecția chirurgicală reprezintă singura șansă de supraviețuire a
pacienților cu cancer pancreatic, este acceptat în unanimitate. (17)

25
3. Rolul interleukinei-8 serice în rezecțiile hepatice
Interleukina-8 (IL-8) este un factor chemotactic neutrofil, prezent în anumite
boli inflamatorii. Interleukina-8, o citokină inflamatorie, nu are numai proprietăți
chemoatractive pentru, de exemplu, neutrofile, limfocite-T și bazofile, ea fiind de
asemenea un activator specific puternic al neutrofilelor și modulează exprimarea
anumitor molecule de adeziune a neutrofilelor, controlând și adeziunea neutrofilelor la
celulele endoteliului vascular. Interleukina-8 nu se sintetizează în condiții fiziologice,
dar, ca urmare a stimulării de către lipopolizaharide și citokine ca IL-1 și TNF, IL-8 este
sintetizată în monocite, macrofage, neutrofile, celulele endoteliului vascular, ficet, etc.
Astfel, IL-8 este implicată în multiple boli inflamatorii, în stressul chirurgical și
reperfuzia organelor ischemice.
Pe de altă parte, ficatul este alcătuit din hepatocite, celule endoteliale, celule
Kupffer, etc., și reprezintă unul dintre cele mai importante organe asociate cu reacțiile
vitale la stressul chirurgical și la modificările metabolismului glucidic și protidic sub
influența stressului chirurgical. O rezecție hepatică agresează în mod direct
parenchimul hepatic și necesită reperfuzia organului ischemic, astfel încât se asociază
cu stress chirurgical și induce citokinemie în comparație cu alte intervenții chirurgicale
abdominale. Amploarea rezecției hepatice este influențată de mulți factori chirurgicali,
anume durata intervenției chirurgicale, ischemia ficatului și reperfuzia, extensia
țesutului hepatic rezecat efectiv și pierderile sangvine.
Într-un alt studiu, s-au prezentat mecanismele agresiunilor hepatice din
rezecția hepatică din multe puncte de vedere, inclusiv prostaglandinele, coagularea și
fibrinoliza. În schimb, citokinele sunt intim asociate cu diverse tipuri de reacții
biologice, fie ca urmare a traumei sau în urma stressului chirurgical. În plus, nivelul
seric al unor citokine ca interleukina-1b și interleukina-6, este ridicat în rezecțiile
hepatice, în timp ce vârful concentrației de IL-6 seric este urmat de o creștere a
nivelului de proteină-C reactivă.
Studii anterioare s-au adresat interleukinei-8 și stressului chirurgical, dar
pana la ora actuală nu au existat envestigații cu privire la rezecțiile hepatice. Este
important să se investigheze modificările concentrației serice ale IL-8 în rezecția
hepatică.
S-a demonstrat că IL-8 se asociază cu mai multe boli inflamatorii, mai ales cu
cele ce implică atracția chemotactică a leucocitelor în focarele inflamatorii, ca artrita
reumatoidă, pseudoguta, detresa respiratorie de tip adult (ARDS) și sepsa. În plus, de
când a devenit posibilă determinarea IL-8 seria prin metoda ELISA, IL-8 a fost
raportată ca fiind în strânsă legătură cu trauma chirurgicală și cu reperfuzia organelor
ischemice, fiind astfel considerată un marker util al inflamației sistemice și a traumelor
de organ. Titrul crescut de IL-8 și IL-6 în postoperator, s-a corelat cu cantitatea de
sânge pierdut intraoperator și cu durata intervenției chirurgicale, și s-au dovedit net
superioare în cazul intervențiilor de toracotomie pentru cancer esofagian și pulmonar.
Cu toate acestea, o rezecție hepatică este asociată cu un stress chirurgical semnificativ

mai accentuat în comparație cu alte intervenții chirurgicale abdominale, deoarece
ficatul este unul dintre cele mai importante organe asociate cu citokinemie și reacțiile
biologice. În timpul unei rezecții, ficatul suferă un stress sever datorită ischemiei,
reperfuziei și rezecției în sine. De aceea, sunt importante de cercetat modificările
serice ale IL-8 asociate cu rezecțiile hepatice și compararea acestora cu multiple
variabile clinice. Într-un studiu, nivelele serice ale IL-8 la pacienții cu rezecții hepatice,
au atins o valoare maxima imediat postoperator și au scăzut semnificativ în ziua 1
postoperator, iar creșterea a fost temporară. În rezecția hepatică, ficatul suferă un
stress sever datorat reperfuziei și rezecției, situație în care apar factorii precipitanți
citokinici ai citokinemiei și ai răspunsului inflamator sistemic, IL-1 și TNF, după care,
acești factori pot provoca sinteza imediată a IL-8 din monocite, macrofage, neutrofile,
celulele endoteliului vascular și hepatocite, declanșând astfel chemotaxia leucocitelor,
activarea neutrofilelor și răspunsul inflamator sistemic. Într-un alt studiu se precizează
faptul că ridicarea nivelului seric al IL-8 și IL-6 a fost semnificativ mai rapidă la
pacienții cu ciroză hepatică decât la cei fără ciroză hepatică; cu toate că, rezultatul
acesta nu este constant de la un studio la altul. S-a constatat o legătură clară între
nivelul IL-8 imediat postoperator și atât durata intervenției cât și pierderile sangvine,
ambele fiind indicatori ai stressului chirurgical. Mai mult, există o diferență a nivelului
IL-8 seric imediat postoperator între pacienții care au primit și cei care nu au primit
transfuzii, la fel ca și între cei cu hepatectomii extinse și cei cu hepatectomii mai
restrânse. Astfel, gradul de severitate al intervenției chirurgicale pare a se reflecta în
tabloul seric al IL-8. Există o corelație pozitivă și între creșterea nivelului de IL-8 seric,
bilirubinemia și temperatura de peste 38°C. Creșterea bilirubinemiei indică agresiunea
ficatului ca răspuns nu doar la rezecție dar și ca răspuns la ischemie hepatică și
reperfuzie, de aceea nivelul ridicat de IL-8 este considerat reprezentativ pentru un
grad de stress. Legătura cu ascensiunile termice a creșterii IL-8 arată o reacție
biologică la stressul chirurgical. S-a considerat că nivelul ridicat de IL-8 imediat
postoperator este datorat bilirubinemiei crescute iar nivelul crescut al IL-8 ce reflectă
gradul de severitate al rezecției hepatice poate fi observat în ziua 1 postoperator. Un
alt studiu afirmă faptul că nivelul crescut de IL-6, IL-10 și IL-8 post rezecție hepatică se
corelează cu sepsă postoperatorie și disfuncție de organ. Astfel, pentru a elucida
semnificația IL-8 postoperator, sunt necesare noi studii pe numere crescute de
pacienți. (18-23)
O meta-analiză arată faptul că administrarea de glucocorticoizi în preoperator
la pacienții supuși chirurgiei hepatice, se asociază cu o reducere a morbidității
generale, fără a crește posibilitatea apariției complicațiilor infecțioase și a vindecării
deficitare a plăgii. Mai mult, steroizii administrați intravenos, au suprimat răspunsul
inflamator legat de trauma chirurgicală, optimizând profilul biochimic postoperator.
Nivelul crescut al citokinelor serice ca IL-6 și TNF-α au fust asociate cu o
incidență crescută a infecțiilor postoperatorii și a disfuncțiilor de organ. Chiar dacă
există dezbateri asupra impactului citokinelor asupra leziunilor tisulare și a
regenerării parenchimale în urma chirurgiei hepatice, rezultatele actuale sprijină
determinarea IL-6 ca marker al leziunilor de ischemie-reperfuzie. Această problemă nu
pare a fi rezolvată încă și sunt necesare studii ulterioare cu privire la rolul IL-6 ca
marker al regenerării sau al răspunsului de fază acută. Deși dovezile rămân puține,
rolul IL-10 ca supresor al leziunii de ischemie-reperfuzie a țesutului hepatic a fost
descris anterior, iar neutralizarea IL-10 este considerată atât necesară cât și suficientă

27
pentru recreerea unei gene proinflamatorii pentru parenchimul hepatic rezistent la
agresiunea de ischemie-reperfuzie. Studiul de față a arătat fo creștere semnificativă a
nivelului seric al IL-10 imediat postoperator la pacienții care au primit steroizi
intravenos, confirmând impactul acestora asupra leziunii de ischemie-reperfuzie.
Datorită faptului că nivelul CRP seric s-a dovedit a fi un mediator al leziunilor
hepatice atât la oameni cât și în cazul modelelor experimentale, s-a hotărât evaluarea
acestuia în postoperator. În ziua a treia postoperator, pacienții din grupul tratat cu
steroizi, au prezentat CRP mai scăzut decât cei din grupul de control, sugerând un
stress inflamator mai redus post administrare de corticosteroizi. Cu toate acestea,
această descoperire trebuie tratată cu grijă, dat fiind faptul că un răspuns al CRP
suprimat imediat postoperator se coreează cu rezervă funcțională slaba a ficatului
postoperator. (11)

