Recommended
Recommended
More Related Content
What's hot
What's hot (20)
Viewers also liked
Viewers also liked (14)
Similar to Katı dozaj şekillerinde proses validasyon
Similar to Katı dozaj şekillerinde proses validasyon (7)
Katı dozaj şekillerinde proses validasyon
- 1. Katı Dozaj Şekillerinde Proses Validasyon Ecz. Sema Arısoy Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmasötik Teknoloji Anabilim dalı
- 2. Katı Dozaj Şekillerinde Proses Validasyon Proses validasyon FDA, ICH, EMA ya göre proses validasyon Validasyon master planı Proses valisyonun aşamaları Proses validasyonun firma için avantajları Yaş granülasyonda kritik proses parametreleri Kuru granülasyon kritik proses parametreleri Tablet basımında kritik proses parametreleri Kaplamada kritik proses parametreleri
- 3. Proses Validasyon İmalat prosesinin istenen özellikte ilaç üretimini sağlayarak, istenmeyen özellikte ürün üretiminin engellenmesi için uyulması gereken kuralların ve limitlerin belirlenmesi, bu şekilde üretimin yapıldığının ve tekrarlanabilirliğin kanıtlanmasıdır.
- 5. FDA’ye göre proses validasyon • 1987’deki klavuza göre uzun yıllar GMP uygulamaları devam etti. Bu klavuzda en çok vurgulanan nokta üretimin tekrarlanabilirliğinin dökümanlarla kanıtlanması idi. Bu nedenle ar-ge aşaması biten ürün piyasaya çıkmadan önce 3 batchde üretimin tekrarlanabilirliğini kanıtlardı. İlk üretim battchinde ürün serbest bırakma spesifikasyonlarına uyanları piyasaya sunardı.
- 6. QbD • İlaçta kalite tasarımında üründe istenen özellikler, bu hedeflere ulaşmayı sağlayacak kritik kalite parametreleri belirlenir. • Bu parametreler elde edilecek ürün ve her bir üretim yöntemi için farklılık gösteririr, yani ürüne hastır. • QbD formulasyon ve üretim değişkenlerinin anlaşılması ve kontrolüdür.
- 7. Proses Analitik Teknolojisi • Nihai ürünün istenilen özellikte olması için kullanılacak her maddenin, ürünün ve işlemlerin zamanında değerlendirilmesidir. • Kalite sağlanamadığında anında müdahale edilmesini sağlamaktadır. • Ruhsat dosyalarına uyum nedeniyle inovasyonun sağlanamadığı durumları engellemektedir.
- 8. Ürün yaşam döngüsü • Ürünün arge labaratuarında başlayan ve pazara sunulup geniş kitlelerce kullanılması ile devam eden bir yaşam döngüsü vardır. • FDA’ye göre validasyon gerçekte üretim aşamasından çok ar-ge nin bir parçasıdır. İstenen ürün spesifikasyonları bu aşamada belirlenir.
- 9. • Üretim prosesinin kontrol edilebilirliği ve tek düze üretmin mümkün olması da ar-ge aşamasında prosesin karmaşıklığının azaltılması ile sağlanabilir. • Kullanılan maddelerin stabil olduğu koşullar iyice araştırılmalıdır. • Ar-ge ve üretim sırasında elde edilen verilerle geniş ve kapsamlı bir kalite sistemi oluşturulmaktadır.
- 10. ICH ve EMA • ICH’in Q9- Kalite Risk Yönetimi, Q8- Farmasotik Gelişim, Q-10 klavuzları ile FDA’in bu revizyonunu devam ettirmektedir. • EMA da FDA’in bu yeniliğine karşılık vererek bünyesinde yeni klavuza uygun PAT ve Kalite Çalışma Grubu oluşturmuştur. Revizyona uygun başvuruları ayrıca incelemektedir.
