teza

1. Tarca Radu Catalin
Aprob acest document
02/12/2020 15:29:31 UTC+02

3. 2
Cuprins
CUPRINS
CUPRINS ........................................................................................................................ 2
LISTĂ DE ABREVIERI ....................................................................................................... 5
INTRODUCERE ............................................................................................................... 7
CAPITOLUL I. PARTEA GENERALĂ. STADIUL CUNOAȘTERII............................................. 9
I.1. FACTORII DE RISC PENTRU DIABETUL ZAHARAT TIP 2 ...............................................................10
I.1.1. Introducere .........................................................................................................10
I.1.2. Factori de risc demografici .................................................................................10
I.1.2.1. Vârsta .....................................................................................................................10
I.1.2.2. Sexul.......................................................................................................................11
I.1.2.3. Rasă și etnie............................................................................................................11
I.1.3. Factori de risc genetici........................................................................................13
I.1.3.1. Interacțiuni genă-mediu.........................................................................................13
I.1.4. Factori de risc comportamentali și stil de viață..................................................15
I.1.4.1. Nutriția ...................................................................................................................15
I.1.4.1.1. Carbohidrați și fibre.........................................................................................15
I.1.4.1.2. Grăsimi alimentare..........................................................................................16
I.1.4.1.3. Micronutrienți.................................................................................................17
I.1.4.1.4. Produse și categorii de alimente .....................................................................18
I.1.4.1.5. Cafea ...............................................................................................................19
I.1.4.1.6. Băuturi îndulcite cu zahăr................................................................................19
I.1.4.1.7. Consumul de alcool.........................................................................................20
I.1.4.1.8. Tipuri de dietă .................................................................................................20
I.1.4.2. Inactivitatea fizică...................................................................................................21
I.1.4.3. Obezitatea ..............................................................................................................22
I.1.4.3.1. Durata obezității..............................................................................................22
I.1.4.3.2. Distribuția grăsimii corporale..........................................................................22
I.1.4.4. Statut socioeconomic .............................................................................................23
I.1.4.4.1. Migrația și aculturația .....................................................................................23
I.1.4.5. Somnul ...................................................................................................................24
I.1.4.5.1. Sindromul de apnee obstructivă în somn........................................................24

4. 3
Cuprins
I.1.4.5.2. Cantitatea și calitatea somnului......................................................................24
I.1.4.6. Fumatul ..................................................................................................................25
I.1.5. Factorii de risc metabolici...................................................................................26
I.1.5.1. Alterarea glicemiei a-jeun și toleranței la glucoză ..................................................26
I.1.5.2. Disfuncția celulelor beta.........................................................................................27
I.1.5.3. Proinsulina..............................................................................................................27
I.1.5.4. Sensibilitate la insulină (sau rezistență la insulină).................................................28
I.1.5.5. Adipokinele, biomarkerii inflamatori și alții............................................................29
I.1.5.5.1. Adiponectina...................................................................................................29
I.1.5.5.2. Citokinele proinflamatorii ...............................................................................30
I.1.5.5.3. Markeri de coagulare ......................................................................................30
I.1.5.5.4. Fetuina A .........................................................................................................30
I.1.5.5.5. Factorul de creștere asemănător insulinei......................................................31
I.1.5.5.6. Hormonii sexuali .............................................................................................31
I.1.5.6. Sindromul metabolic și componentele sale............................................................31
I.1.5.6.1. Riscul de diabet zaharat tip 2 asociat sindromului metabolic .........................32
I.2. EFECTELE ADVERSE ALE ANTIPSIHOTICELOR ...........................................................................33
I.2.1. Clasificarea antipsihoticelor ...............................................................................33
I.2.2. Efectele metabolice ale antipsihoticelor de generație a doua ...........................34
I.2.2.1. Efectul asupra receptorilor.....................................................................................35
I.2.2.2. Creșterea în greutate..............................................................................................37
I.2.2.3. Dereglarea metabolismului glucozei ......................................................................38
I.2.2.4. Dislipidemia............................................................................................................39
I.2.3. Alte efecte adverse ale antipsihoticelor .............................................................41
I.2.3.1. Efectul sedativ ........................................................................................................41
I.2.3.2. Hipotensiunea arterială..........................................................................................41
I.2.3.3. Efectele anticolinergice ..........................................................................................41
I.2.3.4. Efectele extrapiramidale ........................................................................................42
I.2.3.4.1. Pseudoparkinsonismul ....................................................................................42
I.2.3.4.2. Acatisia............................................................................................................42
I.2.3.4.3. Reacțiile distonice ...........................................................................................43
I.2.3.4.4. Diskinezia tardivă ............................................................................................43
I.2.3.5. Hiperprolactinemia.................................................................................................43
I.2.3.6. Agranulocitoza........................................................................................................44

5. 4
Cuprins
I.2.3.7. Aritmii cardiace ......................................................................................................44
I.2.3.8. Convulsii .................................................................................................................45
I.2.3.9. Pacienții vârstnici....................................................................................................45
CAPITOLUL II. PARTEA SPECIALĂ. CONTRIBUȚII PROPRII ............................................. 46
II.1. SCOPUL LUCRĂRII ...........................................................................................................47
II.2. DETERMINAREA RISCULUI RELATIV DE A DEZVOLTA DIABET ZAHARAT TIP 2 LA ADULȚII TINERI CU
SCHIZOFRENIE TRATAȚI CU DIFERITE ANTIPSIHOTICE ATIPICE............................................................49
II.2.1. Introducere ........................................................................................................49
II.2.2. Scopul studiului..................................................................................................51
II.2.3. Material și metodă ............................................................................................52
II.2.3.1. Criterii de includere și de excludere ......................................................................52
II.2.3.2. Criterii urmărite.....................................................................................................53
II.2.3.3. Limitările studiului.................................................................................................53
II.2.3.4. Analiza statistică....................................................................................................54
II.2.4. Rezultatele studiului ..........................................................................................56
II.2.5. Discuții ...............................................................................................................63
II.2.6. Concluziile studiului ...........................................................................................64
II.3. EVALUAREA EFECTELOR METABOLICE A ANTIPSIHOTICELOR ATIPICE PE TERMEN LUNG LA PACIENȚII CU
SCHIZOFRENIE.......................................................................................................................65
II.3.1. Introducere ........................................................................................................65
II.3.2. Scopul studiului..................................................................................................67
II.3.3. Material și metodă ............................................................................................69
II.3.3.1. Criterii de includere...............................................................................................69
II.3.3.2. Criterii de exludere................................................................................................69
II.3.3.3. Analiza statistică....................................................................................................71
II.3.3.4. Limitările studiului.................................................................................................72
II.3.4. Rezultatele studiului ..........................................................................................73
II.3.5. Discuții ...............................................................................................................91
II.3.6. Concluziile studiului ...........................................................................................93
II.4. CONCLUZII FINALE ..........................................................................................................95
IMPORTANȚA PRACTICĂ A TEZEI DE DOCTORAT .......................................................... 97
REFERINȚE BIBLIOGRAFICE........................................................................................... 98

6. 5
Listă de abrevieri
LISTĂ DE ABREVIERI
5-HT – 5-hidroxitriptamina sau serotonină
AHA – American Heart Association
AHA NCEP ATP-IIIA – National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel
IIIA
AIR – răspunsul acut la insulină
ANC – număr absolut de neutrofile
CHARGE – Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology
CHS – Studiul de Sănătate Cardiovasculară
cMetS – scor de risc metabolic
CRP – proteina C-reactivă
DS – deviație standard
EPIC – European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition
EPS – simptome extrapiramidale
FDA – U.S. Food and Drug Administration
FGA – antipsihotice de primă generație
FHS – Framingham Heart Study
GWAS – studii de asociere la nivel de genom
HbA1c – hemoglobina glicozilată
HDL-C – lipoproteine cu densitate mare
HOMA–IR – homeostazia rezistenței la insulină
IC – interval de confidență
IFG – alterarea glicemiei a jeun
IGF – factorii de creștere asemănători insulinei
IGT – scăderea toleranței la glucoză
IL-6 – Interleukina 6
IMC – indice de masă corporală
IVGTT – test de toleranță la glucoză intravenoasă
KORA – Cooperative Health Research in the Region of Augsburg
MAP – tensiunea arterială medie
MetS – sindromul metabolic
NNH – number needed to harm

7. 6
Listă de abrevieri
OGTT – test de toleranță la glucoză orală
OSAS – sindromul de apnee obstructivă în somn
PAI-1 – inhibitorul activării plasminogenului 1
PPAR – receptorii activați ai proliferării peroxizomului
PUFA – acizi grași polinesaturați
RR – risc relativ
SES – statutul socioeconomic
SGA – antipsihotice de generație a doua
SHBG – globulina care leagă hormonii sexuali
Si – sensibilitate la insulină
T2DM – diabet zaharat tip 2
TAD – tensiune arterială diastolică
TAS – tensiune arterială sistolică
TG – trigliceridelor
TNFα – factorul alfa de necroză tumorală
WHI – Womens Health Initiative

8. 7
Introducere
INTRODUCERE
Schizofrenia este o tulburare mentală severă cu o prevalență de aproximativ 1% în
populația generală1
. Tratamentul acestor bolnavi înseamnă cheltuieli mari2
și cel puțin 30%
dintre pacienți prezintă un prognostic rezervat pe termen lung, caracterizat prin simptome
psihotice reziduale3
, viață socială precară și scăderea calității vieții4
.
Pacienții cu schizofrenie au o expectativă de viață cu 20 de ani mai scurtă decât
indivizii fără această boală și această diferență pare să crească5
. Una dintre posibilele
cauze pentru această diferență în rata mortalității este faptul că pacienții cu schizofrenie au
un risc crescut pentru sindromul metabolic (MetS), adică pentru diabetul zaharat, obezitate,
hipertensiune arterială și hipercolesterolemie6
.
Medicamentele antipsihotice reprezintă tratamentul de primă linie în schizofrenie
fiind eficiente în ameliorarea simptomelor de bază ca și halucinațiile auditive și delirul7
.
Aceste droguri pot fi împărțite în două categorii: antipsihotice de primă generație
(antipsihotice tipice) ca și haloperidolul și antipsihotice de generație a doua (antipsihotice
atipice) ca și risperidona, olanzapina și quetiapina. Antipsihoticele tipice sunt antagoniști
dopaminergici care acționează pe cele trei căi principale de neurotransmițători, în timp ce
antipsihoticele atipice au, în general, afinitate atât pentru receptorii dopaminergici cât și
pentru cei serotoninergici fiind mai selectivi pentru sistemul limbic8
. Aripiprazolul diferă
de celelalte antipsihotice atipice fiind agonist parțial al receptorilor dopaminergici și este
astfel considerat de unii autori ca și o a treia generație de antipsihotice9
.
Schizofrenia este o boală cronică și cei mai mulți pacienți au nevoie de tratament pe
viață, iar efectele secundare ale antipsihoticelor se acumulează în timp. Tratamentul de
lungă durată cu antipsihotice poate crește riscul de diabet zaharat, hipertensiune arterială și
hiperlipidemie10
. Această schimbare în metabolismul uman care duce la creșterea riscului
cardiovascular și pentru bolile metabolice este cunoscut sub numele de sindromul
metabolic.
Conceptul de sindrom metabolic a fost introdus ca și o unealtă de detecție precoce
și management activ11
. Persoanele cu sindrom metabolic prezent au un risc dublu de a
dezvolta afecțiuni cardio-vasculare și un risc triplu de a dezvolta diabet zaharat12
.
Monitorizarea sindromului metabolic permite identificarea populației cu risc înalt și

9. 8
Introducere
progresia spre morbiditate și mortalitate13
. Având în vedere aceste lucruri, sindromul
metabolic câștigă tot mai multă atenție în studiile clinice actuale.
American Heart Association (AHA) a identificat 6 componente majore a
sindromului metabolic: obezitatea abdominală, dislipidemia, hipertensiunea arterială,
scăderea toleranței la glucoză,starea pro-inflamatorie și pro-coagulantă.
Relația dintre mecanismele de acțiune a antipsihoticelor și sindromul metabolic
pare să fie foarte complexă, cel mai probabil multifactorială, implicând probabil o
interacțiune între dopamină, histamină, neuropeptide orexigenice, receptorii adrenergici și
muscarinici și o homeostazie glucidică deficitară împreună cu alți factori de risc14
.
Realizarea unui plan de tratament care să țină cont atât de nevoile pacientului de a
evita apariția simptomelor de bază a schizofreniei cât și de efectele adverse posibile după
administrarea medicației antipsihotice este o provocare continuă pentru psihiatri. Acest
lucru este și mai dificil de făcut la pacientul tânăr la care efectele metabolice se
acumulează în timp și riscul cardio-vascular crește semnificativ. Identificarea momentului
în care medicul curant trebuie să intervină pentru contrabalansarea acestor riscuri este
esențială în managementul acestor pacienți.

