Kozmetik ürünlerde ürün güvenlik ve yenilikçi fikirler
Staj Raporu
1. ANKARA ÜNİVERSİTESİ
MÜHENDİSLİK FAKÜLTESİ
KİMYA MÜHENDİSLİĞİ BÖLÜMÜ
STAJ RAPORU
LABORATUVAR STAJI
Adı ve Soyadı: Işıl Deniz AYDIN
Numara: 12290066
Stajın Başlangıç Tarihi: 29.06.2015
Stajın Bitiş Tarihi: 27.07.2015
Raporun Teslim Tarihi:
1
2. Staj Yapılan Kurum
Adı: Dinçsa İlaç Sanayi Ve Ticaret A.Ş.
Adresi: 1. Organize Sanayi Bölgesi Avar Cad. No : 2 06935 Sincan ANKARA /
TURKEY
Çalışma Yapılan Birimler: Kalite Kontrol Laboratuvarı
Çalışma Yapılan Tarihler: 29/06/2015-27/06/2015
2
3. İçindekiler Listesi:
1- Kapak
2- Kurum bilgileri ve onay sayfası
3- Önsöz
4- Giriş
5- Kurum tanıtımı
6- Haftalık çalışma bilgileri
7- Rapor Bölümü
8- Proje Özeti
9- Sonuç
10- Kaynaklarr
11- Ekler
3
4. ÖNSÖZ
Ankara Üniversitesi Kimya Mühendisliği Bölümü 2. Sınıf öğrencisiyim. 20 günlük
laboratuvar stajımı Dinçsa İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.’de yaptım. Stajım süresince,
işletmeyle ilgili bilgiler, laboratuvarda pratiklik kazanma, ilaç üretimi, analizler,
kullanılan cihazlar ve ambalajlama hakkında bilgiler edinildi.
Kurum Onayı: Tarih:
4
5. GİRİŞ
Ankara Üniversitesi Kimya Mühendisliği Bölümü 2. Sınıf öğrencisiyim. Zorunlu 45 iş
gün stajımda, 20 günlük laboratuvar stajımı Ankara ili, Sincan ilçesi, Ankara 1.
Organize Sanayi Bölgesi'nde bulunan Dinçsa İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.’de yaptım.
Stajımın ilk gününde çalışanlarla tanışıldı. Laboratuvardaki tüm cihazların tanıtımı
yapıldı. Laboratuvar işleyişi, düzeni ve kıyafet kuralları ve ilaç üretiminin genel prosesi
hakkında bilgi edinildi. Bu raporda işletmeye ait genel bilgiler, ilaç üretimi, analizler,
ambalajlama ve kullanılan cihazlar hakkında bilgiler yer almaktadır.
Kurum Onayı: Tarih:
5
6. KURUM TANITIMI: Dinçsa İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.
Ankara 1. Organize Sanayi Bölgesi'nde bulunan tesis Eylül 1998 yılında işletmeye
alınmış, Mayıs 1999 yılı itibariyle de üretim iznini alarak faaliyetlerine başlamıştır.
7000 m2 açık alan üzerinde 3000 m2 (1000 m2 * 3) kapalı alana sahip olan tesis, en
güncel tekniklerle, etkili ve kaliteli ilaç üretimi için tüm altyapıya sahip tesis, Türk İlaç
Sanayi'nin önde gelen kuruluşları arasına girmeyi hedeflemektedir.
Tesisin inşaat aşamasında, hijyeni tam sağlayacak ve üretim kapasitesini olumlu
etkileyecek tüm şartlar düşünülmüştür.
Tesiste, camlar yeterli ışıklandırma sağlayacak şekilde tasarlanmış olmakla birlikte,
bazı ilaç hammaddelerinin imalat sırasında ışıktan etkilenebileceği düşünülerek bal
renginde ve reflekte olarak uygulanmıştır.
Aydınlatma aparatları tavan ile sıfır kotda olup, tüm makine bağlantıları temizliği
korumak açısından tavandan paslanmaz çelik borularla sağlanmıştır. Tavanlar epoksi
boya, partikül vermeyecek ve partikül tutmayacak, yuvarlak köşeler şeklinde inşa
edilmiştir.
Duvarlar ve yerler mikroorganizma çoğalmasını ve yayılmasını önleyecek şekilde PVC
kaplama olarak dizayn edilmiş ve yine yuvarlak köşeler şeklinde inşa edilmiştir. Alanlar
değişikliğe imkan verebilecek, minimum ek ve birleşme yerlerine sahiptir. Böylelikle
sanitasyon ve GMP kuralları en üst seviyede sağlanmış, üstün bir hijyen kontrolü
yaratılmıştır.
Kurum Onayı: Tarih:
6
7. HAFTALIK ÇALIŞMA BİLGİSİ
1.Hafta:
-Fabrika Tanıtıldı.
-GMP Eğitim
-Üretilen İlaçlar Hakkında Bilgilendirme
-Kalite kontrolün temel gereklilikleri ve kalite kontrol laboratuvarında çalışma yapan
bölümler
-Hammadde ve Hammadde Analizleri
-Stabilite Test Koşulları
2.Hafta:
-Numune Alımı
-Üretim Basamakları
-Kalite Kontrol Laboratuvarında yapılan işlemler
-Granülde nem tayini
-In-proses tayini (ağırlık, çap, kalınlık kontrolleri)
3.Hafta:
-Friabilite Testi
-Dağılma Testi
-Sızdırmazlık testi
-Kalite kontrol laboratuvarında kullanılan temel ekipmanlar ve Mamul madde çözünme
hızı tayini
-HPLC cihazı hakkında bilgilendirme
4.Hafta:
-FTIR ile İlacın Etken Madde Tayini
-Potansiyometrik Titratör ile Memanzaks etkin madde miktar tayini
-UV cihazı hakkında bilgilendirme
-UV ile Bonemax etkin madde miktar tayini
Kurum Onayı: Tarih:
7
8. RAPOR BÖLÜMÜ
Yapılan İş: GMP (GOOD MANUFACTURİNG PRACTICES)
GMP; üretim tesisleri kontrol ve kalite standartlarını gösteren, dokümantasyon, kişisel
hijyen gereksinimleri, ekipman ve ekipman temizliği, ürün kalitesi metotlarını belirleyen
tüm prosesleri kontrol eden ve düzenleyen uluslararası düzeyde kabul edilmiş
uygulamalardır. Yıllar boyunca tecrübelere dayanarak, kaliteli ve sürekli bir üretim için
ortaya çıkmış kurallardır.
GMP’ nin temel gereklilikleri
Tüm üretim prosesleri açıkça belirlenmeli, deneyimlerin ışığı altında sistematik
olarak yeniden gözden geçirilmelidir. Bu prosesler ile farmasötik ürünlerin sürekli
olarak istenen kalite ve spesifikasyonlarına uygun olarak üretilebildikleri gösterilmelidir.
Üretim proseslerinin kritik basamakları ve proseslerde yapılan anlamlı değişikler valide
edilmelidir.