- 12. Validasyon master planı • 1.Planın amaçları • 2.Planın kapsamı • 3.Validasyonun kapsamı • 4. Sorumluluklar • 5.Proses ve tesis tanımları • 6.Valide edilecek sistemlerin belirlenmesi • 7. Genel kabul kriterleri
- 13. • 8.Validasyon takvimi • 9. Personel ve donanımları • 10.Destekleyici programlar Denetimlerde ilk istenen belgedir, her validasyonun işleminin dökümanları referansları ile birlikte saklanmaktadır.
- 14. Proses validasyonun aşamaları Proses validasyonun iki temel kapsamı vardır, deneysel veriler ve geçmiş dataların analizidir. • 1. Basamak: Proses dizaynı; Geliştirme ve scale up fazındaki deneyimler ışığında üretim prosesinin hazırlanması.
- 15. 2. Basamak:Proses kalifikasyonu; Dizaynlanan prosesin ticari üretime uygunluğu değerlendirilir.Kontrol stratejilerinin proses değişkenleri ile ilişkisi incelenir. 3.basamak: Prosesin uygunluğunun denetlenmesi; Üretimler sırasında yapılacak kalite güvence çalışmalarıdır.
- 16. Uygun bir proses validasyonu etkileyen kritik faktörler; • 1.Prosesin bütün kritik noktaları tanımlanmalı • 2.Kritik noktalarda prosesin devamlılığı sağlanmalı
- 17. • 3.Kalite sistemi; döküman kontrolu, koruyucu bakımlar ve kalibrasyon ile validasyonu desteklemeli. • 4.Üretimdeki tekrarlanabilirliğin istatiksel olarak kanıtlanabilmesi için yeterli data olmalı.
- 20. Validasyonun firma için avantajları • GMP kurallarına uyum sağlamış böylece otoritenin isteklerini yerine getirmiş olur. • Reddedilen veya geri toplanan batchlerin olma ihitmali engellenir, bu maliyet açısından önemlidir. • Ürün tek düzeliği, yeniden üretilebilirliği ve kalitesi sağlanmış olur.
- 22. Yaş granülasyon kritik proses parametreleri
- 23. Farmasötik İşlem Operasyonu Kritik Proses Parametresi Potansiyel Kalite Özelliği Karıştırma Karıştırıcı tipi ve şekli Ekleme sırası Karıştırıcı yükleme kapasitesi Rotasyon hız ve süresi Karışım tek düzeliği Partikül boyutu dağılımı Bulk / sıkıştırılmış dansite Nem içeriği Akış özellikleri Miktar tayini Safsızlık
- 25. Farmasötik İşlem Operasyonu Kritik Proses Parametresi Potansiyel Kalite Özelliği Shear tipi karıştırıcı ile yaş granülasyon Karıştırıcı şekli ve yeri Parçalayıcı bıçaklar, hızı Bağlayıcı cinsi Bağlayıcı miktarı Bağlayıcı ilave süresi Granülasyon bitiş noktası Karıştırma hızı Karıştırma süresi Karışım tekdüzeliği Akış Nem içeriği Granül dayanıklılık ve tek düzeliği Partikül boyutu ve dağılımı Granül boyutu ve dağılımı Granül dayanıklılık ve tek düzeliği
- 26. Farmasötik İşlem Operasyonu Kritik Proses Parametresi Potansiyel Kalite Özelliği Kurutma Akışkan yataklı İç hava hacmi, sıcaklığı,nemlenme noktası Çıkış hava sıcaklığı Filtre özellikleri Çalkalanma aralıkları Ürün sıcaklığı Toplam kurutma süresi Granülün boyutu ve dağılımı Granül dayanıklılığı ve tekdüzeliği Partikül boyutu Akışkanlık Bulk/ sıkıştırılmış dansite Nem içeriği Bakiye çözücü