10. CAPITOLUL I.
PARTEA GENERALĂ. STADIUL CUNOAȘTERII

11. 10
I.1. Factorii de risc pentru diabetul zaharat tip 2
I.1. Factorii de risc pentru diabetul zaharat tip 2
I.1.1. Introducere
Diabetul zaharat tip 2 (T2DM) a devenit o problemă globală de sănătate fiind o
boală hetrogenă implicând factori de risc complexi genetici, comportamentali și
metabolici. Studii clinice prospective au ameliorat înțelegerea factorilor de risc
modificabili al T2DM15
.
Răspunsul individual la factorii de risc comprtamentali și stil de viață variază în
funcție de diferențele între indivizi din punct de vedere fiziologic și interacțiuni complexe
genă-mediu care nu sunt complet înțelese16
. Cercetările recente referitoare la biomarkeri și
condiții intermediare asociate cu riscul de diabet zaharat pot contribui prin informații
adiționale despre evoluția și etiologia bolii17 18
.
În ciuda evoluției cercetărilor în această temă, încă există multiple provocări și
lipsuri de cunoștințe. În acest capitol o să trecem în revistă evoluția factorilor de risc
cunoscuți ai T2DM, limitările datelor cunoscute și provocările continue în investigarea
factorilor de risc.
I.1.2. Factori de risc demografici
I.1.2.1. Vârsta
La majoritatea populației, incidența T2DM este scăzută înainte de vârsta de 30 de
ani, dar crește repede și continuu cu înaintarea în vârstă19 20
. Studiile observaționale
prospective au raportat vârsta ca fiind un factor de risc major, independent de factorii
majori de risc corelați cu stilul de viață, incluzând obezitatea. Aceasta este o îngrijorare
particulară când speranța de viață crește. Federatia Internationala de Diabet a estimat că
numărul de adulți cu diabet în Statele Unite va crește de la 23,7 milioane în 2011 la 29,6
milioane în 203021
, în mare parte atribuită îmbătrânirii populației.

12. 11
I.1. Factorii de risc pentru diabetul zaharat tip 2
I.1.2.2. Sexul
În studiul European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC), a
fost observat un risc mai mare de diabet în rândul bărbaților în comparație cu femeile în
diferite țări europene22
. Totuși, acest lucru nu a fost la fel de evident în rândul populației
din Statele Unite deoarece incidența diabetului în rândul bărbaților a fost mai mare în 2010
dar mai scăzută în 2013, bazat pe datele NHIS23
.
I.1.2.3. Rasă și etnie
Studiul National din 2007-2009 pentru persoanele cu vârsta de peste 20 de ani
indică faptul că 7,1% din cei albi non-hispanici, 8,4% din americanii asiatici, 11,8% din
hispanici/latini și 12,6% din cei negri non-hispanici au fost diagnosticați cu diabet24
. Prin
urmare, diabetul este aproximativ de două ori mai frecvent în randul celor negri non-
hispanici și hispanici decât în rândul celor albi non-hispanici în Statele Unite. Pe baza
datelor naționale din 2011-2012, prevalența totală a diabetului (combinat cu diabetul
diagnosticat și nediagnosticat) a fost de asemenea de două ori mai mare în rândul
americanilor asiatici decât la cei albi non-hispanici25
. Diferențele de etnie pot fi explicate
doar parțial prin diferențe în prevalența obezității, factori de risc comportamentali și statut
socio-economic. De exemplu, s-a observat că riscul mai crescut în rândul femeilor negre
non-hispanice în comparație cu cele albe non-hispanice a fost scăzut după controlul
diferențelor caracteristicilor socio-economice26
. Totuși, nu a fost aceeași situație în cazul
bărbaților. Asiaticii, hispanicii și cei de etnie neagră au fost asociați fiecare riscului mai
mare de diabet în comparație cu cei albi după ajustarea diferențelor de vârstă, indicelui de
masă corporală (IMC), antecedentelor heredo-colaterale de diabet și factori de risc legați
de stilul de viață (de ex. consumul de alcool, fumat, activitate fizică și dietă)27
. Prevalența
diabetului variază pe scară largă în rândul țărilor din întreaga lume (Figura nr. 1)21
.
Contribuția geneticii, a migrării și a aculturației în dezvoltarea diabetului zaharat tip 2 sunt
discutate mai târziu în acest capitol.

13. 12
I.1. Factorii de risc pentru diabetul zaharat tip 2
Figura nr. 1: Prevalența globală a diabetului zaharat tip 2 la persoanele între 20-79
de ani (procent din populația generală)

14. 13
I.1. Factorii de risc pentru diabetul zaharat tip 2
I.1.3. Factori de risc genetici
Un istoric familial de diabet a fost asociat cu un risc crescut pentru diabetul zaharat
tip 2. Ratele de concordanță a diabetului zaharat tip 2 sunt de aproximativ 34%-58% la
gemenii monozigoți și de 12%-20% la gemenii dizigoți28 29
. Eforturile timpurii de
identificare a variantelor genetice pentru ereditatea diabetului zaharat tip 2 în studiile
epidemiologice au implicat o legătură între genom și abordări ale genelor candidate. Odată
cu introducerea studiilor care includ tehnologii paralele de genotipare cu randament ridicat,
inclusiv studii de asociere la nivel de genom (GWAS), domeniul a avansat rapid,
identificând și replicând multiple locații noi asociate cu diabetul zaharat tip 230 31
. Multe
variante genetice comune care predispun la diabet zaharat tip 2 descoperite inițial de
GWAS au fost localizate lângă genele implicate în funcția celulelor beta pancreatice32
.
Ulterior, variante genetice implicate în căile de rezistență la insulină au fost descoperite
prin înregistrarea diferențelor în IMC33
.
În plus, pe lângă factorii de risc genetici pentru diabetul zaharat tip 2, membrii
familiei adesea împart factori de risc de mediu, non-genetici care contribuie la riscul de
diabet34
.
I.1.3.1. Interacțiuni genă-mediu
Persoanele variază în ceea ce privește susceptibilitatea la factorii de risc de mediu.
Aceste variații genetice pot influența factorii de risc modificabili ale diabetului zaharat tip
2. Prin urmare, înțelegerea interacțiunilor genă-mediu poate beneficia de strategii pentru
prevenția T2DM.
Studiile de interacțiune genă-mediu beneficiază de provocări metodologice când se
investighează efecte mici ale variantelor de gene comune, care necesită eșantioane mari
pentru a fi descoperite35
. Au fost făcute eforturi de colaborare pentru a soluționa aceste
provocări incluzând consorțiul Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic
Epidemiology (CHARGE). Consorțiul a efectuat o meta-analiză de 14 studii de cohortă
care a cuprins aproximativ 48.000 de participanți de descendență europeană și a raportat o
interacțiune nominală între varianta GCKR (rs780094) și aportul de cereale integrale

15. 14
I.1. Factorii de risc pentru diabetul zaharat tip 2
asupra insulinemiei a-jeun (p=0,006)36
. Consorțiul CHARGE a folosit o abordare similară
pentru a raporta faptul că un aport total mai mare de zinc poate atenua efectele
transportorului de zinc de creștere a glicemiei, SLC30A8 (rs11558471)37
. Crearea unui
scor de risc este o altă abordare care a fost folosită pentru investigarea interacțiunii genă-
mediu. Legătura dintre scorurile genetice și diabetul zaharat tip 2 a fost întărită prin
creșterea IMC în studiul cu persoane de descendență europeană.
Într-un proces de intervenție, Programul de Prevenție a Diabetului38
, scorul mare de
risc genetic a fost asociat cu un risc crescut de dezvoltare a diabetului zaharat tip 2, dar o
intervenție asupra stilului de viață a atenuat acest risc.
Cu toate că este discutabil dacă informațiile legate de interacțiunea genă-mediu
îmbunătățesc predicția diabetului zaharat tip 239
, o înțelegere mai bună a susceptibilității
genetice a bolii și influența acesteia asupra factorilor de risc de mediu poate ajuta la
dezvoltarea viitoarelor strategii de prevenire a diabetului de tip 2.

16. 15
I.1. Factorii de risc pentru diabetul zaharat tip 2
I.1.4. Factori de risc comportamentali și stil de viață
Epidemia de diabet zaharat tip 2 a fost atribuită urbanizării și schimbării mediului
care duce la comportament sedentar și supranutriție40
. Aceste transformări de mediu includ
modificări ale tipului de muncă, de la muncă grea la cea sedentară, computerizare și
mecanizare sporită și îmbunătațirea transportului public, însoțită de acces facil la alimente
tip “fast-food” și alte alimente bogate în energie și sărace în nutrienți40
. Această secțiune
prezintă informații despre factorii comportamentali și stilul de viață în raport cu riscul de a
dezvolta diabet zaharat de tip 2.
I.1.4.1. Nutriția
Aportul alimentar a fost suspectat de multă vreme ca fiind un factor de risc major
pentru diabetul zaharat tip 2, dar dovezile obținute din studiile prospective care evaluează
legătura dintre alimentație și incidența diabetului s-au acumulat în mare măsură din 1990.
Aceste studii au evaluat rolul nutrienților, alimentelor și a tipurilor de alimentație în
evoluția diabetului zaharat tip 2.
I.1.4.1.1. Carbohidrați și fibre
Mai multe studii prospective observaționale au investigat relația dintre aportul total
de carbohidrați (exprimat ca proporție de aport de carbohidrați din aportul total de energie
sau ca și cantitate de aport ajustat la energie în grame pe zi) și riscul de diabet tip 2.
Majoritatea acestor studii au sugerat că proporția relativă de carbohidrați din alimentație nu
influențează riscul de diabet41
. Câteva studii prospective de cohortă au investigat, de
asemenea, substituțiile specifice de nutrienți cu rezultate heterogene. De exemplu, nu s-a
observat o legătură semnificativă între aportul mai mare de carbohidrați în detrimentul
proteinelor și riscul de diabet42
, dar un astfel de schimb izocaloric a fost asociat cu un risc
redus în Studiul EPIC-Potsdam43
.
O meta-analiză a opt studii prospective de cohortă, incluzând cinci din Statele Unite
și câte unul din Finlanda, Australia și Germania, a demonstrat o asociere inversată a
aportului de fibre din produsele cerealiere cu risc de diabet tip 244
. Participanții cu un aport
mai mare au avut un risc relativ (RR) de 0,67 (95% IC: 0,62–0,72) comparând categoriile