GMP için gerekli tüm olanaklar aşağıdakilerde dahil olmak üzere sağlanmalıdır:
1.Uygun kalifiye ve eğitimli personel
2.Uygun tesisler ve alan
3.Uygun ekipman ve hizmetler
4.Doğru materyal, kaplar ve etiketler
5.Onaylanmış prosedürler ve talimatlar
6.Uygun depolama ve taşıma
Talimatlar ve prosedürler, talimat formu şeklinde açık bir dille ve özellikle eldeki
olanaklara göre uygulanabilir şekilde olmalıdır. Operatörler, prosedürleri doğru bir
şekilde yerine getirebilmek için eğitilmelidir. Üretim sırasında, tüm işlemlerin
prosedürleri ve talimatlara göre gerçekten yapıldığını ve ürünün istenen kalitede ve
miktarda olduğunu gösterecek şekilde kaydedilmeli ve araştırılmalıdır.
-İncelenecek olan seri hakkında, dağıtımı da dahil olmak üzere, tüm geçmişine ait
üretim kayıtları anlaşılabilir ve kolay erişilebilir formlar halinde saklanmalıdır.
-Farmasötik ürünlerin dağıtımı (toptan satış), kalitelerini etkileyecek herhangi bir riski
asgariye indirecek şekilde yapılmalıdır.
-Herhangi bir seriyi, satış veya dağıtım sonrası, geri çekme imkânı veren bir sistem
mevcut olmalıdır.
-Pazarlanmış ürünlere ilişkin şikâyetler incelenmeli, kalite hatalarının sebepleri
8
10. Yapılan İş: Üretilen ilaçlar hakkında bilgilendirme
Üretilen ilaçların etkin maddeleri, yardımcı maddeleri, içerdikleri kimyasallar (boyar
madde vb.) ve hangi hastalıkların tedavisinde kullanıldığı hakkında bilgilendirme
yapıldı.
URSODİN Kapsül: Etkin madde olarak ursodeoksikolik asit içerir. Buna yardımcı
madde olarak mısır nişastası, kolloidal silikon dioksit, magnezyum strearat, deiyonize
su, jelatin ve titanyum dioksit kullanılır. Ursodin, safra taşı bulunmasına rağmen safra
kesesi fonksiyonlarının devam ettiği hastalarda, çapı 15 mm’ den küçük, radyoopak
olmayan kolestrol safra taşlarının eritilmesinde, gastrit tedavisinde kullanılır.
DOLORİN COLD Tablet : Etkin madde olarak ibuprofen ve psödoefedrin içermektedir.
Etkin maddesi olan ibuprofen, ağrı kesici ve ateş düşürücü özelliklerine sahiptir.
Psödoefedrin burun ve sinüslerde oluşan tıkanıklığı gidermeye yaramaktadır. Ağrı
kesici, ateş düşürücü ve iltihap giderici etkileri sayesinde grip, soğuk algınlığı ve
sinüzite bağlı burun tıkanıklığı, baş ve vücut ağrıları ve diğer ağrılar içinde
kullanılmaktadır.
LODİNE Film Tablet: Etodolak içermektedir. Boyar madde olarak kırmızı demiroksit,
sarı demiroksit ve titanyum demiroksit içermektedir. Akut kas iskelet sistemi ağrıları
tedavisinde kullanılır.
BİZMOPEN Çiğneme Tableti: Bizmut subsalisilat içermektedir. Alüminyum lake içerir.
Bizmopen tablet sodyum sakkarin olarak 3 mg’ dan az sodyum içermektedir. Mide
bozukluğu semptomları oluştuğunda, mide bulantısı ve mide ağrısı tedavisinde
kullanılmaktadır.
NEOPROFEN Jel :Neoprofen jel, sırt ve bel ağrısı, romatizma, kas ağrısı, burkulma,
incinme gibi durumların lokal tedavisinde kullanılır.
PAGADİN Kapsül: Pagadin, ağızdan alınan ve kısmi sara nöbetlerinin tedavisinde
diğer nöbet ilaçları ile birlikte ek olarak; merkezden uzak sinir hasarına bağlı ağrının
tedavisinde ve kaygı bozukluğunun tedavisinde kullanılan bir ilaçtır.
Bu ilaçlar dışında PHOS-NO Tablet, PHOS-OUT Tablet, KALİDREN Film Tablet,
KETOMİNO Film Kaplı Tablet, MEMANZAKS Film Tablet, RENADİN, BONEMAX,
RENALAMER, VOGAST, PROGAST ilaçları da üretilmekteydi.
Kurum Onayı: Tarih:
10
11. Yapılan İş:Kalite kontrolün temel gereklilikleri ve kalite kontrol laboratuvarında çalışma
yapan bölümler
Kalite kontrol, GMP’ nin bir parçası olup, gerekli ve ilgili testlerin yapılmasını;
materyalin kullanımdan, ürünlerin ise satış veya dağıtımdan önce kalitelerinin yeterli
olduğuna karar verilmesini sağlayan örnekleme, spesifikasyon, test etme ve
organizasyon, dokümantasyon ve serbest bırakma prosedürleri ile ilgilidir. Kalite
kontrolün temel gereklilikleri:
•Başlangıç maddeleri, ambalaj malzemesi, ara ürünler, bitmiş ürünlerin örneklemesi,
incelenmesi, test edilmesi ve GMP amacıyla çevre şartlarının izlenmesi için yeterli
tesisler, eğitilmiş personel ve onaylanmış prosedürler mevcut olmalıdır.
•Başlangıç maddeleri, ambalaj malzemesi, ara ürünler, bitmiş ürünlerden örnek alma
işlemleri, Kalite Kontrol tarafından onaylanmış personelle ve yöntemlerle yapılmalıdır.
•Test metotları valide edilmelidir.
•Gerekli tüm örnekleme, inceleme ve test prosedürlerinin gerçekte yapıldığını gösteren
kayıtlar, el ve/veya kayıt cihazlarıyla tutulmalıdır. Herhangi bir sapma tümüyle
kaydedilmeli ve araştırılmalıdır.
•Bitmiş ürünler, ruhsatnamede belirtilen kalitatif ve kantitatif bileşime uygun etken
madde içermeli, istenilen saflıkta olmalı ve doğru şekilde etiketlenmiş uygun kaplar
içinde saklanmalıdır.
•Ürünün, gerektiğinde tekrar incelenebilmesi için, başlangıç maddeleri ve ürünlere ait
yeterli miktarda referans örnekleri saklanmalıdır.
Kalite kontrol laboratuvarı, fabrikada üretilen tüm ürünlerin her aşamasında devreye
girerek o ürünle ilgili genel ve ara kontrolleri yapmak, bunları sorumlu kişilere
bildirmekle yükümlüdür. Ayrıca üretimi tamamlanan ürünlerin ambalajlanması
sırasında da gerekli kontrolleri yapar. Depoya giriş yapan tüm madde ve ambalaj
malzemesinin uygunluk kontrolleri yine kalite kontrol laboratuvarının
sorumluluğundadır.
Kalite kontrol laboratuvarında çalışma yapan beş bölüm bulunmaktadır.
1.Hammadde
2.Ürün
3.Stabilite
4.Mikrobiyal analiz
11
13. Yapılan İş:Hammadde ve Hammadde Analizleri
Bugün hammadde hakkında bilgi verildi ve analizleri yapıldı. Dolorin cold tablet ilacının
etken maddeleri olan ibuprofen ve psödoefedrin partikül boyutu, FTIR ve artık çözücü
analizleri yapıldı.