29
4. Rolul citokinelor în evaluarea stressului
chirurgical în chirurgia gastrică
4.1. Stressul chirurgical și caracterul invaziv al intervenției
Gastrectomia distală asistată laparoscopic (LADG) a fost prima dată descrisă
de catre Kitano. De atunci, numărul cazurilor de cancer gastric tratate prin LADG s-a
aflat în constantă creștere. Avantajele acestei proceduri, în comparație cu gastrectomia
distală clasică, deschisă (ODG), includ pierderile sangvine intraoperatorii reduse,
reducerea durerii, reluarea precoce a tranzitului intestinal, reluarea precoce a
alimentației orale și spitalizare redusă. Autorii unui studiu comparativ asupra ODG
versus LADG, au comparat nivelul de stress chirurgical al pacienților supuși celor două
tehnici chirurgicale. S-au descoperit niveluri mai scăzute de stress chirurgical în cazul
pacienților din lotul LADG și rata scăzută a problemelor nutriționale.
Odată ce are loc stressul chirurgical, celulele sistemului imunitar produc
citokine care au rol de mediatori atât imuni, cât și ai răspunsului sistemic la stress.
Interleukina 6, interleukina-1, factorul de necroză tumorală și interferonul-γ sunt
mediatori importanți ai răspunsului integrat al gazdei. Aceste citokine se sintetizează
din aminoacizi furnizați de catabolismul muscular. În plus, reacția musculaturii
scheletice în timpul unei afecțiuni critice este caracterizat de o scădere rapidă a
conținutului proteic și o eliberare accelerată de aminoacizi. O masă musculară relativ
redusă și/sau un nivel scăzut de masa corporală fără grăsime, se asociază cu o calitate
mai scăzută a vieții și o toxicitate mai accentuată în caz de chimioterapie. Teoretic,
intervențiile chirurgicale mai puțin invazive, inhibă catabolismul muscular în timpul
intervenției, ceea ce poate reduce incidența unui status nutrițional afectat și
ameliorează calitatea vieții dupa operație. S-a presupus ca utilizarea LADG reduce
incidența unui statud nutrițional afectat, inclusiv pierderea ponderală indusă stressul
chirurgical. Pentru a confirma presupunerea, s-a evaluat nivelul de stress chirurgical și
statusul nutrițional postoperator al pacienților supuși la ODG si LADG. Nivelul stresului
chirurgical și statusul nutrițional al pacienților s-au dovedit a fi similare intre cei
supuși la ODG și cei cărora li s-a practicat LADG. (24-30)
4.2. Stressul chirurgical și amploarea intervenției
chirurgicale
Chirurgia este o cale de a trata boli, dar aceasta va afecta de asemenea
organismul, va altera hemodinamica, metabolismul și sistemul imunitar. Factorii
celulari vor participa în toate aceste reacții. Unii factori celulari reprezintă mediatori
importanți ai reacției inflamatorii la nivelul țesuturilor infectate sau lezate și joacă un
rol important în vindecarea acelei regiuni. Totuși, dacă factorii inflamatori sunt

reprezentați în mod excesiv în regiunea agresată, organismul poate prezenta o
simptomatologie a hemodinamicii sistemice alterate, ca septicemia, șocul septic și
apariția afecțiunilor metabolice, ambele fiind capabile de a afecta organele, provocând
insuficiența multiplă de organ și chiar moarte în final. Chiar dacă existența factorilor
celulari antiinflamatori poate rezolva reacția cauzată de excesul factorilor inflamatori,
prezența în exces a factorilor celulari antiinflamatori va afecta capacitățile de reglare
imunologică ale organismului. Aceasta poate duce la infecții severe și chiar la deces.
Gradul de control al funcției imune după intervenția chirurgicală depinde de tehnica
operatorie, extinderea intervenției, durata acesteia și pierderile de sânge.
Factorii inflamatori circulanți ca interleukina-6 și interleukina-8 sunt foarte
importanți în agresiunea provocată de operație, mai ales în perioada inițială a
agresiunii, IL-6 este eliberată de monocite, macrofage și celule endoteliale. Pe lângă
aceasta, IL-6 este activată de celulele menționate anterior și participă la reacția
organismului în stadiile incipiente. De aceea, nivelul seric de IL-6 se consideră a fi un
indice important al măsurării traumei chirurgicale. Sinteza de IL-8 este indusă de IL-1
și TNF-α, fiind eliberată de celule precum monocitele, macrofagele și celulele
endoteliului vascular. Alături de acestea, ele pot induce chemotaxia neutrofilelor,
activarea acestora și participarea la reacția sistemică. IL-8 este de asemenea un factor
celular inflamator aflat în strânsă legătură cu agresiunea suferită. Proteina C reactivă
este un tip de proteină de fază acută și este privită ca un semnal nespecific al reacției
de fază acută la traumă sau inflamație. Astfel, creșterea nivelului seric de CRP poate fi
utilizat în monitorizarea severității traumei chirurgicale. În caz de traumă, leucocitele
vor migra spre regiunea lezată sub influența factorilor chemotactici pentru a fagocita
corpul străin și pentru a elibera elastaza leucocitară (PMNE). Elastaza leucocitară
liberă provine din leucocitele degranulate și se va lega de α-1-antitripsină. În prezent
aceasta este considerată ca semnal leucocitar ce stimulează reacția produsă de traumă.
Un studiu, a împărțit pacienți cu cancer gastric în trei grupuri, denumite D1, D2, D3, în
funcție de extensia limfadenectomiei din intervenția chirurgicală. Se tentează
determinarea nivelului seric de IL-6, IL-8, CRP și PMNE, la fel ca și numărul de
leucocite și limfocite. Se va evalua diferența de reacție imună a organismului în relație
cu stressul chirurgical.
Chirurgia deschisă este o traumă pentru organism. Poate rezulta atât din
agresiunea histologică, cât și din sângerarea directă, ceea ce va cauza febră,
leucocitoză, sinteza de proteine de fază acută și activarea cascadei coagulării. Studiile
arată că răspunsul organismului la trauma chirurgicală este un fenomen complex. Este
implicat sistemul nervos, endocrin și interconectarea dintre sistemul imun și cel
hematopoietic. Organismul va genera o serie de reacții de stress în încercarea de a
restabili homeostazia. Trauma chirurgicală asupra organismului este principalul factor
care influențează funcția imună. Inhibiția imunologică din postoperator are un efect
important asupra organismului. O reacție inadecvată poate cauza complicații
postoperatorii ca infecția și metastazarea tumorilor. Daca aceasta nu se rezolva corect,
poate duce la insuficiența multiplă de organ și chiar la deces.
Modificările funcției imune postoperator se prezintă mai ales prin creșterea
nivelului circulant al interleukinelor. Funcțiile componentelor celulare responsabile de
imunitate se modifică de asemenea, spre exemplu, poate scădea chemotaxia
limfocitelor și a neutrofilelor. S-a constatat că gradul și durata imunosupresiei este
direct proporțional cu extinderea și natura traumei. IL-8, IL-6, CRP și PMNE s-au