17. 16
I.1. Factorii de risc pentru diabetul zaharat tip 2
de aport cel mai mare versus cele cu aportul cel mai mic44
. În comparație cu fibrele din
cereale, fibrele totale sau cele din fructe sau legume nu au fost asociate cu riscul de
diabet44
. Efectul prospectiv al fibrelor din cereale a fost confirmat de studii de cohortă
ulterioare45 46
, deși unele studii prospective nu au identificat un efect protectiv al fibrelor
din cereale47 48
.
Calitatea carbohidraților poate fi determinată prin evaluarea răspunsului fiziologic
la alimentele bogate în carbohidrați. Indicele glicemic reflectă calitatea carbohidraților prin
clasificarea capacității anumitor alimente de a crește nivelul glicemiei postprandiale49
,
întrucât încărcătura glicemică este produsul vectorial al indicelui glicemic al unui anumit
aliment și al cantității de carbohidrați care, prin urmare, reflectă atât calitatea, cât și
cantitatea de carbohidrați. Asocierea dintre încărcătura și indicele glicemic și riscul de
diabet a fost evaluată de câteva studii prospective. Meta-analizele acestor studii au
demostrat că dietele cu indice glicemic mediu-scăzut și încărcătură glicemică scăzută ar
putea fi asociate cu risc scăzut de diabet comparativ cu indicele și încărcarea glicemică
ridicată50 51
. Aceste asocieri par să fie independente de cantitatea de fibre din alimentație.
I.1.4.1.2. Grăsimi alimentare
Deși s-a considerat ipotetic că un aport crescut de grăsimi contribuie în mod direct
la apariția diabetului prin inducerea rezistenței la insulină și în mod indirect prin creșterea
în greutate, studiile metabolice la om nu susțin ideea ca alimentele bogate în grăsimi au un
efect dăunător asupra sensibilității la insulină52
. În majoritatea studiilor prospective
observaționale, aportul total de grăsimi nu a fost asociat cu riscul de diabet, o dovadă
puternică pe scară largă vine și din partea Womens Health Initiative (WHI). Incidența
diabetului tratat nu a fost diferită în rândul femeilor care au consumat o dietă cu conținut
scăzut de grăsimi (24% energie din grăsimi) în comparație cu femeile care au consumat o
dietă standard din SUA (35% energie din grăsimi) (RR 0,96, IC 95% 0,90-1,03)53
. Tipul
specific de grăsime poate fi mai important decât aportul total. Studiile prospective
sugerează că dietele care favorizează grăsimile vegetale față de grăsimile animale sunt mai
avantajoase54
.
Dacă schimbarea proporțiilor relative ale diferitelor subgrupuri de acizi grași este
legată de riscul de diabet, rămâne o problemă de dezbatere. Un aport mai mare de acizi
grași polinesaturați (PUFA) a fost legat de riscul mai scăzut de diabet zaharat55
. De
asemenea, schimbul de acizi grași saturați cu PUFA a fost legat de un risc mai mic în unele
studii54
. Cu toate acestea, relația dintre PUFA cu lanț lung n-3 și riscul de diabet a fost

18. 17
I.1. Factorii de risc pentru diabetul zaharat tip 2
inconsecventă: o meta-analiză care include 16 studii de cohortă prospective cu 440.873 de
participanți și 21.512 cazuri de diabet incidental a raportat un risc relativ combinat de 1,04
(95% IC 0,97-11,10), comparând categoriile de aport mai mare cu cele de aport mai
scăzut56
.
I.1.4.1.3. Micronutrienți
Dovezi emergente sprijină asocierile de minerale specifice cu risc de diabet zaharat
de tip 2 folosind evaluări ale aportului alimentar și/sau biomarkerilor. O meta-analiză a
patru studii prospective efectuate în Statele Unite a demonstrat că un aport mai mare de
fier hem a fost asociat cu un risc crescut de a dezvolta T2DM (RR 1,31, IC 95% 1,21–
1,43), comparând categoriile de aport crescut și scăzut57
. În aceeași meta-analiză, depozite
de fier mai mari, reflectate de concentrații crescute de feritină, au fost asociate cu un risc
crescut de a dezvolta T2DM (RR 1,66, IC 95% 1,15–2,39).
O meta-analiză a cinci studii prospective efectuate în Statele Unite a furnizat, de
asemenea, dovezi despre faptul că aportul de magneziu a fost invers proporțional cu riscul
de a dezvolta diabet zaharat de tip 2 (RR 0,78, IC 95% 0,73–0,84)58
. Această asociere a
fost mai accentuată în rândul participanților cu IMC ≥25 kg/m2
, dar nu a fost semnificativă
în rândul celor cu IMC <25 kg/m2 58
.
Vitamina D este cunoscută pentru rolul său în metabolismul osos și reglarea
calciului, iar un rol potențial pentru vitamina D în metabolismul glucozei a ieșit la iveală.
În cadrul studiului Framingham Offspring, nivelurile mai ridicate de 25-OH vitamina D au
fost asociate cu o incidență mai scăzută a T2DM59
. În schimb, nivelurile de 25-OH
vitamina D nu au fost asociate cu incidența diabetului de tip 2 în WHI, în ciuda analizei
diverselor întreruperi și subgrupuri60
. În plus, studiile de intervenție care investighează
impactul suplimentării cu vitamina D au fost, în principal, neconcludente, lăsând
nesoluționată întrebarea despre legătura dintre statusul vitaminei D și riscul de diabet
zaharat de tip 261
.
În ceea ce privește mecanismul propus, nu este clar dacă vitamina D influențează
funcția celulelor beta și/sau rezistența la insulină în fiziopatologia diabetului de tip 2.
Vitamina D poate fi un marker al unui stil de viață în general sănătos, cum ar fi activitatea
fizică frecventă în aer liber care expune indivizii la razele solare. În plus, asocierile pe bază
de nutrienți cu T2DM ar putea fi confundate cu alți nutrienți nemăsurați din alimente. De
exemplu, produsele lactate nu sunt bogate doar în vitamina D, ci și în macronutrienți și în

19. 18
I.1. Factorii de risc pentru diabetul zaharat tip 2
mulți alți micronutrienți (de exemplu, magneziu), care au fost asociați cu riscul de diabet,
așa cum s-a discutat anterior58
.
I.1.4.1.4. Produse și categorii de alimente
Aportul mai multor produse alimentare sau categorii alimentare este legat de riscul
de diabet. Dovada acestor asocieri a fost rezumată printr-o serie de meta-analize15
. Similar
cu fibrele din cereale, aportul de cereale integrale a fost asociat cu un risc mai scăzut de
diabet zaharat în studiile prospective62
, chiar și după ajustarea factorilor potențial
confuzionali, inclusiv obezitatea. În schimb, un aport mai mare de orez alb, care aparține
cerealelor prelucrate, a fost asociat cu un risc crescut de a dezvolta T2DM63
, în special în
rândul populațiilor asiatice cu cantități semnificativ mai mari de consum de orez alb (RR
1,55, 95% CI 1,20-2,01). Consumul frecvent de carne roșie prelucrată a fost, de asemenea,
asociat cu un risc mai ridicat de diabet zaharat în studii prospective de cohortă64
.
Analiza combinată a 13 studii prospective (șase din Statele Unite, trei din țările
asiatice și două din țările europene) a arătat că consumul de pește și/sau fructe de mare nu
a fost asociat semnificativ cu riscul crescut de a dezvolta T2DM56
. Interesant, diferențele
cu privire la asocierea dintre consumul de pește / fructe de mare și riscul de diabet de tip 2
au fost observate în regiunile geografice diferite (interacțiunea p=0,007)56
. Un consum mai
mare de pește / fructe de mare a fost asociat cu un risc crescut de apariție a diabetului de
tip 2 în America de Nord și Europa (RR 1,38, IC 95% 1,13-1,70), în timp ce a fost asociat
cu scăderea riscului în Asia (RR 0,89, IC 95% 0,81– 0,98)56
. O variație regională similară a
fost raportată printr-o meta-analiză a consumului de pește și a riscului de diabet zaharat de
tip 265
. Această variație regională poate fi explicată prin consumul diferitelor tipuri de
pește și prin metodele de preparare utilizate în diferite locații geografice, deși este necesară
o investigare suplimentară pentru a confirma această ipoteză. Consumul de lactate a fost
asociat cu un risc moderat mai scăzut de T2DM66
, iar beneficiile iaurtului par a fi mai
consistente decât al altor tipuri de produse lactate. Deși aportul total de fructe și legume nu
a fost asociat cu riscul de diabet de tip 2, un aport mai mare de legume cu frunze verzi a
fost asociat cu riscul redus de dezvoltare a T2DM67
. În plus, consumul de alimente bogate
în antocianină, în special afine și mere / pere, a fost asociat cu un risc mai mic de T2DM68
.
Consumul de nuci, cu conținut ridicat de PUFA și acizi grași mononesaturați, a fost legat
de un risc mai mic de diabet69
. Cu toate acestea, puține studii prospective au evaluat direct
această ipoteză până în prezent, datele disponibile oferind rezultate inconsistente. De
exemplu, consumul mai mare de nuci a fost asociat cu un risc redus de diabet zaharat de tip

20. 19
I.1. Factorii de risc pentru diabetul zaharat tip 2
2 în NHS (RR care a comparat categoriile extreme 0,73, IC 95% 0,60–0,89)70
, dar această
asociere semnificativă nu a fost observată în Studiul de sănătate al medicilor71
. În studiul
PREvención cu DIeta MEDiterránea (PREDIMED), suplimentarea cu nuci a redus
semnificativ incidența T2DM72
. Cu toate acestea, nucile au fost completate în contextul
dietei mediteraneene în acest studiu și prin urmare, este dificil de concluzionat că
rezultatele benefice s-au datorat exclusiv consumului de nuci.
I.1.4.1.5. Cafea
Consumul de cafea a fost asociat cu un risc mai scăzut de diabet în mai multe studii
prospective. Meta-analizele au indicat clar un rol potențial preventiv al consumului de
cafea73 74
. În plus, atât consumul de cafea cu cafeina, cât și decafeinizată au fost asociate
cu un risc mai mic de diabet74
. Deși componentele active ale cafelei care oferă protecție
împotriva diabetului nu au fost identificate, cofeina nu pare a fi un factor, iar confuziile
reziduale nu explică riscul redus observat în rândul consumatorilor de cafea. Consumul
regulat de cafea este în general asociat cu obiceiuri de viață nefavorabile în majoritatea
populației și prin urmare, consumul de cafea este mai probabil legat de un risc crescut dacă
este confundat.
I.1.4.1.6. Băuturi îndulcite cu zahăr
Studiile prospective sugerează faptul că, consumul de băuturi îndulcite cu zahăr
crește riscul de a dezvolta T2DM75 76
. Băuturile îndulcite cu zahăr, precum ar fi băuturile
răcoritoare, băuturile cu fructe și băuturile de apă energizante și cu vitamine, conțin
îndulcitori naturali, inclusiv zaharoză, sirop de fructoză și / sau concentrate de suc de
fructe. O analiză a sugerat că înlocuirea cu apă plată, cafea sau ceai a băuturilor îndulcite
cu zahăr a fost asociat cu un risc mai mic de diabet77
. Aportul de băuturi îndulcite cu zahăr
poate contribui la riscul de diabet prin modificarea metabolismului glucozei atunci când
sunt consumate cantități mari de carbohidrați rapid absorbabili și promovând creșterea în
greutate prin compensarea incompletă a caloriilor lichide rezultând un aport caloric total
crescut78
. Interacțiunea dintre predispoziția genetică și aportul de băuturi îndulcite cu zahăr
a fost analizată în raport cu IMC utilizând un scor de predispoziție genetică calculat pe
baza a 32 de loci asociați IMC79
. Un aport mai mare de băuturi îndulcite cu zahăr a fost
asociat cu o predispoziție genetică mai accentuată la IMC crescut și la risc de obezitate.