- 27. Farmasötik İşlem Operasyonu Kritik Proses Parametresi Potansiyel Kalite Özelliği Kurutma Tepsi Fırındaki tepsi sayısı Tepsideki ürün miktarı Kurutma sıcaklığı ve süresi Hava akışı Giriş hava çimlenme noktası Granülün boyutu ve dağılımı Granül dayanıklılığı ve tekdüzeliği Partikül boyutu Akışkanlık Bulk/ sıkıştırılmış dansite Nem içeriği Bakiye çözücü
- 28. Farmasötik İşlem Operasyonu Kritik Proses Parametresi Potansiyel Kalite Özelliği Kurutma Vakum/ mikrodalga Ceket sıcaklığı Kondansatör sıcaklığı Pervane hızı Vakum basınç değeri Mikrodalga potensi Elektrik ve enerji dağılımı Ürün sıcaklığı Granülün boyutu ve dağılımı Granül dayanıklılığı ve tekdüzeliği Partikül boyutu Akışkanlık Bulk/ sıkıştırılmış dansite Nem içeriği Bakiye çözücü
- 29. Farmasötik İşlem Operasyonu Kritik Proses Parametresi Potansiyel Kalite Özelliği Öğütme Vurma/ kesme/ eleme mil tipleri Hız Öğütücü tipi Elek boyu ve tipi Beslenme hızı Akış enerji mili Partikül boyutu ve dağılımı Partikül şekli Bulk/ Sıkıştırılmış dansite Akış özellikleri Polimorfik form Safsızlık
- 31. Kuru granülasyonda kritik proses parametreleri
- 32. Farmasötik İşlem Operasyonu Kritik Proses Parametresi Potansiyel Kalite Özelliği Roller compactör ile kuru granülasyon Vidalı besleyici hızı Roller hızı Pre- granülatör hızı Post granülatör hızı Karışım tek düzeliği Akış Granül dayanıklılık ve tek düzeliği Partikül boyutu ve dağılımı Granül boyutu ve dağılımı Granül dayanıklılık ve tek düzeliği
- 33. Tablet basımında kritik proses parametreleri Farmasötik İşlem Operasyonu Kritik Proses Parametresi Potansiyel Kalite Özelliği Tablet baskı Baskı hızı ve kuvveti Huni dizaynı, yüksekliği ve titreşimi Tablet ağırlığı ve kalınlığı Dolum derinliği Zımba penetrasyon derinliği Zımba seti tipi, şekli ve yapı malzemesi Ağırlık tekdüzeliği İçerik tekdüzeliği Sertlik Kalınlık Tablet porozitesi Friabilite Görünüş Safsızlık Nem içeriği Dağılma
- 34. Kaplamada K.P.P. Farmasötik İşlem Operasyonu Kritik Proses Parametresi Potansiyel Kalite Özelliği Kaplama (akışkan yataklıda) Ürün sıcaklığı Toplam ön ısıtma süresi Sprey başlığı(tipi, sayısı, açısı ve konfigurasyonu) Her bir sprey tabancasının oranı Kazan dönüş hızı Hava basıncı İç hava akışı, sıcaklığı, nemlenme noktası Çıkış hava sıcaklığı ve hava akışı Ürün sıcaklığı Ürün yüzeyi ve sprey başlığı mesafesi Toplam kaplama süresi Granülün boyutu ve dağılımı Granül dayanıklılığı ve tekdüzeliği Partikül boyutu Akışkanlık Bulk/ sıkıştırılmış dansite Nem içeriği Bakiye çözücü
- 35. Yeni klavuzlara göre proses validasyon • Bir ar-ge laboratuarında parasetamol tablet üretimi için formulasyon çalışmaları yapılacaktır. • Ar-ge sürecinde en az kritik parametreye sahip olan doğal olarak en ucuz, validasyonu en kolay olacak yöntem seçilir.