İlaç moleküllerinin birbirinden bağımsız tedavi edici özelliği vardır. İlaç kutularının
üzerinde yazan mg değerleri bir tablette ya da kapsülde bulunan etken maddenin kaç
mg olduğunu gösterir. Örneğin 100 mg film tablet deniyorsa bu ilacın etkin maddesidir.
İlaçlar hastalığı tedavi edici özellik gösteren etken maddenin dışında da bazı yardımcı
dolgu maddeleri içerirler. Etken maddenin dışında ilaçta bulunan her şeye placebo
denir. Etken madde 100 mg, placebo 200 mg ise toplam tablet ağırlığı 300 mg olur.
Hammadde numuneleri laboratuvarda hammadde bölümüne getirilir. Etken madde için
bazı analizler yapılır. Miktar tayini, safsızlık gibi. Miktar tayininde etken maddenin %
kaçlık olduğuna bakılır. Safsızlık analizlerinde de impürite dediğimiz safsızlıkların olup
olmadığına, var olan safsızlıkların limitler dahilinde olup olmadığına bakılır.
Etken maddelerin haricinde gelen yardımcı maddelerin de kontrolü hammadde bölümü
tarafından yapılır, onaylanır ve üretimin başlaması için üretime gönderilir.
Partikül boyutu analizi, hammaddenin boyutlarının standartlara uygun olup olmadığını
saptamak amacıyla yapıldı. Analiz için Mastersizer cihazı kullanıldı. Partikül boyutu
analizinin üretilecek olan ilacın granülasyon aşamasını ve tablet baskı aşamasını
etkileyeceğinden dolayı önemli olduğu belirtildi. Mastersizer cihazının, numuneye
uygulaması gereken basınç ve akış hızı bilgisayara komut olarak girildi. Hız ve
basınçla çekilen numune, cihazın içinden geçerken lazer ışını uygulanan bir bölümden
geçti. O bölgeden gelen ışınla numune boyutu saptandı ve bilgisayara grafik olarak
yansıtıldı.
Artık çözücü analizi, hammadde üretilirken kullanılan fakat işlemler bittiğinde
hammadde içerisinde bulunmaması gereken solventlerin saptanması amacıyla
uygulanır. Artık çözücü analizinin uygulanmasında GC Kullanılır.
Tüm işlemlerden sonra analiz sonuçlarının farmakope limitlerinin dahilinde olduğu
tespit edildi ve hammadde üretimde kullanılması için onay verildi.
Kurum Onayı: Tarih:
13
14. Yapılan İş:Stabilite ve test koşulları
Stabilite test koşulları ve test sıklığı hakkında bilgi edinildi. Stabilite; bir etkin maddenin
veya farmasötik ürünün raf ömrü boyunca belirli limitler içinde tanımlayıcı özellikleri,
fiziksel özellikleri, fizikokimyasal özellikleri, mikrobiyolojik özellikleri miktar tayini ve
saflık açısından spesifikasyonlarını koruma yeteneğidir.
Stabilite;
1. Bir etken maddenin veya farmasötik ürünün kalitesinin değişik çevre koşullarının
etkisinin zamana bağlı olarak hangi oranda değişikliğe uğradığını tespit etmek için
yapıldığı belirtildi.
2. Ürünün raf ömrü spesifikasyonlarını belirlemek için
3. Ürünün saklama koşullarını belirlemek için
4. Test limitlerini belirlemek için
5. Ürün için en uygun formülasyonu ve ambalaj sistemini seçmek
6. Önerilen raf ömrünü uzatmak için yapıldığı belirtildi.
Stabilite test koşulları
1. Hızlandırılmış stabilite testleri: Etkin maddenin veya farmasötik ürünün abartılmış
saklama koşullarında (yüksek sıcaklık, yüksek nem) maruz bırakılması ile zamana
bağlı kimyasal bozunma ve fiziksel değişim hızını arttırmaya yönelik çalışmalarıdır.
Test koşulları: 40ºC ± 2ºC ve % 75 ± % 5 bağıl nem
2. Uzun süreli stabilite testleri: Raf ömrünü kapsayacak şekilde, ilaç etkin maddesinin
ve Farmasötik ürünün fiziksel, kimyasal ve biyolojik özelliklerinin değerlendirilmesidir.
Test koşulları: 25ºC ± 2ºC ve % 60 ± % 5 bağıl nem
3. Ara koşul stabilite testleri: Hızlandırılmış koşulda yapılan 6 aylık stabilite çalışması
süresince ürünün bu koşulda stabil olmadığının belirlenmesi durumunda ara koşulda
stabilite çalışması başlatıldı.
Test koşulları: 30ºC ± 2ºC ve % 65 ± % 5 bağıl nem
Test sıklığı:
Uzun süreli test sıklığı: test süresi : 60 ay
Test sıklığı: 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 (ruhsat başvuru aşaması)
Test sıklığı: 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 60 (gerçek raf ömrünü tespit)
Ara koşul test sıklığı: test süresi : 12 ay
Test sıklığı: 0, 3, 6, 9, 12
Hızlandırılmış test sıklığı: test süresi : 6 ay
14
16. Yapılan İş:Numune Alımı
Laboratuvarda bulunan cihazların nasıl ve ne sıklıkla kalibrasyon edildiği, hangi
analizlerin nasıl gerçekleştirildiği teorik olarak anlatıldı.
Hammaddelerden Numune Alımı
İlaç yapımında yardımcı madde olarak kullanılan katı kimyasallar, bidonlar ve koliler
içinde torbalar halinde plastik palet üzerinde numune alındı ve tartım odasına getirildi.
Havalandırmalı temiz odaya çalışanlarla birlikte tulum, bone, eldiven, galoş giyilerek
ve maske takılarak girildi. Hammadde içeren koliler ve bidonlar etiketlendi. Aynı etiketi
taşıyan şeffaf steril torbalar hazırlandı. Torbalara, aynı etiketi taşıyan kolilerden
yaklaşık 10’ar gram numune alındı. Daha sonra aynı kimyasalı içeren tüm kolilerden
bir miktar numune alınarak tek bir torbada toplandı.
Aynı işlemler tüm hammaddeler için gerçekleştirildi. Numune alımı iki çalışan
tarafından yapıldı. Biri numuneleri mikrobiyal analizleri yapmak üzere Mikrobiyoloji
laboratuvarına, diğeri kimyasal analizler için Kalite Kontrol laboratuvarına götürüldü.
Kurum Onayı: Tarih:
16
17. Yapılan İş:Üretim Basamakları
Bu iş gününde bir ilacın hammadde aşamasından başlayarak üretim basamakları
anlatılmıştır. İlaç üretiminde su kullanılacaksa suyun analizi üretim başlamadan önce
yapılır. Üretimde kullanılacak hammaddelerden numune alınır. Bu numunelerin
talimatlara uygun şekilde analizleri yapılır. Bu talimatlar firma tarafından farmakopilere
bakılarak oluşturulur ve bu analizler hammaddenin çeşidine göre değişmektedir.
Analizi bitiponay verilen hammaddeler, tartım odasında tartılarak üretim birimine gider.
Burada homojen bir karışım haline getirilerek tekrar numune alınır. Alınan
numunelerde homojenite kontrolü yapılarak etken maddenin istenilen oranda karışıp
karışmadığı kontrol edilir, eğer karışma oranı uygunsa, üretim tablet baskıya geçer.