31
duvedit a fi indici ce reflectă trauma asupra organismului. S-a observat de asemenea
faptul că nivelul IL-6, IL-8 seric atinge un peak la 48 de ore postoperator. Multe studii
arată faptul că IL-8 și IL-6 sunt indicii de bază ai impactului traumei chirurgicale
asupra organismului. IL-6 este produsă de macrofage, monocite, celulele endoteliului
vascular și fibroblaști, IL-6 fiind un factor cheie în ajustarea reacției de fază acută. În
toate cele trei grupuri de studiu, (limfadenectomie D1, D2 și respectiv D3) IL-6 a
crescut semnificativ, rapid, urmând apoi să scadă treptat până la nivelul la care se afla
în preoperator. În grupul D3, titrul IL-6 a fost mai ridicat decât în celelalte grupuri la 6
ore postoperator și in zilele 1, 2, 3 postoperator. S-a demonstrat astfel că trauma
chirurgicală în cazul grupului D3 a fosm mai însemnată. Într-un alt studiu, Yamada T et
al. au observat creșteri ale IL-6 în grupuri de pacienți cu cancer esofagian și respectiv
pulmonar, dar în primul grup cresterea IL-6 a fost mai importantă, deoarece chirurgia
deschisa de mare amploare a cancerului esofagian este mai traumatică de cât
lobectomia pulmonară. Ishibashi S et al., au afirmat în urma unui studiu pe model
murin, faptul că lungimea laparotomiei este direct proporțională cu creșterea IL-6.
La fel ca și IL-6, IL-8 este un factor aflat în strânsă legătură cu trauma. Este
eliberat mai ales de monocite, macrofage, limfocite T și celule endoteliale. Funcția sa
principală este de a potența capacitatea chemotactică a neutrofilelor, a macrofagelor și
limfocitelor. De asemenea, se comportă ca factor angiogenetic. Studiile arată ca, de
asemenea, IL-8 este un factor inflamator important, al cărui nivel crește odată cu
producerea treumei chirurgicale, nivelul IL-8 seric fiind direct proporțional cu trauma.
În studiul de față, nivelul IL-8 postoperator a fost mai mare decât nivelul din
preoperator la toate cele trei grupuri. Ulterior, valorile IL-8 au rămas ridicate la 6 ore
postoperator, la 1 și 2 zile postoperator, fiind relativ asemănătoare pentru grupurile
D1 și D2, dar mult mai mare pentru grupul D3.
Proteina C-reactivă este o proteinp de fază acută intens studiată. În mod
normal, nivelul seric al CRP începe să crească în 4-12 ore de la debutul intervenției
chirurgicale și atinge un maxim la 24-72 de ore, rămânând prezentă pentru două
săptămâni. CRP este de asemenea o componentă reglatoare importantă a sistemului
imun, ce participă în reparația și regenerarea tisulară. În studiul acesta, CRP a crescut
în toate trei grupurile, fără diferență semnificativă între grupurile D1 și D2, pe când în
grupul D3 s-au observat creșteri mai importante. S-a constatat faptul că valoarea
maximă a CRP a fost atinsă în ziua a doua postoperator, spre deosebire de IL-6 și IL-8.
Studiul a arătat faptul ca CRP poate fi considerată un marker al stressului chirurgical,
cu toate acestea, CRP nu a reflectat în toate cazurile extinderea traumei chirurgicale.
Este cunoscut faptul că IL-6 poate stimula multe tipuri de imunocite să sintetizeze
proteine de fază acută ca CRP. Alături de acestea, IL-6 se poate coordona cu
glucocorticoizii pentru a induce formarea proteinelor de fază acută. Astfel, peak-ul IL-6
apare înaintea peak-ului CRP. Această întârziere este reprezentată de sinteza
proteinelor de fază acută, de aceea se consideră ca IL-6 este un marker superior al
stressului chirurgical față de CRP. (31)

33
5. Complicațiile chirurgiei gastrointestinale majore
Incidența complicațiilor și a decesului postoperator sunt scăzute în populația
generală, dar se poate identifica un subgrup de pacienți la risc înalt, în cazul cărora,
rezultatele postoperatorii nefavorabile au loc mai frecvent. Un studiu recent și-a
propus descrierea incidenței complicațiilor postoperatorii, durata spitalizării și
mortalitatea chirurgiei abdominale majore gastrointestinale, hepato-biliare și
pancreatice pentru tratamentul cancerului și identificarea factorilor de risc ai evoluției
postoperatorii nefavorabile.
Estimările recente indică faptul că se practică milioane de intervenții
chirurgicale pe an, pe plan mondial. Populația chirurgicală de risc înalt, non
cardiovasculară reprezintă o provocare majoră a medicinei globale. Incidența
complicațiilor postoperatorii și a decesului este scăzută per total, dar subgrupul
pacienților aflați la risc înalt este responsabil pentru 80% din decesele postoperatorii,
chiar dacă acești pecienți reprezintă mai puțin de 15% din totalul procedurilor. Vârsta
înaintată, patologia asociată și intervențiile chirurgicale majore, de urgență sunt
factorii cheie asociați cu riscul crescut. Pacienții supuși intervențiilor chirurgicale
gastrointestinale pentru cancer sunt reprezentanții tipici ai acestei categorii de risc
înalt. În ciuda dovezilor ale impactului asupra rezultatului postoperator nefavorabil,
cuoașterea noastră în domeniu îngrijirii postoperatorii, este limitată.(32-34)
Studiul descrie o rată a mortalității după intervențiile chirurgicale abdominale
majore ca fiind de maxim 17%, dar media se află de obicei între 3%-7%. În comparație
cu literatura, mortalitatea intraspitalicească în grupul studiat a fost de 2%.
Supraviețuirea pe termen lung a pacienților cu intervenții chieuegicale majore
abdominale pentru cancer poate fi influențată de mulți factori (ex. prezența și
dezvoltarea complicațiilor postoperatorii, chirurgia cu viză radicală versus cea
paliativă, comorbidități). Mortalitatea pe termen lung și scurt este semnificativ mai
mare în cazul pacienților ce prezintă complicații postoperatorii. Cea mai frecventă
complicație descoperită de acest studiu a fost delirul, apărut la 12,6% din pacienți, și se
află în limitele descrise și în literatură, însă incidența poate crește până la 52%. Delirul
postoperator se definește ca o alterare a statusului mental, caracterizat prinreducerea
percepției mediului înconjurător și o perturbare a atenției, putând fi însoțit de
simptome perceptive sau cognitive mai floride, inclusiv dezorientare temporo-spațială
sau amnezie temporară. Delirul poate fi hipoactiv, hiperactiv sau o combinație a celor
două. Prima formă poate fi dificil de diagnosticat și depistat datorită simptomatologiei
subtile, ce include letargie și neatenție. Dezvoltarea delirului postoperator se asociază
cu evoluții mai nefavorabile cu privire la internarea în secția de terapie intensivă și
durata spitalizării, mortalitate crescută și costuri ridicate. Factorii de risc pentru
delirul postoperator sunt vârsta înaintată, administrarea de medicamente psihotrope,
comorbidități importante, tulburări cognitive, senzoriale și funcționale. Pneumonia
postoperatorie s-a decelat la 9-40% din pacienții laparotomizați. Vârsta de peste 70 de
ani, scor ASA≥ III, durata intervenției de peste 130 minute sunt o parte din factorii

asociați cu dezvoltarea complicațiilor. Supraîncărcarea volemică este de asemenea un
factor de risc bine reprezentat. Nu există o singură măsură care să prevină toate
complicațiile postoperatorii și să scadă rata mortalității. (32-38)
Rata complicațiilor postoperatorii după intervențiile chirurgicale
gastrointestinale majore pentru cancer gastrointestinal, hepatobiliar și pancreatic este
mare. Aceste complicații postoperatorii cresc semnificativ durata spitalizării și
mortalitatea. Statusul fiziologic ASA și indicele de risc cardiac reflectă în mod adecvat
riscul complicaților postoperatorii, inclusiv mortalitatea și pot fi recomandate ca indici
preoperatorii utili în identificarea pacienților aflați la risc. (39-46)

35
6. Hipoalbuminemia și hipoproteinemia
postoperatorie, cauze și efecte
Hipoalbuminemia este o complicație postoperatorie comună și problematică.
În unele cazuri, în jur de 20-40% din pacienți au prezentat o scădere acută, profindă și
prelungită a albuminei serice ca urmare a chirurgiei elective. Hipoalbuminemia acută
este suficient de des întâlnită în terapia intensivă pentru a reprezenta un factor de risc
in indexul APACHE. Hipoalbuminemia poate duce la mobilizare tardivă, acces vascular
neadecvat și la doze inutile de diuretice. Unde dispare albumina? Legile fiziologiei
sugerează faptul că hipoalbuminemia reflectă asociarea unei producții scăzute de
albumină, pierderi crescute, diluții acute sau mobilizări din spațiul vascular. Producția
scăzută poate fi ușor de înțeles în cazul unui pacient anorexic. Cu toate acestea, timpul
de înjumătățire al albuminei este de aproximativ 3 săptămâni. Astfel, inaniția completă
cu producție nulă, nu poate explica hipoalbuminemia rapid instalată. Diluția acută
poate fi rapidă, dar aceasta pare neplauzibilă în cazul pacienților care prezintă o
valoare normala a hemoglobinei si acidului uric postchirugical. Una din explicațiile
populare se referă la deplasarea în spațiul extravascular; dar, există trei puncte de
vedere care indică faptul că asta nu e totul. În primul rând, un astfel de spațiu poate
deveni suprasaturat, pe când transfuziile interminabile de albumină eșuează în general
în a readuce la normal valoarea albuminemiei pacientului. În al doilea rând, un spațiu
inert, ar trebui sa și elibereze albumina sechestrată; cu toate acestea, durează de obicei
luni de zile pentru ca pacientul să ajungă la o albuminemie normală. În al treilea rând,
datele provenite din studiile pe animale nu sprijină ipoteza redistribuției majore.
Textele clasice menționează de asemenea posibilitatea pierderii albuminei prin surse
epidermice, renale sau gastrointestinale. Pierderile excesive epidermice nu pot fi
justificate în absența arsurilor, dermatitelor sau a plăgilor deschise. Pierderile renale
excesive pot fi excluse cu ușurință prin efectuarea unui sumar de urina ce nu releva o
proteinurie. Nici cazul pierderilor gastrointestinale nu este convingător, câtă vreme
majoritatea pacienților nu manifestă vărsături, diaree sau dureri abdominale. (47-49)
Managementul proteinelor dintr-un țesut anume este reprezentat de balanța
dintre rata sintezei si rata consumului protidic. Sinteza și consumul proteinelor sunt
adesea disproporționate în timpul stărilor catabolice, rezultând pierderi sau acumulări
de proteine. Răspunsul catabolic reprezintă o creștere relativă a pierderii asupra
sintezei de proteine. Turnover-ul proteic răspunde vătămării și infecției într-o manieră
prin care proteinele organismului sunt redistribuite pentru a satisface necesitățile.
Rata sintezei este scăzută în țesuturile considerate ca fiind „neesențiale” (ex.
musculatura scheletică sau intestinul) și este menținută sau augumentată la nivelul
țesuturilor unde activitatea este crescută (mușchii respiratori și miocardul, plămânul,
ficatul și splina). Aceste evenimente au ca rezultat translocația proteinelor din
mușchiul scheletic spre viscere (în principal ficatul, splina șii cordul) considerate vitale
supraviețuirii.