21. 20
I.1. Factorii de risc pentru diabetul zaharat tip 2
I.1.4.1.7. Consumul de alcool
O relație în formă de U între consumul de alcool și diabetul zaharat de tip 2 a fost
raportată din studii observaționale80
. Pe baza unei meta-analize a 20 de studii prospective
de cohortă (nouă din Statele Unite, șase din Europa, trei din Asia și două din Australia),
consumul de alcool a fost cel mai protector împotriva diabetului la 24 g pe zi în rândul
femeilor și la 22 g pe zi între bărbați80
. Cu toate acestea, riscul de diabet a fost deosebit de
ridicat la un nivel de consum de alcool peste 50 g pe zi pentru femei și 60 g pe zi pentru
bărbați80
. Prin urmare, autorii au concluzionat că consumul moderat de alcool este
protector împotriva T2DM. Într-o analiză longitudinală, creșterea consumului de alcool în
timp a fost asociată cu un risc mai scăzut de diabet zaharat de tip 2 în rândul celor care
consuma alcool rar sau puțin81
. În plus, s-a demonstrat că consumul moderat de alcool
atenuează asocierea pozitivă între încărcarea glicemică dietetică și riscul de diabet82
.
Investigatorii studiului EPIC-InterAct au raportat că asocierea consumului de alcool cu
diabet zaharat tip 2 ar putea fi mai puternică în rândul femeilor83
. În plus, consumul de
alcool a fost asociat mai mult cu riscul redus de diabet de tip 2 în rândul celor
supraponderali în comparație cu bărbati și femei cu greutatea normală83
. Prin urmare,
grăsimea corporală poate afecta relația dintre consumul de alcool și riscul de a dezvolta
T2DM, deși este necesară o investigare suplimentară pentru a confirma rolul grăsimii
corporale în legătura observată dintre alcool și diabet. În ceea ce privește tipurile de alcool,
consumul de vin ar putea fi cel mai mult asociat cu un risc redus de diabet zaharat de tip
284
.
I.1.4.1.8. Tipuri de dietă
În loc să se ia în considerare fiecare produs alimentar individual, aplicarea tehnicii
de model dietetic a relevat o varietate de modele alimentare legate de riscul de diabet. Cea
mai puternică dovadă pentru efecte benefice ale unui anumit model alimentar au fost
acumulate pentru dieta mediteraneană, care este caracterizată prin consumul ridicat de
alimente pe bază de plante procesate minim; uleiul de măsline ca sursă principală de
grăsime; consum scăzut spre moderat de produse lactate, pește și păsări de curte; consum
redus de carne roșie; consum scăzut spre moderat de vin la mese. Concluziile studiilor de
cohortă prospective85 86
sunt susținute de rezultatele studiului randomizat PREDIMED din
Spania87
. În acest studiu, după o monitorizare de 4,1 ani, participanții repartizați la o dietă
mediteraneană fără restricție calorică au avut o reducere semnificativă a riscului de diabet
zaharat cu suplimentarea uleiului de măsline extravirgin (raport de risc [HR] 0,60, IC 95%

22. 21
I.1. Factorii de risc pentru diabetul zaharat tip 2
0,43–0,85) și o reducere nesemnificativă a riscului cu suplimentarea cu amestec de nuci
(HR 0,82, 95% IC 0,61–1,10), comparativ cu o dietă de control cu conținut scăzut de
grăsimi, cu ajustare factorilor cu potențial confuzional87
. Studiile care folosesc metode de
explorare pentru definirea modelelor alimentare susțin în continuare ideea că tiparele
dietetice care favorizează fructele, legumele, cerealele integrale și grăsimile vegetale în
detrimentul cărnii roșii, cerealelor rafinate și al băuturilor răcoritoare zaharate reduc riscul
de T2DM88 89
, în timp ce dietele „occidentale” bogate în carne roșie și prelucrată, băuturi
zaharoase și cereale rafinate sunt legate de un risc mai mare de diabet90 91
.
I.1.4.2. Inactivitatea fizică
Prevalența inactivității fizice în timpul liber este în creștere. Activitățile sedentare,
inclusiv timpul prelungit în fața ecranelor, sunt un factor de risc pentru T2DM. Într-o meta-
analiză a patru studii de cohortă prospective, inclusiv trei studii din Statele Unite și unul
din Germania, timpul prelungit petrecut în fața televizorului a fost asociat cu un risc
crescut pentru diabetul zaharat de tip 2 (RR pe 2 ore 1,20, IC 95% 1,14–1,27)92
. Pe baza
unei estimări la nivel mondial, inactivitatea fizică, definită ca activitate fizică insuficientă
pentru a răspunde recomandărilor globale prezente de către Organizația Mondială a
Sănătății 201093
, este responsabil pentru 7% (IC 95% 3,9% –9,6%) din povara diabetului
de tip 294
.
Activitatea fizică de intensitate moderată poate reduce riscul de a dezvolta diabet de
tip 2 afirmă o meta-analiză a zece studii de cohortă prospective, inclusiv unul din Japonia,
trei din țări europene și celelalte din Statele Unite95
. Mersul regulat, definit ca ≥2,5 ore pe
săptămână de mers alert, a fost asociat cu un risc redus de diabet de tip 2 comparativ cu
aproape nicio plimbare (RR 0,70, IC 95% 0,58-0,84)95
. Această asociere a rămas
semnificativă după ajustarea IMC95
. Exercițiul de intensitate moderată spre ridicată este
binecunoscut că are efecte benefice asupra prevenirii diabetului de tip 296 97
. Pe lângă
exerciții aerobice (de exemplu mersul alert, alergarea, ciclismul, înotul, tenisul, squashul și
canotajul), antrenamentul pentru scăderea în greutate a fost asociat cu un risc mai mic de a
dezvolta T2DM98
. Angajarea în antrenament pentru scăderea în greutate și efectuarea de
exerciții aerobice pentru ≥150 minute pe săptămână au fost asociate independent cu riscul
scăzut de a dezvolta diabet zaharat de tip 2 cu 34% (IC 95% 7% -54%) și 52% (IC 95%
45%–58%)98
. Aceste efecte independente ale antrenamentelor de rezistență pot fi explicate
prin implicarea unor căi distinctive. Exercițiul aerobic crește densitatea mitocondrială și

23. 22
I.1. Factorii de risc pentru diabetul zaharat tip 2
activitatea enzimelor oxidative, îmbunătățind oxidarea acizilor grași și stimulează absorbția
glucozei de către musculatura scheletică. Antrenamentul de rezistență crește masa
musculară scheletică și capacitatea de glicoliză, îmbunătățind absorbția de glucoză99
.
I.1.4.3. Obezitatea
Grăsimea corporală excesivă este cel mai mare factor de risc pentru diabetul zaharat
de tip 2. Riscul de diabet asociat cu grăsimea corporală excesivă, măsurat prin IMC sau alți
indicatori antropometrici, cum ar fi circumferința taliei sau grosimea pielii, crește în mod
direct. Categoriile de risc clinice pentru IMC (greutate normală 18,5-24,9 kg/m2
,
supraponderale 25-29,9 kg/m2
și obezitate ≥30 kg/m2
) sunt asociate cu o creștere treptată a
riscului de diabet. Cu toate acestea, riscul de diabet crește chiar și în intervalul normal de
greutate corporală. În NHS, riscul relativ de diabet la femeile cu IMC 23,0-24,9 kg/m2
a
fost 2,67 (IC 95% 2,13-3,34) comparativ cu femeile cu IMC <23,0 kg/m2
care au avut un
risc relativ de 1100
. De asemenea, majoritatea cazurilor de diabet se dezvoltă la indivizi cu
valori normale de greutate și greutate excesivă, nu în rândul persoanelor obeze101
.
I.1.4.3.1. Durata obezității
În plus față de nivelul excesului de greutate și obezitate, păstrarea greutății
corporale mari pe o perioadă mai lungă, este de asemenea un factor de risc important
pentru T2DM. Mai multe studii prospective de cohortă au raportat un risc crescut pentru o
durată mai lungă de obezitate, independent de IMC atins la momentul inițial102 103
. Riscul
relativ pe o durată suplimentară de obezitate de 2 ani a fost de 1,11 (IC 95% 1,05-1,16) la
bărbați și 1,06 (IC 95% 1,02-1,11) la femei în cadrul Framingham Heart Study (FHS) după
ajustarea vârstei la debut de obezitate102
. În Studiul EPIC-Potsdam, creșterea în greutate la
vârsta de 25–40 ani a fost asociată mai mult cu riscul de diabet (RR 1,25, IC 95% 1,21–
1,30 la bărbați și RR 1,24, IC 95% 1,20–1,27 la femei) comparativ cu creștere în greutate
la vârsta de 40-55 de ani (RR 1,13, IC 95% 1,10-1,16 la bărbați și RR 1,11, IC 95% 1,08-
1,14 la femei)104
.
I.1.4.3.2. Distribuția grăsimii corporale
Dacă măsurile antropometrice care reflectă distribuția grăsimii corporale sunt
superioare măsurilor de grăsime corporală totală sau procentuală a fost o problemă de
dezbatere, o meta-analiză a unor studii observaționale prospective din diferite regiuni

24. 23
I.1. Factorii de risc pentru diabetul zaharat tip 2
geografice, inclusiv Statele Unite, Europa și Asia, a sugerat că riscul relativ asociat cu o
circumferință a taliei mai mare a fost puțin mai mare decât cel asociat cu IMC mai mare105
.
Pe de altă parte, asocierea raportului dintre talie și șold cu diabetul zaharat de tip 2 a fost
ușor mai slabă comparativ cu IMC.
Aceste descoperiri sugerează că circumferința taliei este o alternativă valabilă la
IMC atunci când se evaluează riscul de diabet zaharat de tip 2 într-un cadru clinic sau la
nivel de populație. Cu toate acestea, combinația dintre IMC și circumferința taliei poate fi
informativă, atâta timp cât ambele sunt asociate în mod independent riscului. Având în
vedere corelația puternică dintre IMC și circumferința taliei, persoanele cu greutate
normală care au obezitate abdominală sau invers sunt relativ rare. Cu toate acestea, în
rândul persoanelor supraponderale, măsurarea circumferinței taliei pe lângă IMC permite o
stratificare suplimentară a riscului de diabet. Studiul prospectiv EPIC a sugerat că
persoanele supraponderale și cu obezitate abdominală (circumferința taliei ≥102 cm la
bărbați, ≥ 88 cm la femei) au un risc similar în comparație cu persoanele obeze (IMC ≥30
kg/m2
)106
.
I.1.4.4. Statut socio-economic
Cauzele asocierii dintre statutul socio-economic (SES) și diabetul zaharat de tip 2
nu sunt pe deplin înțelese. Cu toate acestea, SES poate contribui la dezvoltarea diabetului
de tip 2 prin procese care implică lipsa accesului la serviciile de îngrijire a sănătății,
alimente sănătoase, locuri de exercițiu și oportunități ocupaționale care duc la un stil de
viață nesănătos107
.
I.1.4.4.1. Migrația și aculturația
Procesul de urbanizare și occidentalizare asociat cu migrația internă și
internațională este un factor de risc care contribuie la diabetul zaharat de tip 2108
. Pe
măsură ce migranții adoptă atitudinile, valorile, obiceiurile, credințele și comportamentele
unei culturi locale, un proces denumit aculturație, expunerea la riscul de T2DM este
modificată109
.
Aculturația este un proces complex și multidirecțional. În plus, procesul de
aculturare în cadrul unei populații de migranți variază în funcție de gradul de păstrare a
rădăcinilor culturale și de integrare în cultura locală. De asemenea, trebuie menționat faptul

25. 24
I.1. Factorii de risc pentru diabetul zaharat tip 2
că procesul de selecție a participanților la un studiu poate să nu reflecte reprezentarea
generală a populației sursă.
I.1.4.5. Somnul
Această secțiune sintetizează pe scurt studiile tulburărilor de somn ca risc pentru
diabetul zaharat de tip 2. O serie de studii au raportat că tulburările de somn obișnuite sunt
asociate cu riscul de a dezvolta diabet zaharat de tip 2110
.
I.1.4.5.1. Sindromul de apnee obstructivă în somn
Sindromul de apnee obstructivă în somn (OSAS), o tulburare de somn caracterizată
prin obstrucții repetitive ale căilor respiratorii superioare care duc la hipoxie intermitentă și
întreruperea somnului, este foarte răspândită în rândul adulților obezi111
. A fost realizată o
meta-analiză a șase studii de cohortă prospective, incluzând 5.953 de participanți, 332 de
cazuri de diabet și urmărirea de 2,7-16 ani. OSAS moderată până la severă a fost asociată
cu un risc crescut pentru T2DM (RR 1,63, IC 95% 1,09-2,45)112
.
I.1.4.5.2. Cantitatea și calitatea somnului
A fost realizată o meta-analiză a 10 studii de cohorta prospective de 107.756
participanți de sex masculin și feminin, cu un interval de urmărire de 4,2–32 ani și 3.586
cazuri de diabet zaharat tip 2 descoperite accidental pentru a evalua asocierea cantității și
calității somnului cu incidența T2DM. O durată scurtă de somn (≤ 5–6 ore/noapte) a fost
asociată cu un risc crescut de apariție a diabetului de tip 2 (RR 1,28, IC 95% 1,03–1,60), în
timp ce durata lungă a somnului (> 8–9 ore / noapte) a fost, de asemenea, asociat cu un risc
crescut (RR 1,48, IC 95% 1,13-1,96). Riscul de T2DM a fost, de asemenea, crescut în
rândul celor cu dificultăți în inițiere (RR 1,57, IC 95% 1,25-11,97) sau menținere a
somnului (RR 1,84, IC 95% 1,39-2,43)110
. În plus, munca în ture care perturbă
sincronizarea normală a ciclului lumină-întuneric și a somnului, poate duce la o perturbare
a ritmurilor circadiene, declanșând o cascadă de efecte endocrine113
.
Rolul reducerii somnului a fost legat de modificări metabolice și endocrine,
incluzând scăderea toleranței la glucoză și sensibilitatea la insulină, creșterea nivelului de
cortizol seara, creșterea nivelului de grelină, scăderea nivelului de leptină și creșterea
senzației de foame și a apetitului. Aceste modificări pot duce la creșterea aportului
alimentar și a oboselii, favorizând scăderea consumului de energie și ulterior, rezistența la