İlk basılan tabletlerden kalite kontrol laboratuvarı numune alarak in-proses kontrolleri
yapar. Bu kontrollerde tabletin; ağırlığı, çapı, görünüşü, kalınlığı, friabilitesi ve
dağılması kontrol edilir. Onay verilirse tablet baskı devam eder. Daha sonra üretim
devam ederken basılan tabletlerden orta ve son numuneleri alınır. Aynı işlemler ortada
ve sonda alınan numunelere de uygulanır. Eğer üretimde cihazdaki sapmalardan
kaynaklı hata yoksa üretim tamamlanır. Daha sonra tabletler blisterlenir. Blisterlenen
tabletler ambalaj bölümüne gönderilir, içlerine prospektüs yerleştirilerek kutulanır.
Bu şekilde tablet ilacın imalatı tamamlanmış olur ve “ bitmiş ürün” adını alır.
Kurum Onayı: Tarih:
17
18. Yapılan İş:Kalite Kontrol Laboratuvarında yapılan işlemler
Bu iş gününde farmasötik teknoloji hakkında bilgilendirme ve kalite kontrol
laboratuvarında yapılan genel işlemlerin talimatları incelendi.
Farmasötik Teknoloji , ilaç şekli üretimiyle, bu üretimde kalite güvencesini temin eden
her türlü aşama ve girdinin denetlenmesi ve sorunlarının giderilmesi, üretilmiş olan ilaç
şekillerinin, biyoyararlılığı ve stabilitesi ile özel etken madde salım sistemleriyle, ilaç
hedefleme ile ilaç sistemlerin özelliklerinin değişmezliğini sağlama ve yardımcı
maddelerin özelliklerinin belirlenmesi ve geliştirilmesiyle, yeni ilaç taşıyıcı sistemlerin
geliştirilmesi ile ilgilenmektedir.
Farmasötik ürünlere uygulanan ana kontrol işlemleri
Tablet, film kaplı tablet ve kapsül için ana kontroller:
1. Content üniform dozaj (içerik tekdüzeliği)
2. Dissolüsyon (çözünme hızı)
3.İmpurite miktar tayini (safsızlık)
Hammadde için etkin ve yardımcı maddelerin analizlerinde uygulanan testler:
1. pH
2. Nem
3. İmpurite tayini
4. Miktar tayini
5. Renk
6. Koku
7. Çözünme
Farmasötik ürünlere uygulanan ara kontrol işlemleri
Katı dozajda
Tablet; ağırlık, dağılma, friabilite, sertlik
Film kaplı tablet; ağırlık, dağılma
Kapsül; ağırlık, dağılma
Kurum Onayı: Tarih:
18
19. Yapılan İş:Granülde nem tayini
Su numunesine onay verilmesiyle birlikte üretime başlanır.
Büyük kazanlarda karıştırılan katı formdaki etkin maddeler ile yardımcı maddelerin
homojen bir hal alması için birkaç saat beklendi. Su kullanılan karıştırma işlemi
sonunda karışım talimatlarda belirtilen oranlarda kurutuldu. Granülün istenen nem
oranına ulaşıp ulaşmadığı test edilmek amacıyla numune alındı ve kalite kontrol
laboratuvarına getirildi.
Nem tayini, nem tayin cihazıyla yapıldı. Cihaz, numuneyi ısıtarak tamamen kuruma
zamanını ölçerek nemi yüzde oranında hesaplama prensibine dayanmaktadır.
Bilgisayara bağlı olan nem tayin cihazının kapağı açıldı. Altında hassas terazi bulunan
hazneye metal bir kap konuldu. Kabın darası alındı. Granül, metal kabın içine 5 gramı
geçme şartıyla tüm kaba yayıldı. Uygun metot dakika ve sıcaklık cinsinden ayarlandı
ve cihazın kapağı kapatılarak cihaz çalıştırıldı. Çalışma süresi dolup, analiz bittiğinde
bilgisayar ekranındaki değer okundu. Nem oranının uygun aralıkta olduğu üretim
birimine bildirildi ve ve üretimin devam etmesi sağlandı.
Şekil1. Sartorius Nem Tayin Cihazı
Kurum Onayı: Tarih:
19
20. Yapılan İş:In-proses tayini (ağırlık, çap, kalınlık kontrolleri)
Süreç boyunca başlangıç (onay), orta ve son olmak üzere üç kez tablet numunesi kalite
kontrol laboratuvarına getirilerek in-proses tayinleri gerçekleştirildi. Üç kez numune
alınmasının amacı süreçte meydana gelen bir sorunda hammadde, iş gücü ve zaman
kaybının en aza indirilmesi olduğu belirtildi. Gelen tablet ilaç numunelerinden görünüş,
ağırlık, çap, kalınlık, friabilite ve dağılma gibi parametreler ölçüldü. Onay
numunesinden yaklaşık 40 adet tablet alındı. Ağırlık, çap ve kalınlık kontrolleri 31 tablet
kullanılarak yapıldı. Bunun sebebi tek basımdan makinadan 31 tablet basılması olduğu
belirtildi.
İşlem: Tablet, darası alınmış hassas terazi üzerine yerleştirildi. Terazide ürünün pozitif
değer olarak ağırlık okundu ve ilgili yere not alındı. İlacın görünümü incelendi. Tabletin
beyaz, yuvarlak, lekesiz ve bir yüzü çentikli olması gerekli olduğu belirtildi. İlacın
görünümü, önceden hazırlanmış ve kurum tarafından onaylanmış bir kağıtta ilgili yere
“uygun” olarak yazıldı.
Film kaplı tabletlerde ve kapsüllerde de aynı şekilde ağırlık ölçümü yapıldı. Kapsül
ilaçlarda dolu kapsül ağırlığı ölçüldükten sonra içinde toz miktarı da tartıldı.
İlacın kalınlığı kumpas yardımı ile ölçüldü. Sıfırlanmış kumpasın orta noktasına tablet
yerleştirilerek hafifçe bastırıldı. Kumpasın üzerindeki değer mm cinsinden okundu ve
kağıttaki ilgili yere yazıldı. Daha sonra, tablet dik konumda kumpas yardımıyla çapı
ölçüldü.
Üretilen film kaplı tabletlerde kumpas ile çap ölçme dikey ve yatay olarak yapıldı.
Daha sonra yapılan bütün işlemler kullanılan hassas terazinin defterine ve kullanılan
kumpasın defterine işlendi. Bu işlemlerin hepsi orta ve son numuneler içinde aynı
şekilde tekrarlandı. Üretilen tabletlerin onayı için friabilite, dağılma testlerinin de uygun
olması gerektiği belirtildi.
Şekil2. Kumpas
20
22. Yapılan İş:Friabilite Testi
Bu iş gününde in-proses tayininde ağırlık, çap ve kalınlıkları kontrol edilen tabletlerin
friabilite testi yapıldı.