Povestea musculaturii în răspunsul de stress este povestea degradării proteice
și a cașectizării. Catabolismul accelerat al proteinelor musculare este o problemă
universală a pacientului critic; pierderea masei și forței musculare se datoreaza
proteolizei susținute de necesarul metabolic. Repausul la pat prelungit tipic și
inactivitatea, joaca un rol major în pierderea masei musculare. Pierderea masei
musculare poate incapacita recuperarea daca aceasta este suficient de severă și
limiteaza în mod cert întoarcerea pacientului la funcțiile normale după recuperare.
Plank et al. demonstrează modificările totalului proteinelor organismului pe o
perioadă de 21 de zile, ca urmare a sepsei sau traumei majore. S-a constatat faptul că
pierderile cele mai importante au avut loc în primele 10 zile, ridicându-se la 1% din
totalul proteinelor pe zi, atât în cazul sepsei, cât și în cazul traumei. Totalul proteinelor
pierdute pe perioada studiului a fost de 1,21+/-0,13 kg la pacienții septici și de 1,47+/-
0,20 kg la pacienții cu traume. Aproximativ 70% din totalul proteinelor pierdute au
provenit din musculatura scheletică. Pierderile au avut loc în primele 10 zile în cazul
pacienților septici și în primele 5 zile în cazul pacienților traumatizați. După aceste
intervale, pierderile proteice au avut loc la nivelul țesuturilor non-musculare.

37

39
1. Ipoteza de lucru – obiective
Stressul chirurgical și morbiditatea respectiv mortalitatea generată de stress,
ramân subiecte intens dezbătute la ora actual în literatură. Intervențiile abdominale
oncologice „mari”, intervențiile întâlnite în patologia tumorală a pancreasului, a
ficatului sau a stomacului, sunt notorii pentru impactul pe care îl pot avea asupra
organismului pacienților, dar cantitatea dovezilor științifice este relativ redusă.
Studiul de față își propune identificarea și analiza legăturii dintre markeri
inflamatori ca IL-6, IL-10 și CRP, respectiv proteinele serice totale și albumina și
instalarea complicațiilor și/sau a deceselor postoperatorii precoce. De asemenea am
încercat să cuantificăm magnitudinea stressului chirurgical prin intermediul
variabilelor menționate și testarea acestora ca markeri ai stressului chirurgical. Scopul
terminus este ca datele furnizate de acest studiu să conducă la reducerea
complicațiilor și a ratei deceselor în chirurgia proceselor tumorale digestive. În aceste
scopuri, am efectuat următoarele studii clinice prospective respectiv retrospective în
intervalul 2011-2015.
1. Primul studiu, studiu prospectiv, analizeaza relația dintre stressul chirurgical
generat de intervențiile oncologice pentru cancerele pancreatice, hepatice și gastrice,
intervenții cu viză curativă și interleukinele 6, 10 și CRP. S-a monitorizat instalarea
complicațiilor și a deceselor postoperatorii precoce.
2. Cel de-al doilea studiu, studiu retrospectiv, analizează legătura dintre profilul
albuminei si a proteinelor totale serice și morbiditatea respectiv mortalitatea din
perioada postoperatorie precoce. S-au urmărit 2 tipuri de rezecții oncologice gastrice,
cu intenție de radicalitate, iar loturile au fost comparate în termeni de complicații,
decese, intervenția efectuată, pierderi sangvine, spitalizare, valori ale albuminei serice
și ale proteinelor totale prelevate în preoperator și în prima zi postoperator.
3. Cel de-al treilea studiu, studiu retrospectiv, cercetează influența valorilor
albuminei si a proteinelor totale serice asuprai morbidității respectiv mortalității din
perioada imediat postoperatorie la pacienții cu tumori pancreatice, supuși
intervențiilor oncologice, radicale. S-au urmărit mai multe tipuri de rezecții
pancreatice, cu intenție de radicalitate, iar pacienții au fost comparați în termeni de
complicații, decese, intervenția efectuată, pierderi sangvine, spitalizare, nivelul
albuminei serice și al proteinelor totale prelevate în preoperator și în prima zi
postoperator.

41
2. Studiul 1: Evaluarea markerilor imunologici de
stress chirurgical la pacienții supuși intervențiilor
chirurgicale pentru cancere pancreatice, hepatice și
gastrice
2.1. Introducere
Cancerul pancreatic este o boală letală și una din cauzele principale ale
deceselor prin patologie tumorală (40). În prezent, singurul tratament cunoscut este
cel chirurgical. Din nefericire, doar 10-15% din pacienții diagnosticați cu acest tip de
patologie ajung candidați pentru rezecții cu viză curativă (47). Neoplasmul hepatic este
de asemenea o patologie tumorală severă, adesea depistat într-o fază avansată, a
nerezacabilității (48). Rezecția chirurgicală reprezintă tratamentul optim în cazul
pacienților cu bagaje maligne moderate (49). Cancerul gastric este cauza principală de
deces prin cancer pe plan mondial, fiind de asemenea o patologie cu incidență ridicată
(50). Astfel de pacienți se internează pentru tratament paliativ sau curativ, singura
șansă de vindecare fiind reprezentată de îndepărtarea chirurgicală completă a tumorii
împreună cu strucurile limfatice învecinate. În timp ce operația pare a fi singura
speranță pentru vindecare a pacienților ce suferă de astfel de patologii severe, studii
recente ridică problema entităților nosologice determinate de trauma sau infecțiile
care urmează uneori aceste tiputi de intervenții chirurgicale. Fie minor sau sever,
răspunsul sistemic la stressul posttraumatic sau postchirurgical în cazul nostru, poate
produce în unele cazuri, insuficiență multiplă de organ sau chiar decesul (51-55).
Întelegerea impactului stressului postoperator și managementul complet al
pacientului chirurgical în consecință, înainte, în timpul și după intervenția chirurgicală,
devine o problema de mare importanță. Mai multe studii publicate tratează citokine
precum interleukina-6 (IL-6), interleukina-10 (IL-10) și proteina C reactiva (CRP) ca
markeri ai răspunsului inflamator sistemic al organismelor supuse intervențiilor
chirurgicale colorectale, pancreatice, hepatice și gastrice pentru cura neoplasmelor
acestor organe (56, 57). Aceste citokine sunt eliberate în circulație de către celulele
imunitare, ca răspuns la stressul postchirurgical al pacientului (58). Ele sunt alcătuite
din aminoacizi ce provin din catabolismul musculaturii scheletice a gazdei. Astfel, în
decursul acestor patologii, musculatura scheletică este supusă unei scăderi treptate a
conținutului proteic, iar organismul se cașectizează gradual, dând naștere unei serii de
complicații, pornind de la cele ușoare și până la complicațiile severe, uneori
ajungându-se chiar la deces. Alte studii corelează producția de interleukine cu