26. 25
I.1. Factorii de risc pentru diabetul zaharat tip 2
insulină și diabetul de tip 2. Mecanismul de bază care explică asocierea între durata lungă
de somn și T2DM este mai puțin clar. O posibilă explicație ar putea fi faptul că patologia
psihiatrică, cum ar fi depresia, ar putea duce la petrecerea unui timp îndelungat în pat, ceea
ce duce apoi la o fragmentare a somnului și la reducerea activității fizice în timpul zilei114
.
I.1.4.6. Fumatul
Fumatul este asociat cu dezvoltarea diabetului zaharat de tip 2. Mai mult, a fost
observată o relație doză-răspuns între fumat și diabetul de tip 2. Fumătorii activi care
fumau mai mult, aveau un risc mai mare pentru diabetul zaharat de tip 2 (RR 1,61, IC 95%
1,43-1,80), în timp ce asocierile erau mai slabe pentru fumătorii activi care fumau mai
puțin (RR 1,29, IC 95% 1,13-11,48) și foștii fumători (RR 1,23, IC 95 % 1,14–1,33).
Încetarea fumatului a fost asociată cu un risc crescut de diabet, pe termen scurt, care este în
mare parte mediat prin creșterea în greutate115
. Expunerea la fumatul pasiv la serviciu sau
acasă a fost asociată și cu un risc crescut de apariție a diabetului116
. Mecanismul de bază
prin care consumul de țigări crește riscul de T2DM nu este în întregime clar. În studiile
experimentale, fumatul a fost legat de scăderea toleranței la glucoză și de rezistența la
insulină117
. Într-un studiu experimental dublu-orb, încrucișat, controlat placebo,
randomizat, infuzia de nicotină a agravat rezistența la insulină în rândul participanților cu
diabet zaharat de tip 2, dar nu și în rândul participanților nondiabetici117
. Prin urmare,
fumul de țigară poate să nu inițieze, ci să promoveze evoluția bolii. În plus, s-a speculat că
nicotina sau alți agenți din fumul de țigară ar putea induce direct leziuni pancreatice118
și
pot afecta secreția de insulină prin inducerea stresului oxidativ la nivelul pancreasului și
ulterior, duce la pierderea funcției celulelor beta119
.

27. 26
I.1. Factorii de risc pentru diabetul zaharat tip 2
I.1.5. Factorii de risc metabolici
Noii biomarkeri și condițiile intermediare asociate cu riscul de diabet oferă
posibilitatea de a detecta riscul de T2DM într-un stadiu incipient. Acești factori de risc
metabolici pentru diabetul zaharat de tip 2 sunt prezentați în această secțiune.
Printre indivizii cu toleranță normală la glucoză, există o relație hiperbolică între
funcția celulelor beta și sensibilitatea la insulină. Atunci când se produce abaterea de la
această hiperbolă, se produce o deteriorare a toleranței la glucoză și progresia către
diabetul de tip 2120
.
I.1.5.1. Alterarea glicemiei a-jeun și toleranței la glucoză
Diabetul zaharat de tip 2 este o tulburare progresivă definită prin creșteri ale
glicemiei. Alterarea glicemiei a jeun (IFG) și scăderea toleranței la glucoză (IGT) sunt stări
de „prediabet” definite de niveluri glicemice mai mari decât în mod normal, dar sub
limitele actuale pentru diagnosticul diabetului. Multiple modificări și controverse au
influențat definițiile IFG și IGT de-a lungul anilor, dar recomandările de practică clinică
ale Asociației Americane pentru Diabete definesc IFG ca fiind glicemie a jeun între 100
mg/dL (5,55 mmol/L) și 125 mg/dL (6,94 mmol/L) și IGT ca glicemie la 2 ore după un test
standard de toleranță orală la 75 g glucoză între 140 mg/dL (7,77 mmol/L) și 199 mg/dL
(11,04 mmol/L)121
. În studiile prospective ce investighează evoluția diabetului zaharat de
tip 2, indivizii au progresat de la normoglicemie la alterarea reglării glicemiei (IFG și/sau
IGT) înainte de a ajunge la hiperglicemia din T2DM. Deși indivizii au progresat de la
toleranța normală la glucoză la diabetul de tip 2 prin IFG și/sau IGT, o anomalie nu
precedă întotdeauna pe cealaltă122
. În plus, multe persoane cu IFG și/sau IGT nu
progresează spre T2DM, iar unele chiar revin la normoglicemie122
. Atât IFG cât și IGT
prezintă fiecare un risc crescut, dar combinația de IFG și IGT prezintă un risc deosebit de
mare. Așa cum am menționat, trebuie reținut faptul că modificările utilizate pentru
definirea IGT și IFG au fost propuse pentru a ajuta clinicienii să identifice persoanele cu
risc, dar în termeni biologici, relația dintre hiperglicemia prediabetică și riscul de a
dezvolta T2DM este permanent. În plus, rata de tranziție poate varia în funcție de etnie.
Alți factori de risc care predispun la o rată de conversie mai mare depind de populație, dar
adesea includ adipozitate crescută (definită de IMC crescut sau o creștere a circumferinței

28. 27
I.1. Factorii de risc pentru diabetul zaharat tip 2
abdominale), creștere în greutate, vârstă mai tânără, markeri ai rezistenței la insulină și
reducerea funcției celulelor beta123
.
I.1.5.2. Disfuncția celulelor beta
Se consideră că diabetul zaharat de tip 2 provine dintr-un dezechilibru între
rezistența la insulină și capacitatea celulelor beta de a produce insulină corespunzător
cererii. Factorii etiologici care duc la disfuncția celulelor beta sunt încă o problemă de
cercetare importantă, însă variantele genetice care predispun la diabetul zaharat de tip 2
sunt adesea localizate în apropierea genelor implicate în funcția celulelor beta124
.
Răspunsul acut la insulină (AIR) măsurat în timpul unui test de toleranță la glucoză
intravenoasă este o măsură rafinată a capacității secreției de insulină și reprezintă prima
fază a răspunsului acut la insulină125
. Un AIR scăzut este asociat cu riscul de a dezvolta
T2DM, bazat pe studii prospective la indieni pima și participanți la studiul aterosclerozei și
rezistenței la insulină126 127
. Indici ai secreției de insulină pot fi, de asemenea, derivați din
testul de toleranță la glucoză orală. Cel mai des utilizat este indicele insulinogenic calculat
ca [Δinsulină0-30 min] / [Δglucoză0-30 min]. Un indice insulinogenic scăzut a fost asociat cu un
risc crescut de dezvoltare T2DM128
. Un alt raport a arătat că indicele care estimează faza
ulterioară a secreției de insulină în timpul testului de toleranță la glucoză orală (60-120
minute) a fost asociat, de asemenea, cu riscul de dezvoltare T2DM, independent de
indicele insulinogen129
.
I.1.5.3. Proinsulina
Disfuncția celulelor beta poate fi evaluată prin măsurarea proinsulinei și a altor
precursori ai insulinei. Nivelurile ridicate de proinsulină în raport cu nivelurile de insulină
matură circulantă indică stresul celulelor beta, afectarea funcției celulelor beta și / sau
anomalii ale procesării și secreției de insulină. Femeile care au dezvoltat T2DM au avut
niveluri mai mari de proinsulină, raporturi proinsulină-insulină și niveluri de peptid C130
.
Nivelurile mai mari de proinsulină au fost un factor de risc pentru o tranziție mai rapidă la
diabetul zaharat de tip 2131
.
Deși atât nivelul AIR, cât și cel al proinsulinei sunt markeri ai funcției celulelor
beta, par să capteze informații complementare. Modelele de regresie logistică
multivariabilă au demonstrat că nivelurile de AIR și proinsulină erau asociate în mod

29. 28
I.1. Factorii de risc pentru diabetul zaharat tip 2
independent cu riscul de a dezvolta diabet zaharat de tip 2, chiar și atunci când se
adaptează pentru factori potențiali de confuzie, cum ar fi sensibilitatea la insulină132
.
I.1.5.4. Sensibilitate la insulină (sau rezistență la insulină)
Rezistența crescută la insulină precede de obicei dezvoltarea diabetului zaharat de
tip 2 cu mulți ani și este considerată un pas foarte timpuriu în progresia spre debutul bolii.
S-au propus diverși indici de rezistență la insulină; standardul de aur pentru măsurarea
rezistenței la insulină este valoarea M bazată pe studii de corelație cu pacienți
hiperinsulinemici euglicemici: cu cât este mai mică valoarea M, cu atât este mai mare
rezistența la insulină (sau scade sensibilitatea la insulină, reciprocă). Mini-modelul în
timpul unui test de toleranță la glucoză iv (IVGTT) este o altă tehnică rafinată pentru a
estima sensibilitatea la insulină. La descendenții cu părinți cu diabet zaharat de tip 2 cu
urmărire de până la 25 de ani, sensibilitatea la insulină a fost cel mai puternic determinant
al progresiei spre T2DM133
.
În majoritatea studiilor epidemiologice la scară largă, este imposibil să se efectueze
studii de corelație sau un IVGTT sofisticat, multicentric. În consecință, se utilizează o serie
de indici mai simpli pentru a estima rezistența la insulină (sau sensibilitatea la insulină).
Majoritatea acestor indici provin din măsurarea insulinei și a glicemiei în timpul OGTT și
folosesc uneori doar valorile a jeun. Au fost comparați diferiți indici de rezistență la
insulină prin capacitatea lor de a prezice incidența T2DM folosind trei studii prospective
care au inclus mai multe medii rasiale / etnice (adică alb ne-hispanic, afro-american,
hispanic american, mexican)134
. Indicele de sensibilitate la insulină (ISI0,120; care folosește
valorile de insulină și glucoză jeun si la 120 minute post-OGTT) propuse de Gutt și
colab.135
a oferit cele mai bune valori predictive. Cu toate acestea, indicii mai simpli
utilizați frecvent se bazează numai pe măsuri a jeun134
.
Evaluarea modelului de homeostazie a rezistenței la insulină (HOMA-IR), bazată
pur și simplu pe măsurarea insulinei și glicemiei a jeun136
, este frecvent utilizată și
acceptată ca indice al rezistenței la insulină în studiile epidemiologice la scară largă.
Insulinemia a jeun este, de asemenea, utilizată ca un surogat pentru rezistența la insulină în
studii epidemiologice pe scară largă.

30. 29
I.1. Factorii de risc pentru diabetul zaharat tip 2
I.1.5.5. Adipokinele, biomarkerii inflamatori și alții
Prediabetul și rezistența la insulină sunt caracterizate tot mai mult de o afecțiune
pro-inflamatorie subclinică, probabil derivată din degradarea țesutului adipos. Prin
acumularea grăsimilor în exces, macrofagele se infiltrează în țesutul adipos și duc la
secreția de citokine pro-inflamatorii și secreția afectată de adipokine, care sunt proteine
secretate de țesutul adipos. Ficatul este probabil implicat în proces prin secreția proteinei
C-reactive (CRP) și este uneori caracterizat prin infiltrare grasă anormală asociată cu
creșterea enzimelor hepatice în circulație. Procesul inflamator este adesea legat de markeri
de disfuncție endotelială. Multe studii epidemiologice au testat dacă adipokinele și alte
citokine sunt markeri timpurii ai riscului de a dezvolta diabet de tip 2.
I.1.5.5.1. Adiponectina
Adiponectina este o adipokină produsă în principal de adipocite. Spre deosebire de
majoritatea adipokinelor și citokinelor, nivelul circulant de adiponectina este scăzut la cei
cu greutate excesivă, mai ales dacă este distribuit central. Adipocitele mici „sănătoase”
produc niveluri ridicate de adiponectină, despre care se crede că are efecte anti-inflamatorii
și sensibilizante la insulină, bazate pe studii in vitro și la animale137 138
. La om, nivelurile
de adiponectină sunt invers corelate cu rezistența la insulină139
.
În cadrul studiului Framingham Offspring și în studiul Cooperative Health
Research in the Region of Augsburg (KORA), nivelurile scăzute de adiponectină au fost
asociate cu riscul crescut de a dezvolta T2DM în rândul persoanelor care au fost rezistente
la insulină la nivelul inițial (quartile superioare ale HOMA-IR), dar nu printre indivizii
sensibili la insulină140
. În schimb, pe baza analizelor din Studiul de Sănătate
Cardiovasculară (CHS), asocierea între nivelurile mai mici de adiponectină și riscul crescut
de T2DM a fost mai puternică la persoanele cu HOMA-IR141
. Folosind măsuri mai rafinate
de sensibilitate la insulină (Si bazat pe IVGTT), asocierea între nivelurile de adiponectină
și incidența T2DM a fost răspândită și nesemnificativă după ajustarea pentru Si în cohorta
multi-etnică, ceea ce sugerează că Si a mediat asocierea142
. Diferențele dintre studii sunt
dificil de explicat, dar indică faptul că interacțiunile dintre adiponectină și rezistența la
insulină și asocierea lor cu incidența T2DM sunt complexe.