Bu test için 5L kavanoz kullanıldı. Ağırlıkları ölçülen bir miktar tablet (20 adet) numune
olarak alındı. Test öncesi tabletlerin tozları dikkatli bir şekilde giderildi. Tabletler
kavanoza konuldu. Daha sonra kavanoz sağa sola yuvarlanıp ve her yuvarlama
ardından bir kez döndürüldü. Bu işlemin amacı kavanoz içinde sürtünme sağlayarak
tabletin dayanıklılığını ölçmek olduğu belirtildi. Bu işlem yaklaşık 4 dakika boyunca
tekrarlandı. İşlem bitince tabletler tekrar tartıldı. Tabletlerde test sonucu çatlak veya
kırık varsa test geçersiz olduğu belirtildi. Test sonucunda çatlak veya kırık tablet varsa
üretime bildirildi yeni numuneler istendi daha sonra kontrolleri yapılan tabletlere
yeniden friabilite testi yapıldı.
Ağırlık kaybı hedeflenenden fazla ise testin 2 kez daha tekrarlandığı ve 3 testin
ortalaması alınarak karar verildiği belirtildi.
Tablet Friabilitesi= Analiz öncesi tartılan miktar-Analiz sonrası tartılan miktar x100
Analiz öncesi tartılan miktar
Bütün kontrollerin ardından herhangi bir olumsuzluk olmadığı belirtildi ve üretim
onaylandı. Bu işlemlere onay, orta ve son olarak tekrarlandı.
Film kaplı tabletler ve kapsüller için friabilite testi uygulanmadığı belirtildi.
Kurum Onayı: Tarih:
22
23. Yapılan İş:Dağılma Testi
Üretim alanında üretilen kapsül ve tablet yarı mamullerin baskı, presleme ve dolum
yöntemiyle elde edilmesinden dolayı dağılma deneyi uygulandığı belirtildi. Üretilen
tabletlerin, her ne kadar formülasyonları ve diğer özellikleri biliniyor olsa da üretim
esnasındaki baskı, presleme ve dolum işlemleri ürünlerin fiziki özelliklerini
etkileyebildiği belirtildi.
İşlem: Mide sıcaklığı olan 37°C’ ye ayarlanmış deiyonize suyun içine in-proseste
yapılan başlangıç, orta, son ve blisterleme sonrasında numune tabletler alınarak bir
adet tüpe konuldu. Tüp aşağı yukarı döndürülerek tabletin dağılmasına bakıldı.
Böylelikle 37°C’ de deiyonize suda tabletin dağılma süresi ölçüldü ve dağılma hızı
hesaplandı ve önceden hazırlanmış ve kurum tarafından onaylanmış bir kağıtta
ağırlıkları ve kalınlıkları belli olan tabletlerin dağılmaları kağıda yazıldı. Alınan ölçümler
ve hesaplanan hızlar tabletin türüne göre değişim gösterdiği belirtildi.
Alınan ölçümler önceden belirlenmiş olan limitler arasında ise yapılan işleme onay
verildiği belirtildi. Dağılma deneyindeki alarm limiti film kaplı bir tabletin örneğin Lodine
film kaplı tablet için 6-8 dakikada dağılması gerekli olduğu, bu süre tabletlerde
kalınlığına bağlı olarak yaklaşık 30 saniye olduğu ve kapsüllerde değişim gösterdiği
belirtildi.
Bütün bu işlemler kalite kontrol laboratuvarına gelen onay, orta ve son numuneleri için
tekrarlandı. Yapılan dağılma deneyi tablet üretimi esnasında düzenli olarak 2 saatte
bir yapıldı ve böylelikle prosesler kontrol altında tutuldu.
Kurum Onayı: Tarih:
23
24. Yapılan İş:Sızdırmazlık testi
Sızdırmazlık testinin amacı; blisterleme işleminde tabletlerin PVC yuvalara yerleştirilip
üzerlerine alüminyum folyo yapıştırıldığında bu yapışma işleminin tam ve doğru bir
şekilde yapılıp yapılmadığını kontrol etmek olduğu belirtildi.
Yarı mamul blisterleme işlemine sokularak tabletler PVC plastik yuvalara yerleştirilip
üzerlerine alüminyum folyo kapatılır. Blister haline gelen tabletlerin hiçbir şekilde dış
ortamdan sıvı, nem, hava ile temas etmemesi gerekir. Yapılan blisterin bu şartı
sağlayıp sağlamadığı kontrol etmek için sızdırmazlık testi uygulandığı belirtildi.
Test uygulamasına başlamadan önce cihazın kalibrasyonu yapıldı.
İşlem: Tablet blisterleme makinesinden Primer Ambalaj olarak blisterlenmiş olan farklı
formlardaki blisterlerden 30 dakikalık aralıklarla 10’ar tane numune alındı. Alınan
numuneler desikatör içinde hazırlanmış olan etanol banyosuna(mavi renkli çözelti)
koyuldu. Bu etanol çözeltisi içinde alınan blister halindeki numuneler yaklaşık 4 dakika
kadar 400- 420 mmHg basınç altında bekletildi. Bu basınç değeri blisterlemenin
sağlamlığının ölçülmesi için yeterli bir değer olduğu belirtildi. Ardından basınç
kapatılarak çözeltiden çıkarılan blisterler temiz, beyaz bir yüzeye konularak yaklaşık 1
dakika kadar dinlendirildi. Dinlenen numune blisterlerlerin içindeki tabletler alüminyum
folyolardan çıkartılarak tüm tabletler tek tek kontrol edildi.
Blisterlemesinde problem olan numunelerde ıslaklık ve renk değişimi(mavi renkli
etanol çözeltisinden dolayı) gözlenmediği belirtildi. Aksi durumda yeni bir analiz
yapmak için tekrar blister numuneleri alınarak bir kez daha sızdırmazlık testi yapılır.
Sızdırmazlıkla ilgili problem giderildikten sonra blister işlemi için onay verilir.
Kurum Onayı: Tarih:
24
25. Yapılan İş:Kalite kontrol laboratuvarında kullanılan temel ekipmanlar ve Mamul madde
çözünme hızı tayini
Kalite kontrol laboratuvarında kullanılan temel ekipmanlar
Dissolüsyon cihazları, HPLC cihazları, UPLC cihazları, pH metreler, FTIR, Ultrasonik
banyolar, hassas teraziler, Karl Fischer ve Potansiyometrik Titratör
Mamul madde çözünme hızı tayini
Öncelikle, standart çözeltinin hazırlanması için talimatlarda belirtilen miktarda referans
standart hassas olarak tartıldı, 100 ml’ lik balon jojeye alındı. 0,1 N HCI ile seyreltildi.
Daha sonra analiz çözeltisinin hazırlanması için 900 ml’ lik mamul maddenin çözünme
ortamı, dissolüsyon cihazının beherlerine koyuldu. 37 °C ± 0,5 ºC ‘ye kadar ısıtıldı. Her
tablet 1 dissolüsyon beherine konuldu. Cihaz çalıştırıldı ve 30 dakikasonra durduruldu.
Çözeltinin bir kısmı süzülerek berrak çözeltiden belirtilen hacimde balon jojeye alındı
ve 0.1N HCI ile hacmine tamamlandı.
Son olarak absorbansıları belirtilen dalga boyunda 0,1 N HCI’ e karşı ölçüldü. Bu
yöntem, her madde için ayrı değerler içermektedir.
Şekil4. Dissolüsyon Cihazı
Kurum Onayı: Tarih:
25
26. Yapılan İş:HPLC cihazı hakkında bilgilendirme
Küçük çaplı dolgu maddeleri kullanıldığında kolon boyunca hareketli fazın ilerlemesini
sağlamak için yüksek basınç gereklidir. Bu nedenle HPLC, yüksek basınçlı sıvı
kromatografisi olarak da adlandırılır.