complicațiile postoperatorii (59-60), complicații ce prelungesc durata și costurile
spitalizării.
2.2. Ipoteza de lucru/Obiective
Obiectivele prezentului studiu au fost reprezentate de: i) evaluarea
modificărilor perioperatorii a titrului markerilor de stress chirurgical (IL-6, IL-10 și
CRP) pentru fiecare tip de cancer menționat; ii) de a verifica dacă nivelul sangvin
preoperator al markerilor de stress chirurgical poate să prezică instalarea
complicațiilor și a deceselor la pacienții ce suferă de cancere ale organelor digestive;
iii) de a stabili dacă nivelele acestor markeri ai stressului chirurgical pot să reprezinte
factori de risc pentru complicațiile postoperatorii și deces.
În opinia noastră, mortalitatea postoperatorie precoce, cu privire la stressul
chirurgical si citokinele mentionate, sunt subiecte arareori tratate în alte lucrări
științifice cu teme înrudite.
2.3. Material și metodă
Studiul prezent a inclus 85 de pacienți tratați în Clinica Chirurgie III din cadrul
Institului de Gastroenterologie și Hepatologie “Octavian Fodor” din Cluj-Napoca,
România. Studiul a debutat în luna noiembrie 2013 și s-a încheiat în luna mai, 2015.
Pacienții au fost subîmpărțiți în trei categorii: pacienți cu cancer gastric, pacienți
cu tumori hepatice și pacienți cu neoplasme pancreatice. Numai pacienții care au
suferit intervenții chirurgicale cu viză curativă au fost incluși in acest studiu, câtă
vreme pacienții cupuși intervențiilor chirurgicale paliative, au fost excluși. Astfel, am
cercetat 28 de cazuri de cancer pancreatic (vârsta medie±deviația standard 59,10±8,7
ani, 15 bărbați și 13 femei); 21 de pacienți cu tumori hepatice (vârsta medie±deviația
standard 57,61±12,1 ani, 12 bărbați și 9 femei) și 36 de cazuri de cancer gastric (vârsta
medie±deviația standard 68,17±11,6 ani, 27 bărbați și 9 femei).
Pentru fiecare pacient din fiecare din cele 3 grupuri, s-au înregistrat
următoarele date: sexul, vârsta, durata spitalizării în zile, diagnosticul, tipul de
intervenție la care au fost supusi pacienții, durata intervenției, pierderile sangvine,
complicațiile postoperatorii (fistule, abcese, dehiscențele și supurațiile de plagă),
complicațiile generale (cardiace, pulmonare, hepatice, renale sau metabolice), tipul
managementului complicațiilor (chirurgical sau conservativ), nivelele plasmatice ale
IL-6, IL-10, albumina serică și CRP. De asemenea, am înregistrat decesele suferite de
aceste tipuri de pacienți, ce au survenit în decursul internării. Menționăm că toți
chirurgii implicați în tratamentul acestor cazuri, sunt calificați și prezintă experiență
echivalentă în abordul operator al acestor patologii.
Pentru determinarea cantitativă a IL-6 și IL-10, am utilizat kituri ELISA din
comerț, (kituri pentru determinarea IL-6 și IL-10 umane de la Boster Biological
Technology Co., Ltd. Pleasanton, CA, USA). Probele au fost recoltate în recoltoare sterile
cu EDTA, în seara precedentă intervenției chirurgicale, în seara primei zile

43
postoperatorii și în seara celei de-a treia zi postoperatorii. În urma recoltării, probele
au fost păstrate la 4°C timp de 20 de minute, iar apoi au fist centrifugate timp de 15
minute la 1000G. În final, probele au fost depozitate la temperatura de -80°C. În
vederea determinării concentrației IL din plasma, după diluarea probelor, utilizând
soluția inclusă în kit, intervalul de determinare a fost 4,69 – 300 pg/mL în cazul
interleukinei 6 și 3,4 – 250 pg/mL pentru interleukina 10. Cuantificarea proteinei C
reactive serice s-a realizat utilizând o metodă imunoturbidimetrică, cu ajutorul
reactivilor Thermo Fisher Scientific, în timp ce cuantificarea albuminei serice a fost
realizată prin spectrofotometrie cu reactivi Thermo Fisher Scientific. Mostrele au fost
analizate cu aparatul Konelab PRIME 60 CLinical Chemistry Analyzer.
Statistică
Variabilele continue au fost exprimate prin statistică descriptivă ca deviație
mean±standard (SD) sau ca interval intercuartilic [Q1-Q3], în timp ce variabilele
categorice au fost reprezentate prin frecvențe absolute și relative. Evaluarea
modificărilor perioperatorii a nivelului albuminei serice și a citokinelor inflamatorii
(IL-6, IL-10 și CRP) s-a realizat cu ajutorul testului Friedman. Pentru determinarea
sursei diferențelor, s-au realizat analiza post-hoc bazată pe metoda lui Dunn cu
corecția Bonferroni.
Impactul valorilor albuminei serice și a citokinelor inflamartorii plasmatice (IL-
6, IL-10 și CRP) asupra complicațiilor postoperatorii și a deceselor a fost verificat
utilizând regresia. Markerii inflamatori studiați (IL-6, IL-10, CRP și albumina) au fost
transformați în variabile ordinale folosind terțilele pentru a sublinia rolul valorilor
crescute ale acestora în complicațiile și decesele postoperatorii. Terțilele au fost create
pe baza valorilor parametrilor studiați, înregistrați în prima și a treia zi postoperator.
Întrucât valorile IL-6 nu au permis estimarea primei terțile, acest marker nu a fost
inclus în regresie. Impactul celor stdiate a fost apoi cuantificat prin odds ratio (OR) și
confidence interval (CI). Analiza multivariabilă a fost descrisa prin testul “goodness of
fit” Hosmer-Lemeshow, coeficient R2 (Nagelkerke) și C-statistic (echivalent al ariei de
sub curba ROC). S-a practicat și o analiza tip curbă ROC pentru a evalua acuratețea
descriptivă și pentru a decela valorile cut-off pentru markerii studiați. În cazul tuturor
testelor statistice duble, s-a considerat că acestea sunt semnificative dacă valoarea p a
fost ≤ 0.05.
Analiza statistică s-a realizat cu ajutorul Advanced Software Environment for
Statistical Computing and Graphics, R version 3/2/4 (R Foundation for Statistical
Computing, Viena, Austria).
2.4. Rezultate
Descrierea eșantionului
Distribuția vârstei pacienților a fost diferită între cele 3 grupuri (cancer gastric,
hepatic, pancreatic) (one-way ANOVA, p=0.01). Grupurile studiate au fost omogene din
punct de vedere al distribuției sexului pacienților (testul x2, =3.61, p=0.164).
Caracteristicile baseline ale pacienților sunt descrise în tabelul 1.

Tabelul 1. Distribuția caracterelor baseline ale pacienților
Caracteristici Cancer gastric
Cancer
pancreatic
Cancer
hepatic
Vârstă, ani (media±SD) 65.56 (11.609) 58.57 (8.668)
57.33
(12.060)
Distribuția sexului (M:F) 27:9 15:13 12:9
Tip tumoral (număr, %) 36 28 21
Neomplasm gastric antropiloric 19 (52.8) -
Neoplasm gastric corporeal 12 (33.3) - -
Neoplasm esocardiotuberozitar 2 (5.6) - -
Neoplasm al micii curburi 3 (8.3) - -
Neoplasm cefalopancreatic
Ampulom Vaterian
Neoplasm pancreatic corporeal
Polip duodenal malign
Colangiocarcinom
Carcinom hepatocelular
Tumoră Klatskin
Metastaze hepatice
Neoplasmul vezicii biliare
-
-
-
-
-
-
-
-
-
19 (67.9)
4 (14.3)
4 (14.3)
1 (3.6)
-
-
-
-
-
-
-
-
-
3 (14.3)
11 (52.6)
1 (4.8)
5 (23.8)
1 (4.8)
IL-6, pg/mL (medie, Q1-Q3) <4.69 <4.69 <4.69
IL-10, pg/mL (medie, Q1-Q3) 45.32, 39.56-52.22
41.10, 38.42-
43.12
41.26,
38.42-
45.70
Albumin, g/dL (medie, Q1-Q3) 4.1, 3.5-4.4 4.2, 3.7-4.4
4.1, 4.0-
4.4
CRP, mg/dL (medie, Q1-Q3) 0.525, 0.44-2.1 0.54, 0.45-0.75
0.52, 0.45-
2.44
Parametrii chirurgicali
Durata intervenției în funcție de tipul tumoral a prezentat diferențe
semnificative (testul Kruskal-Wallis, p<0.001). Analiza post-hoc utilizând testul Dunn
este prezentată în tabelul 2. Analiza statistică a pierderilor sangvine în fincție de tipul
tumoral, realizată cu ajutorul testului ANOVA a avut ca rezultat un p<0.001. Am
observat de asemenea că pierderile sangvine ale pacienților cu tumori gastrice au fost
mai reduse decât cele ale pacienților cu tumori pancreatice (test Dunn, p<0.001) și
hepatice (test Dunn, p=0.008).