- 36. • Eleme • Karıştırma • Basım • Kaplama • Ambalaj Direkt basım
- 37. Formülasyon • Formülasyon için en uygun yardımcı maddeler seçilmelidir.Yardımcı maddelerin stabilite şartları iyi araştırılmalı ve prosese uygunluğu incelenmelidir. Parasetamol 325 mg Avicel pH 102 180 mg Mısır Nişastası 100 mg Magnezyum Stearat 11 mg
- 38. • Formülasyona giren maddeler tek tek tartılır. Tartılan Avicel pH 102; 3 eşit porsiyona bölünür. Tartılan mısır nişastası alınıp bir porsiyon Avicel pH 102 eklenmesiyle progresif olarak karıştırılır. Sırasıyla ikinci ve üçüncü porsiyon Avicel pH 102 de her seferinde karıştırılarak eklenir.
- 39. • Elde ettiğimiz Avicel pH 102 ve Mısır nişastası karışımının üzerine önceden tarttığımız ve 3 eşit porsiyon halinde ayırdığımız Parasetamol porsiyonlar halinde ve her seferinde progresif olarak karıştırılmak suretiyle eklenir.
- 40. • Elde ettiğimiz Avicel pH 102, Mısır Nişastası ve Parasetamol karışımı da 3 eşit porsiyona bölünerek tartılmış olan Magnezyum Stearat üzerine birer birer porsiyonlar halinde progresif karıştırılarak eklenir.
- 41. Proses değerlendirmesi • Prosesde çok fazla basamak vardır ve bu basamakların her birinin analizi zordur, prosesin eleme sonrasında tüm malzemelerin karıştırılması en son tek başına mgstearat ilavesi ve karıştırılması şekline karar verilmiştir. • Pilot üretim ve scale-up sonrasında ekipmanlar ve üretim hattı belirlenmiştir.
- 42. • Elde edilen veriler ve analiz sonuçları doğrultusunda ürün serbest bırakma ve in- proses limitleri belirlenmiştir. Referanslar değerler belirlenmiştir. • PAT; bazı ölçümlere karar verilmiştir, örn; basım ortamının nem içeriğinin ölçülmesi. neden ?
- 43. • İlk üretimin verileri ve geçmiş datalar matematik olarak değerlenedirildiğinde (PAT) tekrarlanan sonuçlar elde edildiği gözlenmiştir, ürün serbest bırakma analizleri için NIR(near infrared) spektroskopisi kullanılmıştır. • Ham madde, API analizleri uygun sonuçlar vermiştir. İn- proses ve bitmiş ürün kontrolleri istenen nitelikleri sağlamaktadır.
- 44. Ürün serbest bırakılabilir. Teşekkür ederim. Sema Arısoy
- 45. Kaynaklar 1) Guidance for Industry Process Validation: General Principles and Practices, U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration, January 2011 Current Good Manufacturing Practices (CGMP), Revision 1 2) Guideline on Process Validation,29 March 2012 ,EMA/CHMP/CVMP/QWP/70278/2012-Rev1 ,Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) , Committee for Medicinal Products for Veterinary Use (CVMP), 3) ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE , QUALITY RISK MANAGEMENT Q9, Current Step 4 version dated 9 November 2005 4) Industrial proses validation of solid dossage forms, Singh Harsimranjit et all, IRJP 2012,3(4) 5) Cherkruatry Gourish, Seth Nimrata, Sharma Vishal, Process validation of solid dossage forms and process validation guidance for industry, ınt. Res j. Pharma. 2013;4(5): 36-39 6) Process Validation of Solid Dosage Form: A Review, Sharma Ajay et al. IJRPS 2013, 3(2), 12-30 7) İlaçta kalite tasarımı ve ilgili yasal düzenlemeler, Buket Aksu,İstanbul, 2013 8) AKIŞKAN YATAKLI KURUTUCU SİSTEM (FLUID BED) PROSES PARAMETRELERİNİN OKSKARBAZEPİN İÇEREN GRANÜL VE TABLETLERİN ÖZELLİKLERİ ÜZERİNE ETKİSİNİN İNCELENMESİ, Kim. Melek Sena GEYİK, Yakın Doğu Üniversitesi, Sağlık bilimleri esntitüsi,Farmasötik teknoloji anabilim dalı, yükesek lisans bitirme tezi.