Laboratuvardaki analizlerde en çok kullanılan cihazlardan birisidir. HPLC cihazı şu
kısımlardan oluşur:
-Degasser ünitesi
-Pompa
-Autosampler
-Termostat
-Dedektör
-Bilgisayar
-Yazıcı
HPLC cihazının çalışma mekanizması tamamen kromatografiye dayanır. Cihazda
mobil faz ve bir kolon içerisinde yerleştirilmiş olan sabit faz vardır.
Hazırlanan mobil fazlar cihazdaki hatlara bağlanır. Numuneler autosampler kısmına
yerleştirilir. Analiz metoduna göre sıcaklık, basınç ve uygun kolon seçilir. Degasser
mobil fazları degaze eder. Pompa sayesinde ise kolona kadar olan hatlar yıkanarak
temizlenir. Mobil fazlar metotta belirtilen oranlarda karışma odasında karıştır.
Analizden önce kolon analizde kullanılacak maddeleri iyi ayırması için mobil faz
geçirilerek şartlandırılır.
Daha sonra analize başlanır. Auto sampler kısmında enjektörle istenilen
vialden(numuneden) metotta belirtildiği hacimde çekilir ve kolona hareketli fazla birlikte
gönderilir. Kolonda numunenin içerdiği maddeler farklı zamanlarda çıkar. Dedektör
tarafından belirli dalga boylarında ölçüm yapılır ve sonuçlar kaydedicide kaydedilir.
Alıkonma zamanlarına karşı absorpsiyon değerleri pik şeklinde elde edilir,
değerlendirilir.
26
28. Yapılan İş:FTIR Cihazı Hakkında Bilgilendirme
Kızılötesi (IR) absorbsiyon spektroskopisi bir tür titreşim spektroskopisidir; IR ışınları
molekülün titreşim hareketleri tarafından soğurulmaktadır. Matematiksel Fourier
dönüşümü spektroskopisinde ışıma şiddeti, zamanın bir fonksiyonu olarak alınır. Her
dalga boyunu ayrı ayrı tarama gerekmeksizin hızlı ve yüksek çözünürlükte spektrumlar
elde edilebilir.
Cihaz Parçaları
1. Kullanılan Işık Kaynakları
Infared spektrofotometresinde kullanılan ışık kaynağı infrared ışıması yayan ve
elektrikle 1600-200 K kadar ısınabilen sert katı maddelerdir.
Nerst çubuğu: Uzunluğu 20mm, çapı 1-2 mm olan nadir toprak metali oksitlerinden
yapılmıştır.
Globar çubuğu: 5 mm çapında, 500 mm uzunluğunda silisyum karbürden oluşmuş bir
silindirdir.
Flaman Lambası: Dalga boyu 0.78-2.5 µm (yakın infrared) arasındaki bölgesinde
ışıma yapan bir ışık kaynağıdır.
Civa-ark lambası: Uzak infrared (50µm den büyük) bölgesi için kullanılan bir ışık
kaynağıdır.
Nikrom Teli: Bu ışık kaynağı uzun ömürlüdür.
2. Infrared Dedektörler
Piroelektrik Dedektörler: Yalıtkan Piroelektrik malzemelerin kristalinden yapılmıştır.
En çok kullanılan trigilisin sülfattır. Dielektrik malzemeler boyunca bir elektriksel alan
uygulandığında, malzemenin dielektrik sabitine bağlı olarak bir elektriksel polarlanma
gözlenir. Elektriksel alan ortadan kaldırılınca bu polarlanma kaybolur. Trigilisin sülfat
kullanıldığında bu elektriksel alan ortadan kalktığında bile polarlanma devam eder.
Fotoiletken Dedektörler: Kurşun sülfür, indiyum antimonürgibi yarı iletken
maddelerden yapılmıştır. Bu maddelerin IR ışımasını absorblaması sonucunda iletken
olmayan değerlik elektronları iletkenlik bandına uyarırlar ve yarıiletkenin elektriksel
direncinin azalmasına neden olur.
Termal Dedektörler: Üzerine düşen ışımayı absorblaması sonucunda sıcaklık
yükselmesinin ölçülmesi ilkesine dayanır.
Kurum Onayı: Tarih:
28
29. Yapılan İş:FTIR ile İlacın Etken Madde Tayini
Öncelikle toz halindeki tabletler getirilerek bir kaba aktarılır. Spatül ucuyla yaklaşık 1_2
gr alınarak FTIR’ da bulunan elmas uçlu kısma bırakılır. Elmasın üstüne konulan
numune bir kapak sıkıştırarak bilgisayarda işleme başlanılır. Numunenin gönderilen
absorbanı ile ekranda belli pikler çıkar. Eğer bu pik, bilgi ya da standart pikle, yaklaşık
olarak aynı ise, etken madde de doğrudur. FTIR’ da ki amaç, karşılaştırma yapılan
standartla benzerliği yakalamaktadır. Bu işleme iki gün farklı parti numaraları için
devam edildi.
Şekil6. FTIR (Fourier transform infrared spectroscopy)
Kurum Onayı: Tarih:
29
30. Yapılan İş:UV Cihazı Hakkında Bilgilendirme
Görünür bölge ve mor ötesi (UV-VIS) spektroskopisi moleküllerdeki elektronik
geçişlerin verdiği spektrumları konu alır ve ikisi birden elektronik spektroskopi olarak
adlandırılır. Elektronik spektrum 100-700 nm aralığını kapsar; 100-200 nm aralığı
Vakum UV, 200-400 nm aralığı UV (veya yakın UV) ve 400-700 nm aralığı görünür
bölgedir. Bir bileşik görünür bölgede absorbsiyon yaparsa renklidir ve absorbladığı
rengin tamamlayıcı renginde görünür. Örneğin, viyolede absorpsiyon yapan bir bileşik
yeşildir. Mor ötesi ve görünür bölge spektrofotometrelerinde cam veya kuvars prizma
bulunur ve kullanırken ışığın herhangi bir frekanslı UV veya görünür bölgesi seçilir. Işık
örnekten (veya örnek çözeltisinden) geçtikten sonraki absorbsiyonu (soğurganlığı)
veya geçirgenliği okunur. UV bölgesinde en uygun ışık kaynağı hidrojen deşarj tüpü ve
görünür bölgede tungsten lambasıdır. Otomatik spektrofotometreler, frekansı düzgün
olarak değiştirir.
Şekil7. UV Cihazı
Kurum Onayı: Tarih:
30
31. Yapılan İş:Bonemax 70 mg Tablet Granülü için UV Tayini
Üç ayrı Bonemax Tablet granüllerinden belirlenen miktarda 3 numune tartılır, 200 ml’lik
balon jojelere alınır. 150 ml nitrik asit eklenir. Degazede 5 dakika bekletilir. 200 ml’ye
tamamlanır. Bu numunelerden belirli miktarda çekilerek 100 ml’lik balon jojelere
aktarılarak 100 ml’ye tamamlanır. 100 ml’lik numunelerden de belirli bir miktar çekilerek
50 ml’lik balon jojelere aktarılır. Üstüne belirli miktarda askorbik asit ve potasyum
iyodür eklenir nitrik asitle 50 ml’ye tamamlanır. UV cihazının her iki numune hücresine
nitrik asit konularak sıfırlanır. Bir tanesi çıkarılarak yerine hazırlanmış standart çözelti
konulur ve standart ayarlanır. Sonra sırası ile numuneler konulur. Sonuçların %90-
%110 arasında çıktığı gözlemlenmiştir.