45
Tabelul 2. Distribuția parametrilor chirurgicali
Variabile Cancer gastric Cancer pancreatic Cancer hepatic
Pierderi sangvine, ml (medie±SD) 230±161.30 435.00±173.22 586.67±468.38
Durata intervenției, min (medie, Q1-Q3) 150, 120-217.5 270, 240-345 140, 120-180
Spitalizare, zile
(medie, Q1-Q3) 12, 8.00-16.50 18, 13.00-28.50 10, 8.00-15.00
Am constatat de asemenea prezența a 25 cazuri de complicații postoperatorii la
pacienții operați pentru cancere pancreatice și gastrice iar 3 astfel de cazuri la pacienții
cu tumori hepatice. Nu s-au găsit corelații semnificative între tipul de cancer și
prezența complicațiilor (testul x2 =40, p=0.111). În același timp, nu s-au depistat
diferențe semnificative între grupuri, cu privire la decesele postoperatorii (testul
Fisher Exact, x2=3.48, p=0.181). Repartiția complicațiilor și a deceselor postoperatorii
sunt prezentate în tabelul 3.
Tabelul 3. Comparația morbidității și mortalității postoperatorii pe grupuri
Variabile
Cancer
gastric
Cancer
pancreatic
Cancer
hepatic
Caomplicații*, număr (% din grup) 14 (38.9) 11 (39.3) 3 (14.3)
Tipul complicațiilor, n (%)
Eviscerația 2 (5.6) 1 (3.6) 0 (0)
Hemoragii 2 (5.6) 1 (3.6) 0 (0)
Abcese intraabdominale 3 (8.3) 0 (0) 1 (4.8)
Complicații generale 6 (16.7) 3 (10.7) 3 (14.3)
Supurația de plagă 1 (2.8) 4 (14.3) 0 (0)
Decesul 5 (13.9) 4 (14.3) 0 (0)
Evaluarea modificărilor perioperatorii ale citokinelor inflamatorii și a albuminei
serice.
Analiza nivelului plasmatic mediu al markerilor inflamatori pentru cele trei
grupuri studiate, s-a efectuat cu testul Friedman care a arătat diferențe semnificative
între grupuri (p<0.05). Statistica descriptivă pentru valorile tuturor parametrilor la
fiecare moment în timp a fost stratificată per grup de pacienți și este reprezentată în
tabelul 4. Valorile medii ale markerilor inflamatori și comparațiile longitudinale per
categorie de pacienți au fost supuse testului Friedman pentru verificarea semnificației
statistice. S-au comparat diferențele valorilor în trei momente diferite în timp.

Tabelul 4. Influența markerilor de stress în preoperator, asupra complicațiilor
Predictori
Analiză univariabilă Analiză multivariabilă
Crude OR (95% CI) p value Adjusted OR (95% CI)a p
value
IL-10 (pg/mL)
Terțileb
T2 vs. T1 1.32 (0.43, 4.04) 0.632 1.87 (0.47, 7.52) 0.376
T3 vs. T1 1.39 (0.45, 4.29) 0.568 1.53 (0.39, 6.01) 0.539
Albumina (g/dL)
Terțilec
T2 vs. T1 0.33 (0.11, 0.99) 0.048 0.43 (0.12, 1.54) 0.196
T3 vs. T1 0.32 (0.10, 1.03) 0.055 0.46 (0.11, 1.87) 0.275
CRP (mg/dL)
Terțiled
T2 vs. T1 1.82 (0.55, 6.02) 0.329 1.60 (0.43, 5.99) 0.487
T3 vs. T1 3.32 (1.04, 10.66) 0.044 3.85 (0.93, 15.91) 0.062
OR= odds ratio, CI= confidence interval, a=ajustat pt. vârstă, sex, durata intervenției și pierderile
sangvine; b T1:<39.85; T2:[39.85, 45.32]; T3>45.32, cT1:<3.2; T2:[3.2, 4.2]; T3:>4.2; dT1<0.7; T2:[0.7,
1.3]; T3>1.3. Numerele cu „Bold” denotă semnificație statistică. Model multivariabil: Nagelkerke
R2=0.34, C-stat=0.82, testul Hosmer-Lemeshow: x2(7)=18.51, p=0.01.
IL-6
Evaluarea măsurătorilor seriate ale nivelului plasmatic al IL-6, a demonstrat
diferențe semnificative în timp (tabelul 4) pentru fiecare categorie de pacienți, în timp
ce analiza post-test a arătat faptul că nivelul mediu al IL-6 a diferit în ziua 1
postoperator (1ZPO) față de baseline pentru pacienții cu cancer gastric (test Dunn,
p=0.0018) și pentru cei cu tumori pancreatice (test Dunn, p=0.0012).

47
Tabelul 5. Intervalul mediu al valorilor markerilor inflamatori și comparația longitudinală pe
categorie de boală
Variabile
Grupuri Preoperator
n (%)
1ZPO
n (%)
3 ZPO
n (%)
p
value a
Cancer gastric
<4.69
(86.52)
18.24
(908.68)
<4.69
(962.02)
<0.001
IL-6
(pg/mL) Cancer pancreatic
<4.69
(70.66)
18.69
(290.76)
<4.69
(808.38) <0.001
Cancer hepatic
<4.69
(13.36)
<4.69
(556.88) <4.69 (72.20)
0.011
IL-10
(pg/mL)
Cancer gastric
45.32
(162.86)
<3.4
(1138.92)
50.30
(122.72)
<0.001
Cancer pancreatic
41.10
(36.40) <3.4 (106.62) 56.04 (72.42)
<0.001
Cancer hepatic
41.26
(21.46) <3.4 (ND)
49.54
(848.66)
<0.001
Albumina
(g/dL)
Cancer gastric 4.10 (2.30) 3.20 (2.20) 3.20 (2.20) <0.001
Cancer pancreatic 4.20 (2.20) 2.80 (2.00) 2.90 (2.00) <0.001
Cancer hepatic 4.10 (2.60) 3.50 (1.90) 3.50 (11.41) <0.001
CRP
(mg/dL)
Cancer gastric 0.53 (15.32) 13.12 (20.21) 11.69 (27.08) <0.001
Cancer pancreatic 0.54 (2.95) 12.76 (16.39) 12.07 (35.46) <0.001
Cancer hepatic 0.52 (15.03) 6.02 (25.41) 6.22 (18.50) <0.001
ZPO=zile postoperatorii, ND=nedeterminat; a=semnificație estimată prin testul Friedman, aplicat
pentru comparația valorilor în trei momente diferite în timp.
IL-10
Evaluarea recoltării seriate a valorilor IL-10 plasmatică pentru fiecare grup de
studiu sunt descrise în tabelul 5. Analiza post-test utilizând testul signed-rank
Wilcoxon, a identificat diferențe ale distribuției valorilor IL-10 între prima zi
postoperator (1ZPO) și baseline pentru fiecare grup (p<0.05). În cazul pacienților cu
cancer gastric, distrubuția IL-10 în prima zi postoperator (1ZPO) și a treia zi
postoperator (3ZPO) a fost diferită statistic (test Dunn, p<0.001), în timp ce, nu s-au
observat diferențe semnificative în distribuția valorilor IL-10 din 3ZPO și baseline (test
Dunn, p=0.180). Pacienții cu cancer pancreatic au prezentat diferențe ale valorilor IL-
10 în timp, între 1ZPO și baseline (test Dunn, p=0.004); între 3ZPO și baseline (Dunn,
p=0.001) și între 3ZPO și 1ZPO (Dunn, p<0.001). În cazul pacienților cu tumori
hepatice, am observat diferențe semnificative ale distribuției IL-10 din 1ZPO și
baseline (test Dunn, p=0.001) și între valorile IL-10 din 1ZPO și 3ZPO (test Dunn,
p<0.001), în timp ce valorile IL-10 din 3ZPO si baseline au prezentat distribuție
similară (p=0.054).

Albumina
Analiza post-test a determinărilor seriate a albuminei serice a depistat diferențe
în distribuția valorilor acesteia între 1ZPO și baseline (p<0.001) pentru fiecare
categorie de pacienți în parte. S-a observat de asemenea o diferență în distribuția
valorilor albuminei serice între 1ZPO și baseline (test Dunn, p<0.001) pt toți pacienții
incluși în studiu.
CRP
Analiza post-test a valorilor CRP din 1ZPO și baseline, a descoperit diferențe în
distribuția acestora (test Dunn, p<0.05), și între valorile din 3ZPO și baseline (test
Dunn, p<0.05), diferențe constante pentru fiecare grup de pacienți.
Impactul markerilor de stress chirurgical în preoperator, asupra complicațiilor și
deceselor
Analiza univariabila prin regresie a demonstrat faptul că a doua terțilă a
albuminei s-a asociat cu un risc scăzut de complicații postoperatorii (OR=0.33, 95%CI:
0.11, 0.99), în timp ce a treia terțilă a CRP a fost asociată cu un risc crescut de
complicații (OR=3.32, 95%CI: 1.04, 10.66). Cu toate acestea ajustând analiza pentru
vârstă, sex, durata intervenției și pierderile sangvine, modelul regresiei multivariabile
a indicat faptul că a treia și a doua terțilă a CRP (valorile mari) nu pot reprezenta
factori independenți de risc pentru complicații. (p=0.062), tabelul 5.
La ajustarea pentru vârstă, sex, durata operației și sângerare, modelul
multivariabil a arătat că terțilele a treia și a doua a IL-10 nu sunt factori de risc
independenți pentru mortalitate. (p=0.10) tabelul 6.