31. 30
I.1. Factorii de risc pentru diabetul zaharat tip 2
I.1.5.5.2. Citokinele proinflamatorii
Factorul alfa de necroză tumorală (TNFα) a fost una dintre primele proteine
identificate ca parte a căilor inflamatorii ale țesutului adipos și se suspecteaza că contribuie
direct și indirect la rezistența la insulină, acționând asupra țesutului adipos, ficatului și
mușchilor scheletici. În țesutul adipos, TNFα este produs în principal prin macrofage
infiltrate cu grăsime și este implicat în inflamație, reglarea ciclului celular, citotoxicitate și
producerea altor citokine. Interleukina 6 (IL-6) este o citokină pro-inflamatorie care este
produsă de multe tipuri de celule, inclusiv fibroblaști, celule endoteliale, fagocite
mononucleare, neutrofile, hepatocite și limfocite. Atât TNFα cât și IL-6 stimulează sinteza
și secreția de CRP de către ficat. CRP este un marker sensibil al inflamației sistemice de
grad scăzut.
Fiecare dintre acești trei biomarkeri - TNFα, IL-6 și CRP - a fost asociat cu un risc
crescut de a dezvolta T2DM în studii prospective, dar CRP părea să ofere o asociere mai
puternică și mai stabilă143
. Când au inclus toate cele trei biomarkere în modele, doar CRP a
rămas asociată semnificativ cu incidența T2DM144
. IL-18 este o altă citokină probabil
implicată în căile pro-inflamatorii și de rezistență la insulină. Funcțiile sale includ mărirea
moleculelor de adeziune celulară, sinteza oxidului nitric, producția de chemokine și
stimularea producției de TNFα și IL-6. Nivelurile crescute de IL-18 au fost asociate cu un
risc mai mare de T2DM, independent de nivelurile de CRP și alte citokine / adipokine
măsurate145
.
I.1.5.5.3. Markeri de coagulare
Inhibitorul activării plasminogenului 1 (PAI-1) este produs în principal de celulele
endoteliale, dar este secretat de asemenea și de țesutul adipos. PAI-1 este un inhibitor al
fibrinolizei prin acțiunea sa asupra activatorului plasminogenului tisular și activatorului de
plasminogen de tip urokinază / streptokinază. Factorul Von Willebrand este o glicoproteină
implicată în hemostază, iar nivelul crescut este, de asemenea, un marker al disfuncției
endoteliale. Fibrinogenul este o componentă cheie a cascadei de coagulare.
I.1.5.5.4. Fetuina A
Fetuina-A, o glicoproteină secretată de ficat, a fost legată de riscul de diabet146
.
Asocierea dintre fetuina-A și diabetul zaharat a fost explicată în mare măsură prin valorile
insulinei a jeun și a hemoglobinei glicozilate (A1c) din acest studiu, deoarece ajustarea
suplimentară a acestor factori a atenuat asocierea semnificativă147
. În plus, asocierea a fost

32. 31
I.1. Factorii de risc pentru diabetul zaharat tip 2
mai puternică în rândul participanților cu valori mai mari ale glicemiei, definită ca fiind
≥100 mg/dL148
.
I.1.5.5.5. Factorul de creștere asemănător insulinei
Factorii de creștere asemănători insulinei (IGF), care sunt proteine asemănătoare cu
insulina, sunt implicați în reglarea creșterii, proliferării și supraviețuirii celulare, care
afectează mai multe organe din corpul uman. IGF-1 împărtășește omologia structurală cu
insulina, iar modelele de laborator sugerează că proteinele care leagă IGF-1 și proteina de
legare-IGF pot fi legate de diabet149
.
I.1.5.5.6. Hormonii sexuali
La bărbați, un risc mai mare de T2DM a fost asociat cu hipogonadismul, chiar și în
categoria subclinică a nivelurilor de testosteron. Asocierea dintre nivelurile de testosteron
și riscul de T2DM la femei este investigată mai rar, dar pare să aibă tendința opusă. În
studiul Rancho Bernardo, un risc mai mare de T2DM a fost asociat cu niveluri mai mari de
testosteron biodisponibil la femeile aflate în postmenopauză150
. În plus, niveluri mai mari
de estradiol biodisponibil au fost asociate cu un risc mai mare de T2DM la femei150
, dar nu
și la bărbați150 151
.
Globulina care leagă hormonii sexuali (SHBG) este o proteină care se leagă de
hormonii sexuali circulanți, reglând cantitatea de hormoni liberi disponibili pentru a genera
efectele lor biologice. O rezistență mai mare la insulină a fost asociată cu niveluri mai mici
de SHBG. Nivelurile mai mici de SHBG au fost asociate cu un risc crescut de a dezvolta
T2DM atât în Studiul de Sănătate al Medicilor, cât și în Studiul de Sănătate al Femeilor, iar
analizele de asociere genetică au sugerat că SHBG ar putea fi implicată în unele dintre
căile metabolice ce duc la T2DM, bazat pe analizele aleatorii ale Mendelianului152
.
I.1.5.6. Sindromul metabolic și componentele sale
„Sindromul metabolic” se referă la fenomenul de grupare a factorilor de risc -
coincidența trăsăturilor metabolice la același individ într-un grad mai mare decât se
aștepta, reflectând ipotetic o fiziopatologie de bază unica.
Trăsăturile metabolice care se grupează în sindromul metabolic includ obezitatea
(în special obezitatea centrală evaluată prin circumferința abdominală), glicemia a jeun,
hipertensiunea arterială, valori crescute ale trigliceridelor și/sau nivelul scăzut de colesterol

33. 32
I.1. Factorii de risc pentru diabetul zaharat tip 2
HDL. Co-apariția trăsăturilor sindromului metabolic este strâns legată de rezistența la
insulină și obezitate. Cinci grupuri diferite de experți au publicat criteriile propuse pentru
sindromul metabolic. În 2009, grupurile de experți au convenit asupra definirii sindromului
metabolic153
. Conform acestei definiții, sindromul metabolic este prezent atunci când sunt
prezenți cel puțin trei dintre cei cinci factori de risc.
I.1.5.6.1. Riscul de diabet zaharat tip 2 asociat sindromului metabolic
Sindromul metabolic este un factor de risc major pentru dezvoltarea T2DM.
Sindromul metabolic demonstrează un gradient pozitiv de doză-răspuns între numărul de
trăsături ale sindromului metabolic și riscul de diabet. Sindromul metabolic include
categoria IFG, el însuși un factor major de risc de diabet de tip 2. Cu toate acestea, chiar și
persoanele fără IFG ca parte a fenotipului sindromului metabolic au un risc crescut de
diabet154
.

34. 33
I.2. Efectele adverse ale antipsihoticelor
I.2. Efectele adverse ale antipsihoticelor
I.2.1. Clasificarea antipsihoticelor
Medicamentele antipsihotice diminuează în mod eficient intensitatea halucinațiilor
psihotice, permițând majorității pacienților instituționalizați cu schizofrenie să fie externați
cu tratament la domiciliu.
1. Antipsihoticele din primă generație (FGA) funcționează prin blocarea
neuroreceptorului dopaminei D2. Pentru a discuta diferențele dintre profilurile efectelor
adverse ale FGA, folosim termenii „potență scăzută” și „potență crescută”, nu pentru a le
indica eficacitatea clinică, ci mai degrabă pentru a indica potența lor în legarea la
neuroreceptorul de dopamină D2 (Tabelul nr. 1).
2. Antipsihoticele de a doua generație (SGA) au fost lansate în anii ’60 și ’70, când
cercetătorii au descoperit că clozapina a fost mult mai eficientă decât clorpromazina, cu
mai puține simptome extrapiramidale155
. Aceste antipsihotice noi au fost considerate
atipice deoarece au vizat și alți neuroreceptori în afară de dopamină (Tabelul nr. 1).
Cu excepția faptului că clozapina este mai eficientă pentru pacienții rezistenți la
tratament, alegerea antipsihoticului ar trebui să depindă de posibilitatea efectelor adverse la
fiecare pacient. Comparații generale între clasele FGA și SGA sunt mai puțin utile decât
comparațiile dintre medicamente specifice, deoarece fiecare prezintă propriile sale
provocări în ceea ce privește echilibrarea eficacității cu siguranța și tolerabilitatea. Acest
capitol trece în revistă unele dintre cele mai importante efecte adverse ale antipsihoticelor.
Tabelul nr. 1: Clasificarea antipsihoticelor
FGA
SGA
Potență scăzută Potență crescută
Clorpromazina Fluphenazina Aripiprazol
Thioridazina Haloperidol Clozapina
Perphenazina Trifluoperazina Olanzapina
Quetiapina
Risperidona
Amisulprida

35. 34
I.2. Efectele adverse ale antipsihoticelor
I.2.2. Efectele metabolice ale antipsihoticelor de generație a doua
Profilurile specifice de legare ale antipsihoticelor atipice variază mult. Fiecare
medicament are proprietăți farmacologice unice, inclusiv activitate pe receptori multipli.
Această farmacologie complexă duce la interacțiuni de intensitate diferită cu numeroși
receptori serotoninergici, dopaminergici, histaminergici, adrenergici și muscarinici ai
acetilcolinei. Profilul specific de legare al diferiților agenți antipsihotici poate ajuta la
explicarea apariției anumitor efecte secundare asociate cu fiecare medicament. De
exemplu, afinitatea medicamentului la receptorul histaminic H1 este legată de creșterea în
greutate, în timp ce afinitatea la receptorii muscarinici este legată de efectele secundare
anticolinergice, cum ar fi gură uscată, constipație și vedere încețoșată. Prin urmare,
diferențele dintre profilurile de afinitate ale receptorilor pot explica diferențele în profiluri
cu efecte secundare (precum și eficacitatea) între agenții specifici din această clasă
heterogenă de medicamente.
Studiul legării receptorului antipsihotic este relativ nou și evoluează în continuare.
Deși profilul specific de legare a receptorilor de diverși agenți atipici este din ce în ce mai
bine înțeles, în unele cazuri, legătura dintre legarea receptorilor și un efect clinic specific
nu a fost stabilită definitiv. Această revizuire se concentrează pe cunoștințele actuale cu
privire la contribuția relativă a diverșilor receptori de neurotransmițători la efectele
secundare metabolice ale medicamentelor antipsihotice atipice. Este important de
menționat că o înțelegere completă a rolului pe care îl au relațiile specifice de legare a
receptorilor în înțelegerea atât a efectelor secundare metabolice, cât și a celorlalte efecte
secundare va necesita cercetări suplimentare semnificative care se extinde nu numai asupra
înțelegerii subtipurilor de receptori discutați în această descriere, dar și acele subtipuri
pentru care cercetările actuale sunt absente.