Kurum Onayı: Tarih:
31
32. PROJE ÖZETİ
GMP
Ürünün iç ve dış kaynaklardan kirlenme olasılığını önlemek veya azaltmak amacıyla,
kuruluşla ilgili iç ve dış şartlara ilişkin koruyucu önlemleri içerir. Bu uygulama ürünlerin
üretimi ve dağıtımında temel yaklaşımlardan olup ürünlerde kalite sağlamak için
hammadde, işleme, ürün geliştirme, üretim, paketleme, depolama, dağıtım
aşamalarında kesintisiz uygulanması gereken bir teknikler dizisidir.
Üretilen ilaçlar hakkında bilgilendirme
URSODİN Kapsül: Etkin maddesi ursodeoksikolik asittir. Kolestrol safra taşlarının
eritilmesinde, gastrit tedavisinde kullanılır.
DOLORİN COLD Tablet : Etkin maddesi ibuprofen ve psödoefedrindir. Ağrı kesici,
ateş düşürücü ve iltihap giderici etkileri vardır.
LODİNE Film Tablet: Etodolak içerir. Akut kas iskelet sistemi ağrıları tedavisinde
etkilidir..
BİZMOPEN Çiğneme Tableti: Bizmut subsalisilat ve alüminyum lake içerir. mide
bulantısı ve mide ağrısı tedavisinde etkilidir.
NEOPROFEN Jel :Neoprofen jel, sırt ve bel ağrısı, romatizma, kas ağrısı, burkulma,
incinmelerde etkilidir.
PAGADİN Kapsül: Pagadin, sara nöbetlerinin tedavisinde sinir hasarlarında etkilidir.
Kalite kontrolün temel gereklilikleri ve kalite kontrol laboratuvarında çalışma yapan
bölümler
Kalite kontrolde, GMP’ nin bir parçası olarak, başlangıç maddeleri, ambalaj
malzemeleri, bitmiş ürünlerin test edilmeli, test metodlarının da kontrolü yapılmalıdır.
Hammadde, ürün, stabilite,mikrobiyal analiz, ambalaj olmak üzere beş bölüm çalışma
yapar.
Hammadde ve Hammadde Analizleri
İlaç kutuları üzerinde yazan mg değerleri bir tablet ya da kapsülde bulunanan etken
maddenin kaç mg olduğunu gösterir. Etken maddenin dışında ilaçta bulunan her şeye
placebo denir. Miktar tayini, safsızlık, partikül boyutu analizi gibi analizler yapılır.
Numune alındı, Mastersizer cihazıyla, numuneye uygulaması gereken basınç ve akış
Kurum Onayı: Tarih:
32
33. hızı bilgisayara komut olarak girildi. Hız ve basınçla çekilen numune, cihazın içinden
geçerken lazer ışını uygulanan bir bölümden geçti, numune boyutu saptanarak grafik
elde edildi. Artık çözücü analizinin uygulanmasında GC kullanılır. Tüm bu işlemler
sonucunda farmakope limitlerinin uygun olduğu tespit edildi ve hammadde üretimde
kullanılması için onay verildi.
Stabilite ve test koşulları
Stabilite; bir etkin maddenin veya farmasötik ürünün raf ömrü boyunca belirli limitler
içinde tanımlayıcı özellikleri, fiziksel özellikleri, fizikokimyasal özellikleri, mikrobiyolojik
özellikleri miktar tayini ve saflık açısından spesifikasyonlarını koruma yeteneğidir.
Stabilite test koşulları
1. Hızlandırılmış stabilite testleri: Test koşulları: 40ºC ± 2ºC ve % 75 ± % 5 bağıl nem
2. Uzun süreli stabilite testleri: Test koşulları: 25ºC ± 2ºC ve % 60 ± % 5 bağıl nem
3. Ara koşul stabilite testleri Test koşulları: 30ºC ± 2ºC ve % 65 ± % 5 bağıl nem
Numune Alımı
Havalandırmalı temiz odaya uygun kıyafetlerde girilerek katı kimyasallar, numune
alındı ve tartım odasına getirildi. Hammadde içeren koliler ve bidonlar etiketlendi. Aynı
etiketi taşıyan şeffaf steril torbalar hazırlandı. Torbalara, aynı etiketi taşıyan kolilerden
yaklaşık 10’ar gram numune alındı. Daha sonra aynı kimyasalı içeren tüm kolilerden
bir miktar numune alınarak tek bir torbada toplandı. Kalite kontrol laboratuvarına
gönderildi.
Üretim Basamakları
Analizleri yapılıp onay verilmiş üretimde kullanılacak hammaddelerden tartılarak üretim
birimine gider. Burada homojen bir karışım haline getirilerek tekrar numune alınır ve
homojenite kontrolü yapılır, eğer karışma oranı uygunsa, üretim tablet baskıya geçer.
İlk basılan tabletlerden kalite kontrol laboratuvarı numune alarak in-proses kontrolleri
yapar ve onaylanınca tablet baskı devam eder. Daha sonra üretim devam ederken
basılan tabletlerden orta ve son numuneleri alınır. Aynı işlemler bu numunelere de
uygulanır. Onaylandıktan sonra tabletler blisterlenir. Blisterlenen tabletler ambalaj
bölümüne gönderilir, içlerine prospektüs yerleştirilerek kutulanır. Bitmiş ürün olur.
Kurum Onayı: Tarih:
33
34. Kalite Kontrol Laboratuvarında yapılan işlemler
Tablet, film kaplı tablet ve kapsül için ana kontroller, hammadde için etkin ve yardımcı
maddelerin analizlerinde uygulanan testler, farmasötik ürünlere uygulanan ara kontrol
işlemleri uygulanır.
Granülde nem tayini
Su kullanılan karıştırma işlemi sonunda karışım talimatlarda belirtilen oranlarda
kurutuldu. Granülün istenen nem oranına ulaşıp ulaşmadığı test edilmek amacıyla
numune alınarak nem tayini cihazı kullanılarak nem tayini yapıldı. Altında hassas terazi
bulunan hazneye metal bir kap konularak darası alındı. Granül, metal kabın içine 5
gramı geçme şartıyla tüm kaba yayıldı. Uygun metot dakika ve sıcaklık cinsinden
ayarlandı analiz bittiğinde bilgisayar ekranındaki değer okundu.
In-proses tayini (ağırlık, çap, kalınlık kontrolleri)
Gelen tablet ilaç numunelerinden görünüş, ağırlık, çap, kalınlık, friabilite ve dağılma
gibi parametreler ölçüldü. Onay numunesinden yaklaşık 40 adet tablet alındı. Ağırlık,
çap ve kalınlık kontrolleri 31 tablet kullanılarak yapıldı.