49
Tabelul 6. Influența nivelului preoperator al markerilor de stress chirurgical asupra deceselor
Predictori
Crude OR (95% CI) p value Adjusted OR (95% CI)a p
value
IL-10 (pg/mL)
Terțileb
T2 vs. T1 3.12 (0.30, 31.90) 0.338 9.09 (0.35, 237.82) 0.185
T3 vs. T1 5.87 (0.64, 53.93) 0.118 9.83 (0.64, 151.61) 0.102
Albumina (g/dL)
Terțilec
T2 vs. T1 0.20 (0.04, 1.06) 0.059 0.22 (0.02, 2.16) 0.193
T3 vs. T1 ND 0.998 ND ND
CRP (mg/dL)
Terțiled
T2 vs. T1 0.32 (0.03, 3.29) 0.338 0.23 (0.01, 4.04) 0.317
T3 vs. T1 1.88 (0.41, 8.77) 0.419 0.59 (0.04, 8.19) 0.694
sangvine; b T1:<39.85; T2:[39.85, 45.32]; T3>45.32, cT1:<3.2; T2:[3.2, 4.2]; T3:>4.2; dT1<0.7; T2:[0.7,
1.3]; T3>1.3. Numerele cu „Bold” denotă semnificație statistică. Model multivariabil: Nagelkerke
R2=0.34, C-stat=0.82, testul Hosmer-Lemeshow: x2(7)=4.60, p=0.709.
Impactul markerilor stressului postoperator asupra complicațiilor și a mortalității
Analiza univariabilă nu a depistat corelații semnificative cu privire la asociarea
celei de-a doua terțile a albuminei (p=0.064), cea de-a treia terțilă a CRP (p=0.053) și
riscul de a dezvolta complicații. Cu toate acestea, modelul multivariabil de analiză a
indicat faptul că numai a treia terțilă a IL-10a fost un factor de risc independent pentru
compicațiile postoperatorii. tabel 7. După ajustarea pentru vârstă, sex, durata
intervenției și pierderile sangvine, nici unul din markerii studiați nu ramân factori
independenți de risc pentru mortalitate. tabel 8

Tabelul 7. Influența markerilor de stress chirurgical măsurați în postoperator asupra
complicațiilor
Predictori
Crude OR
(95% CI)
p
valuea
Adjusted OR
(95% CI)a
p
valuea
IL-10 (pg/mL)
Terțileb
T2 vs. T1 2.24 (0.69, 7.25) 0.178 3.60 (0.87, 14.98) 0.078
T3 vs. T1 2.37 (0.73, 7,71) 0.151 4.64 (1.05, 2052) 0.043
Albumina (g/dL)
Terțilec
T2 vs. T1 0.33 (0.10, 1.07) 0.064 053 (0.12, 2.28) 0.395
T3 vs. T1 0.50 (0.17, 1.45) 0.200 1.45 (0.30, 6.95) 0.643
CRP (mg/dL)
Terțiled
T2 vs. T1 1.65 (0.50, 5.46) 0.412 1.14 (0.29, 4.51) 0.848
T3 vs. T1 3.18 (0.99, 10.23) 0.053 2.23 (0.55, 8.99) 0.261
sangvine; b T1:<46.08; T2:[46.08, 59.45]; T3>59.45, cT1:<3.3; T2:[3.3, 3.9]; T3:>3.9; dT1<06.6;
T2:[6.6, 12.58]; T3>12.58. Numerele cu „Bold” denotă semnificație statistică. Model multivariabil:
Nagelkerke R2=0.49, C-stat=0.81, testul Hosmer-Lemeshow: x2(7)=1.12, p=0.993.
Tabelul 8. Influența markerilor de stress chirurgical determinați postoperator, asupra deceselor
Predictori
Crude OR (95% CI) p value Adjusted OR (95% CI)a p value
IL-10 (pg/mL)
Terțilea
T2 vs. T1 096 (0.18, 5.22) 0.964 2.07 (0.17, 25.23) 0.570
T3 vs. T1 1.00 (0.18, 5.45) 1.00 2.30 (0.16, 33.21) 0.540
Albumina (g/dL)
Terțileb
T2 vs. T1 0.29(0.05, 1.61) 0.157 1.66 (0.12, 22.69) 0.705
T3 vs. T1 0.13(0.01, 1.13) 0.064 0.52 (0.02,11.16) 0.675
CRP (mg/dL)
Terțilec
T2 vs. T1 0.96(0.06, 16.21) 0.980 0.65 (0.03, 15.32) 0.789
T3 vs. T1 9.00(1.03, 78.94) 0.047 9.97 (0.60, 165.99) 0.109
sangvine; b T1:<46.08; T2:[46.08, 59.45]; T3>59.45, cT1:<3.3; T2:[3.3, 3.9]; T3:>3.9; dT1<06.6;
T2:[6.6, 12.58]; T3>12.58. Numerele cu „Bold” denotă semnificație statistică. Model multivariabil:
Nagelkerke R2=0.49, C-stat=0.81, testul Hosmer-Lemeshow: x2(7)=1.12, p=0.993.

51
Analiză adițională: analiza ROC pentru deosebirea pacienților cu complicații de
cei fără complicații
Valorile medii ale IL-10 plasmatic ale pacienților cu complicații postoperatorii
respectiv ale celor fără complicații au fost de 53.8 pg/mL (interval intercuartilic: 46.7-
68.9 pg/mL) și respectiv 49.5pg/mL (interval intercuartilic: 44.2-63.7 pg/mL). Valorile
medii ale albuminei serice ale pacienților cu, respectiv fără complicații au măsurat 3.0
g/dL (interval intecuartilic: 2.6-3.4 g/dL) respectiv 3.2 g/dL (interval intercuartilic:
2.9-3.7 g/dL), în timp ce media valorilor CRP ale pacienților cu complicații și a celor
fără complicații a fost 12.1 mg/dL (interval intercuartilic: 7.9-18.6 mg/dL) față de 9.4
mg/dL (interval intercuartilic: 5.2-13.4 mg/dL).
Determinarea unei valori postoperatorii cut-off pentru IL-10 de 47.05 pg/mL a
prezentat o sensibilitate estimată de 75%, specificitate de 43.86% și AUC=0.55
(95%CI: 0.42-0.68) pentru a decela pacienții cu complicații și pentru aii deosebi de cei
fără complicații. Rezultatele analizei ROC obținute pentru albumina serică sunt:
valoarea cut-off=3.05 g/dL, AUC=0.64 (95%CI: 0.51-0.77), sensibilitate=53.57%,
specificitate=68.42%, iar în cazul CRP, valiarea cut-off a fost de 10.97 mg/dL,
AUC=0.66 (95%CI: 0.54-0.78), sensibilitate=67.86% și specificitate=59.65%.
2.5. Discuții
Acest studiu tratează nivelul de stress post-chirurgical, măsurat cu ajutorul IL-
6, IL-10, CRP și albumina serică pentru pacienți cu cancere pancreatice, gastrice și
hepatice. În studiul nostru, evaluarea modificărilor perioperatorii ale IL-6, IL-10
plasmatice și albumina și CRP serice a generat resultate semnificative statistic pentru
fiecare grup de pacienți. Determinările seriate în momente bine stabilite în timp a
valorilor IL-6 plasmatic au arătat diferențe în 1ZPO față de baseline pentru pacienții cu
cancer gastric (p=0.0018) și pacienții cu cancer pancreatic (p=0.0012). Cu privire la
modificările perioperatorii ale IL-10 plasmatic, de asemenea s-au depistat diferențe ale
valorilor de la un moment în timp, la altul. Astfel, valorile IL-10 din 1ZPO au fost
semnificativ diferite de baseline (p<0.05), același lucru fiind valabil și comparând
valorile din 1ZPO și 3ZPO (p<0.001). În concordanță cu datele tabelului 4, răspunsul
imun al IL-10 s-a manifestat în 3ZPO. În același timp, din tabelul 4 se observă faptul că
valorile CRP măsurate în 3ZPO nu au scăzut sub valorile măsurate în 1ZPO. Astfel am
putea să concluzionăm faptul că răspunsul imun al IL-10 debutează după eliberarea de
CRP, ultima fiind o proteină de fază acută.
Evaluarea determinărilor seriate a albuminei serice a descoperit o diferență
semnificativă între valorile 1ZPO și baseline (p<0.001) și între valorile 3ZPO și baseline
(p<0.001) pentru fiecare grup de pacienți din studiu. Evaluarea valorilor CRP a
depistat diferențe semnificative între valorile măsurate în 1ZPO și baseline, la fel ca și
între valorile din 3ZAO și baseline, diferențe descoperite la fiecare grup de pacienți
(p<0.05). De asemenea am remarcat un număr crescut al incidenței complicațiilor
postoperatorii la pacienții cu cancer gastric sau pancreatic, în comparație cu pacienții
cu tumori hepatice (25 cazuri la 3).
Anumiți parametrii biochimici au fost prezentați în literatură ca factori
predictivi ai complicațiilor postoperatorii la pacienții cu boli maligne. Relația IL-6/IL-