36. 35
I.2. Efectele adverse ale antipsihoticelor
I.2.2.1. Efectul asupra receptorilor
Antipsihoticele tipice sunt caracterizate universal prin efectul lor antagonist și
afinitatea ridicată pentru receptorii dopaminei, în special receptorii D2. Se crede că
antagonizarea dopaminei este mecanismul capacității acestor agenți de a reduce
simptomele pozitive ale schizofrenie precum și tendința lor de a produce simptome
extrapiramidale (EPS). Antipsihoticele atipice, în schimb, sunt antagoniști atât pentru
receptorii serotoninergici (5-hidroxitriptamina, 5-HT) cât și pentru receptorii
dopaminergici156
. În general, agenții atipici au un raport de afinitate 5-HT2A / D2
îmbunătățit, caracteristică care distinge mai bine antipsihoticele atipice de cele tipice decât
orice alt element farmacologic cunoscut și o caracteristică care ajută la explicarea
motivului pentru care agenții tipici și atipici pot avea efecte clinice diferite157
. De exemplu,
atât risperidona cât și olanzapina au o activitate de blocare a receptorului 5-HT2A relativ
ridicată, dar afinități relativ mai mici pentru receptorul D2 dopaminergic, în comparație cu
afinitățile pentru receptorul D2 al antipsihoticelor tipice, iar tratamentul atât cu risperidonă
cât și cu olanzapină este asociat cu mai puține EPS decât tratamentul cu haloperidol, un
antagonist D2 mai puternic158
.
Antipsihoticele atipice au, în general, afinități suplimentare pentru o varietate de
subtipuri de receptori ai neurotransmițătorilor, incluzând alți receptori serotoninergici (5-
HT1A, 5-HT2C, 5-HT6 și 5-HT7) și dopaminergici (D1, D3 și D4), precum și receptorul
histaminic H1, receptorii muscarinici (M1, M2, M3, M4 și M5) și receptorii adrenergici (α1
și α2).
Pe lângă faptul că au profiluri de legare distincte, unele antipsihotice atipice au un
efect unic asupra activității receptorilor neurotransmițătorilor. În timp ce antipsihoticele
tipice și majoritatea medicamentelor atipice sunt antagoniști ai dopaminei care blochează
sistemele dopaminergice din întregul creier, unii agenți, cum ar fi aripiprazol și bifeprunox,
acționează ca agoniști parțiali dopaminergici159
. Agoniștii parțiali au o activitate intrinsecă
mai mică pe receptorii neurotransmițători decât agoniștii totali, deci nu induc un răspuns
maxim. În plus, agoniștii parțiali pot acționa fie ca agoniști funcționali, fie antagoniști, în
funcție de nivelurile neurotransmițătorului endogen. În absența unui agonist total, un
agonist parțial demonstrează efecte funcționale agoniste; cu toate acestea, dacă este prezent
un agonist total, un agonist parțial arată activitate antagonistă. S-a sugerat că un astfel de
agonism parțial poate trata o varietate mai mare de simptome ale schizofreniei. De
exemplu, în timp ce simptomele pozitive ale schizofreniei par a fi asociate cu căi

37. 36
I.2. Efectele adverse ale antipsihoticelor
subcorticale hiperactive de dopamină, unele modele atribuie simptomele negative
sistemelor dopaminergice corticale hipoactive. Agonismul parțial al dopaminei poate
stabiliza sistemele de dopamină neregulate prin aplicarea de efecte antagoniste și agoniste
la sistemele dopaminergice subcorticale și corticale, respectiv, reglând astfel diferite tipuri
de disfuncții dopaminergice și producând atât simptome pozitive, cât și negative.
Anumite antipsihotice atipice acționează, de asemenea, ca agoniști parțiali la alte
situsuri, pe lângă cele ale receptorilor de dopamină. De exemplu, aripiprazol, ziprasidona și
bifeprunox, prezintă fiecare agonism parțial pentru receptorii 5-HT1A
159
. În mod similar, o
serie de rapoarte au observat că clozapina este un agonist parțial al receptorilor muscarinici
M1, M2 și M4 și antagonist al M3 și M5
160
. În plus, metabolitul activ major al clozapinei, N-
desmetilclozapina, acționează ca un agonist parțial al M5, un agonist total la M1 și un
antagonist al receptorilor M3
Error! Bookmark not defined.
. Conform lui Dean și colab.161
, unele
studii postmortem la subiecți cu schizofrenie arată reduceri specifice regionale în densitatea
receptorilor muscarinici din sistemul nervos central, susținând argumentul potrivit căruia
agonismul selectiv al receptorilor muscarinici (pentru a compensa densitatea redusă a
receptorului) poate fi eficient în tratamentul schizofreniei. Constatarea că medicamentele
antipsihotice interacționează cu mai mulți receptori neurotransmițători este în concordanță
cu faptul că astfel de medicamente au efecte clinice dincolo de eficacitatea lor
antipsihotică. Pentru a mări eficacitatea și a diminua efectele secundare, principalul
obiectiv al descoperirii medicamentelor în ultimele decenii a fost dezvoltarea
medicamentelor cu selectivitate țintită ridicată. În consecință, au fost făcute o serie de
încercări de a dezvolta medicamente antipsihotice care vizează un singur receptor fără a
crește riscul de reacții adverse severe asociate cu astfel de medicamente cu receptori
multipli precum clozapina. Compușii selectivi pentru D2, D3, D4, 5-HT2A, receptorii
muscarinici, receptori de glutamat sau adrenoreceptori au fost testați pentru eficacitatea lor
în tratarea schizofreniei; practic niciunul nu s-a dovedit a fi eficient din punct de vedere
clinic. O excepție de la aceste descoperiri a fost văzută cu antagonistul receptorului
D3/D2 extrem de selectiv, amisulpride, care este comercializat în prezent în Europa.
Deoarece clinicienii se bazează în prezent pe agenți antipsihotici atipici care
acționează pe mai multe situs-uri, o examinare atentă a subtipurilor de receptori ai
neurotransmițătorilor asociați cu cele mai frecvente complicații metabolice ar avea o mare
valoare clinică. Acest subiect este analizat mai jos la rubricile de creștere în greutate,
dereglarea metabolismului glucozei și de dislipidemie.

38. 37
I.2. Efectele adverse ale antipsihoticelor
I.2.2.2. Creșterea în greutate
Creșterea în greutate este o caracteristică frecventă a tratamentului medicamentos
antipsihotic. Majoritatea antipsihoticelor atipice sunt asociate cu o predispoziție mai mare
de creștere în greutate decât omologii lor tipici. Mecanismele moleculare responsabile
pentru creșterea în greutate indusă de antipsihotice nu sunt pe deplin cunoscute. Există
dovezi ample, însă, despre faptul că legarea de anumiți receptori de neurotransmițători
poate explica cel puțin parțial creșterea în greutate asociată antipsihoticelor162
. O meta-
analiză efectuată de Allison și colab.163
a dovedit că pacienții care primeau doze standard
de antipsihotice au înregistrat o creștere în greutate față de placebo după 10 săptămâni și că
creșterea în greutate a variat în funcție de agent, reflectând cel mai probabil diferite grade
de acțiune asupra sistemelor serotoninergice, dopaminergice, colinergice, histaminergice și
alți neurotransmițători. În această analiză, pacienții care au primit tratament cu clozapină și
olanzapină au prezentat cea mai mare creștere în greutate. Aceste rezultate au fost
confirmate recent în studiile comparative active care compară creșterea în greutate la
pacienții tratați cu diferite antipsihotice atipice164
.
Tipurile de creștere în greutate par să varieze pe durata tratamentului cu diferiți
agenți antipsihotici. Deși studiile pe termen lung indică faptul că creșterea în greutate
indusă de ziprasidonă este limitată la aproximativ 1 kg în primul an de tratament, utilizarea
quetiapinei și risperidona este asociată cu creștere în greutate de 2–3 kg în aceeași
perioadă165
. La pacienții care au primit aripiprazol timp de 52 de săptămâni, modificarea în
greutate a fost legată de indicele de masă corporală de bază. Pacienții cu IMC inițial de >
27 au prezentat o pierdere medie în greutate de 1,2 kg, în timp ce cei cu un IMC de 23–27
au prezentat o creștere medie a greutății de 1,4 kg și cei cu un IMC < 23 au obținut o
creștere medie de 2,6 kg166
. Un studiu mic de 10 luni cu clozapină la pacienții rezistenți la
tratament a evidențiat o creștere medie în greutate de 12,4 kg la cei șase respondenți167
.
Creșterea în greutate asociată cu consumul de medicamente antipsihotice este frecvent cu
semnificație clinică. La doze standard de olanzapină, creșterea medie în greutate a variat
între 6,8 și 11,8 kg în timpul primului an de tratament, mulți pacienți crescând în greutate
cu peste 20% din greutatea lor corporală inițială, în timp ce o doză de 15 mg/zi de
olanzapină a dus la creșterea medie în greutate de 12 kg pe parcursul a 12 luni168
.
Important de menționat faptul că pacienții care prezintă o creștere în greutate indusă de
antipsihotice prezintă o frecvență crescută de morbiditate și nerespectare a tratamentului,

39. 38
I.2. Efectele adverse ale antipsihoticelor
chiar dacă tratamentul psihofarmacologic este eficient169
. Mai mult, un raport recent a
menționat că terapia cu olanzapină la pacienții cu primul episod de schizofrenie determină
o creștere a depozitelor de grăsime, care este asociată cu niveluri crescute de trigliceride și
insulină170
. Deoarece acest tip de creștere în greutate este adesea cuplată cu rezistența la
insulină este o problemă semnificativă de sănătate pe termen lung. Luate împreună, aceste
rezultate sugerează că alegerea medicamentului poate avea un impact considerabil asupra
greutății și sănătății pacientului. Astfel, trecerea la antipsihotice cu o tendință scăzută de a
produce o creștere în greutate poate fi o strategie utilă pentru pacienții cu schizofrenie care
au crescut în greutate excesiv datorită altor agenți.
I.2.2.3. Dereglarea metabolismului glucozei
Studiile epidemiologice au demonstrat un risc crescut de diabet la pacienții cu
schizofrenie tratați cu numeroase antipsihotice atipice. În plus, s-a estimat că pacienții cu
schizofrenie, chiar dacă sunt încă netratați cu antipsihotice, sunt de 2-3 ori mai predispuși
să dezvolte diabet de tip 2 decât adulții din populația generală171
. Mai mult, diabetul este
adesea nediagnosticat și insuficient tratat la pacienții cu schizofrenie, iar metodele de
screening variază semnificativ între diferite studii clinice172
. În consecință, este dificil de
apreciat măsura în care diabetul și alte anomalii ale metabolismului glucozei rezultă din
boala în sine sau din tratamentul cu un medicament antipsihotic specific.
Studii recente au analizat posibila legătură dintre afinitatea medicamentelor
antipsihotice pentru subtipurile de receptori specifici și diabetul zaharat. De exemplu,
Matsui-Sakata și colab.173
au raportat că afinitățile antipsihoticelor pentru receptorii 5-
HT2C, H1 și muscarinici sunt asociate cu un risc crescut de diabet. Într-adevăr,
antipsihoticele atipice, excluzând ziprasidona și bifeprunoxul, au afinități relativ ridicate
(pKi > 7) pentru receptorul H1. În plus, deși aripiprazolul, quetiapina si bifeprunoxul au
fiecare o afinitate scăzută pentru receptorul 5-HT2C, majoritatea agenților antipsihotici au
o afinitate ridicată pentru acest receptor.
Deoarece medicamentele antipsihotice atipice au, în general, o afinitate mai mare
de legare pentru receptorii 5-HT decât pentru receptorii D2, dozele terapeutice adesea
saturează receptorii 5-HT pentru a obține ocupare suficientă a D2 pentru efectul terapeutic.
Wirshing et al.174
au propus un model serotoninergic pentru diabetul indus de clozapină și
olanzapină, pe care s-au bazat pe modele animale care arată că antagonismul 5-HT1A scade
capacitatea de reacție a celulelor β pancreatice, scăzând astfel secreția de insulină și