Friabilite Testi
5L kavanoza ağırlıkları ölçülmüş 20 adet tablet konuldu. Daha sonra kavanoz sağa
sola yuvarlanıp ve her yuvarlama ardından bir kez döndürüldü. Bu işlemin amacı
kavanoz içinde sürtünme sağlayarak tabletin dayanıklılığını ölçmektir. 4 dakika
sonunda tabletler tekrar tartıldı. Tabletlerde test sonucu çatlak veya kırık varsa test
geçersiz olduğu belirtildi. Film kaplı tabletler ve kapsüller için friabilite testi
uygulanmamaktadır.
Dağılma Testi
Mide sıcaklığı olan 37°C’ ye ayarlanmış deiyonize suyun içine in-proseste yapılan
numune tabletler alınarak bir adet tüpe konuldu. Tüp aşağı yukarı döndürülerek tabletin
dağılmasına bakıldı. Dağılma hızı hesaplandı. Lodine film kaplı tablet için 6-8 dakikada
dağılması gerekli olduğu hesaplandı.
Sızdırmazlık testi
Testin amacı; blisterleme işleminde tabletlerin PVC yuvalara yerleştirilip üzerlerine
Kurum Onayı: Tarih:
34
35. alüminyum folyo yapıştırıldığında bu yapışma işleminin tam ve doğru bir şekilde yapılıp
yapılmadığını kontrol etmektir. Blisterlerden 10’ar tane numune alındı.Bunlar etanol
çözeltisi içinde alınan blister halindeki numuneler yaklaşık 4 dakika kadar 400- 420
mmHg basınç altında bekletildi. Blisterlemesinde problem olan numunelerde ıslaklık
ve renk değişimi(mavi renkli etanol çözeltisinden dolayı) gözlenmediği belirtildi.
Kalite kontrol laboratuvarında kullanılan temel ekipmanlar
Dissolüsyon cihazları, HPLC cihazları, UPLC cihazları, pH metreler, FTIR, Ultrasonik
banyolar, hassas teraziler, Karl Fischer ve Potansiyometrik Titratör
Mamul madde çözünme hızı tayini
Referans standart hassas olarak tartıldı, 100 ml’ lik balon jojeye alındı ve 0,1 N HCI ile
seyreltildi. Analiz çözeltisinin hazırlanması için 900 ml’ lik mamul maddenin çözünme
ortamı, dissolüsyon cihazının beherlerine koyuldu ve 37 °C ± 0,5 ºC ‘ye kadar ısıtıldı.
Her tablet 1 dissolüsyon beherine konuldu. 30 dakika sonunda çözelti alınarak tayin
edildi.
HPLC cihazı hakkında bilgilendirme
HPLC cihazının çalışma mekanizması tamamen kromatografiye dayanır. Cihazda
mobil faz ve bir kolon içerisinde yerleştirilmiş olan sabit faz vardır. Analiz metoduna
göre sıcaklık, basınç ve uygun kolon seçilir. Degaze sonrası pompalarla su ile yıkanır.
Mobil fazlar metotta belirtilen oranlarda karışma odasında karıştırılır. Daha sonra
analize başlanır. Auto sampler kısmında enjektörle istenilen vialden(numuneden)
metotta belirtildiği hacimde çekilir ve kolona hareketli fazla birlikte gönderilir.
Absorpsiyon değerleri pik şeklinde elde edilir, değerlendirilir.
FTIR Cihazı Hakkında Bilgilendirme
Kızılötesi (IR) absorbsiyon spektroskopisi bir tür titreşim spektroskopisidir; IR ışınları
molekülün titreşim hareketleri tarafından soğurulmaktadırHer dalga boyunu ayrı ayrı
tarama gerekmeksizin hızlı ve yüksek çözünürlükte spektrumlar elde edilebilir. Nerst
çubuğu, globar çubuğu, flaman lambası, civa-ark lambası, nikrom teli, piroelektrik
dedektörler, fotoiletken dedektörler, termal dedektörler bulunur.
FTIR ile İlacın Etken Madde Tayini
Spatül ucuyla yaklaşık 1_2 gr alınan toz halindeki tabletler FTIR’ da bulunan elmas
uçlu kısma bırakıldı.Elmasın üstüne konulan numune bir kapak sıkıştırarak numunenin
Kurum Onayı: Tarih:
35
36. gönderilen absorbanı ile ekranda belli pikler çıkarıldı. Bu işleme iki gün farklı parti
numaraları için devam edildi. Standartla benzerlik yakalandı.
UV Cihazı Hakkında Bilgilendirme
Görünür bölge ve mor ötesi (UV-VIS) spektroskopisi moleküllerdeki elektronik
geçişlerin verdiği spektrumları konu alır ve ikisi birden elektronik spektroskopidir.
Bonemax 70 mg Tablet Granülü için UV Tayini
Üç ayrı Bonemax Tablet granüllerinden belirlenen miktarda 3 numune tartılır, 200 ml’lik
balon jojelere alınır.Degaze edilir. 200 ml’ye tamamlanır. Bir miktarda çekilerek 100
ml’lik balon jojelere aktarılarak 100 ml’ye tamamlanır. 100 ml’lik numunelerden de
belirli bir miktar çekilerek 50 ml’lik balon jojelere aktarılıp askorbik asit ve potasyum
iyodür eklenir 50 ml’ye tamamlanır. UV cihazının her iki numune hücresine nitrik asit
konularak sıfırlanır. Bir tanesi çıkarılarak yerine hazırlanmış standart çözelti konulur ve
standart ayarlanır. Sonra sırası ile numuneler konulur analiz edilir. Sonuçların %90-
%110 arasında çıktığı gözlemlenmiştir.
Kurum Onayı: Tarih:
36
37. SONUÇ
Staj sırasında genel olarak iyi bir üretim ile ilgili gereken bilgilerin neler olduğu, bir
fabrikanın tasarımı sırasında nelere dikkat edilmesi gerektiği hakkında bilgi edinildi.
Numune alım koşulları ve hijyen ile ilgili bilgiler edinildi. Kalite kontrol laboratuvarında
staj yapıldığı için kalite kontrol laboratuvarında nelerin analiz edildiği öğrenildi. İlaç
üretim basamakları hammaddenin analizinden blisterlemenin sonuna kadar öğrenildi.
Ölçüm yapılması; terazi, kumpas, puar gibi gereçlerin kullanılması; çözeltilerin
hazırlanmasıyla ilgili bilgiler edinildi. Stabilite ve test koşulları öğrenildi. Dağılma testi,
sızdırmazlık testi, friabilite testi gibi analizler öğrenildi ve uygulandı. Nem tayinleri
yapıldı. Laboratuvardaki her gerecin kullanılmasıyla ilgili deneyimler kazanıldı.
Kimyasal maddelerin alınma şekilleri hakkında bilgiler edinildi. Güvenli çalışma ile ilgili
bilgi edinildi. HPLC cihazı, dissolüsyon cihazı, UV cihazı, UV cihazı gibi farklı
enstrümanların kullanımı öğrenildi ve analizler yapıldı. Çözelti hazırlanması, testlerin
yapılmasında pratiklik kazanıldı. Tabletlerin onaylanmasında yardımcı olunacak
görevler verildi ve bu sayede çalışmalarda kendine güven sağlanıldı. İyi ve destekleyici
bir ekip çalışmasının faydası görüldü. Staj sonunda ilaç üretimi ve analizleriyle ilgili
yeterli bilgi edinildi.
Kurum Onayı: Tarih:
37