10 ar putea reprezenta echilibrul citokinelor pro- și antiinflamatorii în chirurgia
hepatică (61). IL-6 a fost asociată cu supurațiile de plagă chirurgicală (62). S-a dovedit
faptul că titrul plasmatic al IL-6 se asociază cu morbiditate postoperatorie la pacienții
cu neoplasme gastrice operați (63). IL-6 plasmatică poate afecta pe calea p-STAT3, în
loc de p-STAT1, funcția hepatică, prgresia tumorală și chiar determină supraviețuirea
pacienților cu carcinom hepatocelular (64). Eliberarea în circulație a citokinelor
proinflamatorii, ex. TNF-alfa, IL-1, IL-6 și IL-8 se sincronizează cu eliberarea
mediatorilor antagoniști (ex. IL-1ra, IL-10, IL-2 și receptorii solubili ai IL-6) (65).
Hipoalbuminemia s-a asociat cu mortalitatea precoce post rezecție hepatică (32). CRP
este de sine stătător un factor de progostic puternic în cazul pacienților cu determinări
secundare hepatice ale cancerelor colorectale (66) iar raportul CRP/albumină poate fi
un factor predictiv al prognosticelor negative pe termen lung la pacienții cu
determinări secundare hepatice de proveniență colorectală, ce au suferit rezecții
hepatice (67). Utilitatea prognostică a CRP și altor markeri inflamatori, a fost dovedită
în cazul anumitor tipuri de tumori, spre exemplu, neoplasmul prostatic sau cel
colorectal. Cu toate acestea, dovada concretă asupra rolului diagnostic sau etiologic al
citokinelor mai sus menționate la pacienții cu cancer, ramâne încă inconsistentă (68).
Rezultatele studiului prezent arată faptul că valorile ridicate ale CRP în preoperator se
asociază cu un risc crescut pentru complicații postoperatorii la analiza univariabilă.
După ajustarea modelului statistic pentru vârstă, sex, durata intervenției și pierderile
sangvine, analiza multivariabilă arata o asociere între nivelul seric ridicat al CRP și
riscul crescut de complicații postoperatorii, cu o tendință la semnificație statistică
(p=0.06). Cu privire la decesele precoce postoperatorii și legătura acestora cu valorile
markerilor inflamatorii, modelul multivariabil a arătat ca numai IL-10 este un factor de
risc independent pentru mortalitate, cu tendința la semnificație statistică. Alți autori au
studiat de asemenea corelația IL-6 si CRP în preoperator pentru pacienți cu tumori
gastrice. Aceștia au stabilit că valorile crescute ale IL-6 și CRP preoperator, denotă o
încărcătură malignă mai importantă, dar în final, numai IL-6 a putut fi corelat cu
supraviețuirea globală (69). În timp ce autorii articolului de mai sus s-au concentrat
mai mult asupra valorilor preoperatorii și supraviețuirea globală a pacienților cu
patologii maligne operați, studiul nostru s-a axat pe determinări atât pre- cât și
postoperatorii, iar în final pe perioada imediat postoperatorie și modbiditatea și
mortalitatea ce ai loc în acest interval.
Cu privire la impactul postoperator al valorilor markerilor de stress studiați
asupra complicațiilor postoperatorii, analiza univariabilă a constatat faptul că un nivel
mai ridicat de albumină serică, s-a asociat cu un risc mai scăzut de complicații
postoperatorii, în timp ce valorile crescute ale CRP au avut tendința de a se asocia cu
complicațiile. Modelul multivariabil a arătat ca numai valorile crescute ale IL-10
plasmatice reprezintă un factor de risc independent pentru complicațiile mai sus
numite. Deși numeroase lucrări (58,71,73,74) corelează nivele crescute ale IL-6
seric/plasmatic - cu complicațiile postoperatorii, nu am întâlnit studii cu un spectru de
cazuri similar cu cel al studiului nostru. Am inclus în studiu grupuri aproximativ egale,
fiecare categorie suferind de un tip de cancer (pancreatic, hepatic, gastric), iar alte
studii au inclus pacienți cu un singur tip de cancer.
Influența markerilor de stress postoperator studiată prin analiză univariabilă au
relevat faptul că valorile ridicate ale CRP s-au asociat cu un risc crescut de deces
postoperator.

53
Chirurgia abdominală va genera întotdeauna o oarecare cantitate de stress prin
precipitarea răspunsului inflamator sistemic, la fel ca și în cazul oricărei injurii de o
anume severitate. Acest fenomen compex debutează cu distrucția tisulară și
sângerarea, implicând sistemul nervos alături de cel endocrin, imun și hematopoietic
(71). Ca orice proces ce are loc în mod natural, acesta este adesea autolimitat. În ciuda
acestui fapt, în multe cazuri, mai ales în urma intervențiilor laborioase, la pacienți
vârstnici sau tarați, acest proces poate să scape de sub control, producând cașexie,
depleția rezervelor biologiceși astfel poate conduce la complicații postoperatorii sau
deces (72,73).
2.6. Concluzii
În concluzie, rezultatele prezentei lucrări se află în favoarea următoarei ipoteze:
În primul rând, nivelul citokinelor și CRP se modifică în timp, indiferent de tipul de
cancer, modificările datorându-se diferențelor semnificative în concentrațiile
serice/plasmatice ale acestora între 1ZPO și baseline. În al doilea rând, valorile ridicate
preoperator a CRP s-au asociat cu un risc crescut de a dezvolta complicații
postoperatorii. IL-10 și CRP sunt factori independenți de risc pentru morbiditate în
perioada imediat postoperatorie. Se poate de asemenea concluziona, că valori crescute
ale anumitor markeri ca CRP, sia- asociat cu riscul de deces în perioada imediat
postoperatorie, dar nici unul dintre parametrii studiați nu au fost factori independenți
de prognostic pentru deces. Cu privire la impactul markerilor de stress postoperator
studiați asupra instalării timpurii a complicațiilor postoperatorii, valorile crescute ale
albuminei serice se pot corela cu o incidență mai scazută a acestora. Din setul de
markeri studiați, numai IL-10 poate fi utilizată ca factor de risc independent pentru
complicațiile postoperatorii precoce.

55
3. Studiul 2: Impactul stressului chirurgical și al
albuminelor și proteinelor totale serice cu valori
scăzute perioperator asupra morbidității și
mortalității în chirurgia cancerului gastric
3.1. Introducere
Cancerul gastric este un un principal vinovat pentru decesele datorate
cancerului, pe întreg mapamondul. De asemenea, acesta reprezintă și un tip de cancer
frecvent, fiind al șaselea tip de cancer ca frecvență. (75)Spre deosebire de cancerul
gastric incipient (early gastric cancer) sau de tumorile mici și/sau benigne, majotitatea
pacienților cu alte forme de cancer gastric, ajung într-un serviciu chirurgical, fie în
vederea tratamentului curativ sau paliativ. Îndepărtarea completă, chirurgicală a
tumorii și a țesutului limfatic adiacent, reprezintă singura șansă a acestor pacienți
pentru vindecare. (76)
Cu toate că au trecut mai mult de o sută de ani de când Billroth și Schlatter au
practicat prima gastrectomie subtotală și prima gastrectomie totală pentru cancer,
conduita optimă în cazul tumorilor antrale sau corporeale, rămâne însă un subiect
controversat. (77,78) Studii europene multicentrice, studii care au inclus mii de
pacienți, arată faptul că, 44% (79) dintre chirurgi, ar opta pentru gastrectomia totală în
cazul tumorilor situate antral. Un studiu din Statele Unite, bazat pe datele culese din
National Cancer Data Base (80), arată faptul că gastrectomiile totale au fost practicate
doar în procent de 12.3% în cazul pacienților cu tumori situate antral sau piloric. Unul
dintre obiectivele acestul studiu este acela de a determina dacă aceste două intervenții
diferă în termeni de evoluție postoperatorie, determinând în paralel cantitatea de
stress chirurgical la care sunt supuși pacienții, prin compararea morbidității și
mortalității postoperatorii precoce.
Un alt obiectiv ala cestui studiu, este de a stabili dacă atât valorile preoperatorii
cât și cele postoperatorii ale albuminelor și proteinelor totale serice, ar putea să atragă
atenția asupra instalării complicațiilor postoperatorii (ex. fistulele anastomotice,
complicație redutabilă în chirurgia gastrointestinală). Această complicație crește
morbiditatea postoperatorie, fiind principala cauză de deces post rezecții intestinale.
Depistarea factorilor predispozanți ai fistulelor, reprezintă obiectivul principal în
profilaxia complicației. (81) Menționăm faptul că am întâlnit studii care tratau legătura
dintre albumină și complicații postchirurgicale doar pentru chirurgia tumorilor
colorectale (82,83), acestea fiind recoltate doar preoperator, în timp ce puține alte
studii au tratat problema valorilor scăzute ale proteinelor totale serice la pacienții
supuși intervențiilor oncologice abdominale (84) cu privire la evoluții postoperatorii
nefavorabile.

Teza dr am

Recommended

Recommended

More Related Content

More from PopescuAnca8

More from PopescuAnca8 (20)

Teza dr am