40. 39
I.2. Efectele adverse ale antipsihoticelor
creșterea nivelului glucozei serice. Trebuie menționat, totuși, că majoritatea
antipsihoticelor atipice au efecte antagoniste mai puternice pe 5-HT2A și 5-HT2C decât pe
5-HT1A, și că antagonismul 5-HT2C este cel mai tare corelat cu un risc crescut de diabet și
creștere în greutate173
.
Pe lângă receptorii serotoninei, receptorii histaminici și muscarinici pot fi asociați și
cu un risc crescut de diabet. Meta-analiză realizată de Matsui-Sakata și colab.173
a indicat
că perturbarea funcției H1 poate interfera cu suprimarea apetitului mediată de leptină, un
efect care ar putea duce la creșterea în greutate și la rezistența la insulină. Mai mult,
Silvestre și Prous175
au descoperit că afinitatea medicamentelor antipsihotice pentru
receptorii M3 muscarinici este un predictor semnificativ al dezvoltării diabetului. Această
constatare este susținută de faptul că M3 este extrem de exprimată de celulele β pancreatice,
unde se crede că ar juca un rol central în reglarea modulării acetilcolinei dependente de
glucoză a secreției de insulină.
I.2.2.4. Dislipidemia
Pacienții cu schizofrenie prezintă un risc crescut de dislipidemie, în parte din cauza
alimentației și a stilului de viață sedentar. Dislipidemia poate fi, de asemenea, agravată de
anumite medicamente antipsihotice176
. Datele disponibile indică faptul că o creștere a
lipidelor serice este asociată cu o creștere a greutății corporale; prin urmare, este de
așteptat ca agenții asociați cu cea mai mică creștere a greutății corporale să aibă risc mai
mic de a induce modificări ale lipidelor serice, dar acest concept necesită investigații
suplimentare. Studii recente au arătat că clozapina, olanzapina și, într-o măsură mai mică,
quetiapina este asociată cu creșterea nivelului trigliceridelor și al colesterolului total, în
timp ce risperidona și aripiprazolul au un efect minim sau chiar deloc asupra acestor
parametri lipidici177
.
Profilurile de legare a receptorilor care se corelează cel mai mult cu dislipidemia
asociată antipsihoticelor sunt neclare, deși receptorii activați ai proliferării peroxizomului
(PPAR), regulatorii transcripționali ai metabolismului lipidelor și carbohidraților, pot juca
un rol178
. O serie de rapoarte au sugerat o legătură între PPAR și diabet, obezitate,
dislipidemie și inflamație.
Un studiu realizat de Arulmozhi și colab.178
a arătat că agenții antidiabetici,
glimepirida și rosiglitazona, ambii fiind agoniști ai PPARa și agentul hipolipemic
fenofibrat, un agonist al PPARg, a inversat semnificativ creșterea trigliceridelor observate

41. 40
I.2. Efectele adverse ale antipsihoticelor
ca răspuns la antipsihotice de tip clorpromazină, clozapină și ziprasidonă. Acești agenți au
redus și creșterea rezistenței la insulină și a nivelurilor glicemice, cel puțin pentru unele
dintre antipsihoticele studiate178
. Glimepirida, rosiglitazona și fenofibratul au diferite
profiluri de legare PPAR și astfel activarea receptorului poate duce la o creștere sau o
scădere a transcrierii genelor țintă. De exemplu, legarea receptorului PPARa are ca rezultat
transcripția genelor implicate în absorbția și oxidarea acizilor grași, inflamație și funcția
vasculară, în timp ce genele care reglează legarea PPARg sunt implicate în preluarea și
stocarea acizilor grași, inflamație și homeostazia metabolismului glucozei179
.

42. 41
I.2. Efectele adverse ale antipsihoticelor
I.2.3. Alte efecte adverse ale antipsihoticelor
I.2.3.1. Efectul sedativ
Sedarea este obișnuită în cazul medicamentelor antipsihotice și este legată de doză.
Poate fi cauzată de nerespectarea prescripției și dacă persistă, poate interfera cu viața
socială și vocațională. Mulți pacienți devin toleranți la efectul sedativ în timp. FGA cu
potență scăzută și clozapina sunt cele mai sedative, cu un anumit efect din olanzapină și
quetiapină180
. Somnolența poate să fie atenuată scăzând doza, schimbându-se într-o singură
doză la culcare sau trecerea la un medicament mai puțin sedativ.
I.2.3.2. Hipotensiunea arterială
Hipotensiunea ortostatică poate apărea ca efect al tuturor medicamentelor
antipsihotice, în funcție de gradul de antagonizare al α1-adrenoreceptorului, în special
FGA cu potență scăzută și clozapina. Poate să apară și la risperidonă și quetiapină, în
special cu titrare rapidă. Acest efect este mai frecvent la vârstnici (cu risc de căderi), la cei
cu medicație antihipertensivă și la cei care au alte boli cardiovasculare. Cu titrare atentă a
dozei, pacienții pot deveni toleranți cu privire la acest efect. Opțiunile de tratament includ
scăderea, împărțirea dozelor sau schimbarea cu un medicament cu efect antiadrenergic mai
scăzut180
.
I.2.3.3. Efectele anticolinergice
Efectele anticolinergice includ constipația, retenția de urină, uscăciunea gurii,
vedere încețoșată și ocazional deteriorare cognitivă. Aceste simptome pot duce la alte
probleme precum carii dentare, căderi, ocluzie intestinală. FGA cu potență scăzută și
clozapina prezintă probabilitate crescută de efecte anticolinergice; și olanzapina cu
quetiapina prezintă aceste efecte la doze mari181
. La nevoie, dozele pot fi scăzute sau
divizate pentru ameliorarea acestora.

43. 42
I.2. Efectele adverse ale antipsihoticelor
I.2.3.4. Efectele extrapiramidale
Medicamentele antipsihotice produc patru simptome extrapiramidale principale:
pseudoparkinsonism, acatisia, distonia acută și diskinezia tardivă. Primele trei încep de
obicei în primele săptămâni de la începerea tratamentului (sau după creșterea dozelor).
Aceste simptome pot cauza discomfort, stigmă socială și nerespectarea prescrierii. Prezintă
o probabilitate de apariție mai mare la doze mai mari de FGA cu potență crescută, precum
haloperidolul, și mai puțin frecvente în cazul FGA cu blocaj mai slab al dopaminei.
Numeroase metaanalize, majoritatea comparând SGA cu haloperidol, au arătat faptul că e
mai puțin probabil ca SGA să producă simptome extrapiramidale180
. Cu toate acestea,
studii recente care compară SGA cu FGA cu potență mai mică nu au arătat această
diferență182 183
.
I.2.3.4.1. Pseudoparkinsonismul
Pseudoparkinsonismul este un sindrom reversibil care include tremor la nivelul
membrelor superioare, rigiditate la nivelul brațelor și umerilor, bradikinezie, akinezie,
hipersalivare, facies de mască și mers cu pași mici. Prezența bradikineziei sau a akineziei
poate crea o dilemă de diagnostic, cu simptome asemănătoare depresiei sau chiar
simptomele negative de schizofrenie (ex , incapacitatea de a acorda atenție, pierderea
sentimentului de plăcere, pierderea voinței, dezorganizarea sau gândire și vorbire lente,
scăderea afectivității și retragerea socială). Opțiunile de tratament includ reducerea dozelor
sau adăugarea agenților anticolinergici orali (de exemplu, benzatropină, difenhidramină);
medicii ar trebui să țină cont de faptul că aceste medicamente pot provoca propriile efecte
adverse.
I.2.3.4.2. Acatisia
Acatisia este descrisă subiectiv ca fiind un sentiment de neliniște interioară care se
poate manifesta ca mișcare excesivă sau incapacitatea de a rămâne nemișcat pentru o
perioadă de timp. Poate să fie dificil de diferențiat acatisia de anxietate și agitația de ordin
psihiatric. Tratamentul acatisiei poate include o reducere a dozei atunci când este posibil
sau adăugarea unei doze mici de betablocant, cum ar fi propranololul de 20 până la 80 mg
pe zi184
.

44. 43
I.2. Efectele adverse ale antipsihoticelor
I.2.3.4.3. Reacțiile distonice
Reacțiile distonice sunt contracții spastice musculare, incluzând criza oculogiră,
torticolis, trismus, opistotonus sau laringospasm. Aceste reacții sunt deranjante și pot pune
viața în pericol dacă nu sunt tratate. Adesea, necesită administrarea de agenți
anticolinergici intravenos sau intramuscular.
I.2.3.4.4. Diskinezia tardivă
Diskinezia tardivă reprezintă o tulburare a mișcărilor involuntare care poate apărea
în cadrul tratamentului antipsihotic pe termen lung și ar putea fi ireversibilă în ciuda opririi
tratamentului. Diskinezia tardivă implică de obicei regiunea oro-facială, dar poate implica
tot corpul. Mișcările anormale pot include mioclonii, ticuri, coreea și distonia. Acestea
devin evidente când pacienții sunt alerți, dar se ameliorează când pacienții sunt relaxați și
dispar în timpul somnului185
. Factorii de risc pentru apariția diskineziei tardive includ
tratament pe termen lung cu doze mari de FGA, vârsta înaintată, genul feminin și asocierea
tulburărilor afective180
. Încercarea de a trata diskinezia tardivă începe prin oprirea
agentului cauzator sau prin înlocuirea cu un alt medicament cu riscuri mai mici, dar
dovezile sunt insuficiente pentru a arăta că acestă metodă sau orice alt tratament ar reduce
simptomele după debut186
.
I.2.3.5. Hiperprolactinemia
Antipsihoticele provoacă un nivel ridicat de prolactină prin blocarea inhibiției
tonice normale pe celulele mamotrope hipofizare ale dopaminei produse în hipotalamus.
Hiperprolactinemia este frecventă în cazul utilizării oricărui FGA, precum și în cazul
risperidonei din cadrul SGA (până la 60% dintre femei și 40% din bărbați)187
, și depinde
de doză. Se pare că este mult mai puțin frecventă în cazul altor SGA, dar a fost raportată în
cazul utilizării de olanzapină și ziprasidonă la doze mari180
.
Hiperprolactinemia poate fi asimptomatică, dar poate provoca ginecomastie,
galactoree, oligo- sau amenoree, disfuncție sexuală, acnee, hirsutism, infertilitate și
pierderea densității minerale osoase. Simptomele apar adesea în câteva săptămâni de la
începutul administrării antipsihoticului sau creșterea dozei, dar pot apărea și după o
utilizare constantă pe termen lung. Există tot mai multe dovezi cum că hiperprolactinemia
cronică datorată antipsihoticelor poate provoca osteoporoză și un risc crescut de fractură de
șold. O analiză recentă a studiilor de caz a unei mari baze de date de practici generale din

45. 44
I.2. Efectele adverse ale antipsihoticelor
UK a arătat că riscul de fractură de șold a fost de 2,6 ori mai mare la pacienții în tratament
cu antipsihotice ce cresc prolactina, în comparație cu populația generală188
. Medicii ar
trebui să se intereseze de rutină despre simptomele care ar putea reflecta
hiperprolactinemia la pacienții care iau antipsihotice ce cresc prolactina și dacă sunt
prezente, să măsoare nivelul seric de prolactină. Prezența osteoporozei, a efectelor
secundare sexuale sau a cancerului de sân dependent de prolactină poate necesita
schimbarea cu un antipsihotic care nu crește nivelul de prolactină, cum ar fi aripiprazolul
sau quetiapina189
.
I.2.3.6. Agranulocitoza
În cazuri rare, clozapina poate provoca neutropenie (număr absolut de neutrofile
[ANC] mai puțin de 1.500 celule pe mm3
) și agranulocitoză (ANC de mai puțin de 500
celule pe mm3
) care poate duce la infecții potențial fatale. Agranulocitoza apare la mai
puțin de 1% dintre pacienți, aproape întotdeauna în termen de trei luni de la începerea
tratamentului (84%)190
. Riscul crește odată cu înaintarea în vârstă, sexul feminin și rasa
asiatică180
.
I.2.3.7. Aritmii cardiace
Antipsihoticele în general pot contribui la prelungirea repolarizării ventriculare
(interval QT prelungit), care la rândul său poate duce la torsada vârfurilor și moarte subită
cardiacă. Acest efect este cel mai marcat în cazul tioridazinei din clasa FGA cu potență
scăzută și a ziprasidonei din clasa SGA și depinde de doză191
. Incidența morții subite
cardiace la pacienții care iau antipsihotice este aproximativ de două ori mai mare decât în
rândul populației generale192
. Medicii trebuie să evite administrarea concomitentă a
medicamentelor antipsihotice cu alte droguri care prelungesc intervalul QT corectat (de
exemplu, medicamente antiaritmice din clasele I și III, antidepresive triciclice și unele
antibiotice). Înainte de începerea unui tratament cu medicamente antipsihotice, riscurile și
beneficiile trebuie cântărite și examinate cu atenție. Medicii ar trebui să fie deosebit de
vigilenți în evaluarea potențialelor simptome cardiace la acești pacienți.