1. Сочетанная вирусная
инфекция в генезе
дисплазий шейки матки
Трубникова Л.И., Вознесенская Н.В.
Ульяновский государственный университет

2. 1987г.
• показано, что клетки плоского
неороговевающего эпителия имеют
рецепторы к ВЭБ
• высказано предположение, что
поражение вирусом В-лимфоцитов
вторично. Вирус может поражать и
размножаться в клетках плоского эпителия
John W. Sixbey, Donna S. Davis, Lawrence S. Young,
Lindsey Hutt-Fletcher, Thomas F. Tedder and
Alan B. Rickinson

3. 1993
• ВЭБ обнаружен в плоском
неороговевающем эпителии шейки матки
• частота выявления вируса коррелировала
со степенью поражения шейки. При Ca in
situ вирус определялся у 48% больных
R J Landers, J J O’Leary, M Crowley, I Healy,
P Annis, L Burke, D O’Brien, J Hogan, W F Kealy,
F A Lewis, CT Doyle

4. Немецкий ученый Гарольд цур Хаузен
(почетный профессор института рака г.Гейдельберг).
• 2008 год.
Нобелевская премия за
открытие роли ВПЧ в
генезе рака шейки
матки.

5. • Общемировая распространенность ВПЧ у
женщин при отсутствии цитопатологических
изменений составляет 10%.
• Отмечена значительная вариабельность в
зависимости от региона планеты: Северная
Америка – 11%, Европа - 8%, Азия - 8%. Южная
Америка –20%, Африка - 22%
• Наиболее высокие показатели наблюдаются в
подрастковом возрасте, менее высокие у
молодых женщин репродуктивного возраста
de SanJose S., Diaz M., Castellsague X et al, 2007;

6. Инфицированность ВПЧ превалирует
среди женщин 15-25 лет, уменьшаясь с
возрастом.
Частота инфицированности в этой
возрастной группе составляет 43 - 70%
Ho GY, 2001

7.  В России папилломавирусная инфекция (ПВИ)
занимает первое место среди ИППП.
 Пик распространенности ПВИ у женщин
наблюдается в возрасте от 18 до 24 лет.
 Частота выявления ПВИ у женщин моложе 24 лет в
2 раза выше, чем у женщин старше 35 лет.
 До 82% женщин считаются инфицированными ВПЧ
уже через 2 года после сексуального дебюта.
Роговская С.И.,Шипулина О.Ю., Минкина Г.Н.. Коломиец Л.А.,
Подзолкова Н.М., 2012

8. Из 1 млн. инфицированных женщин
только у 100 тыс. развиваются
неопластические процессы в
цервикальном эпителии,
carcinoma in situ - у 8000 женщин
инвазивный рак – у 1600 женщин
Matias, 2004; Scheurer et al., 2005

9. • Всемирная организация здравоохранения
в 1999 году объявила о пандемии
герпетической инфекции в мире
• Около 90% населения земного шара
инфицировано герпесвирусами
• 2%-12% страдает рецидивирующими
герпевирусными заболеваниями
(ВОЗ, 2000)

10. Роль ВПГ-2 в онкогенезе
• среди женщин, страдавших герпетическим
кольпитом и цервицитом, Ca in situ шейки матки
в 7-21,1% случаев
Косяков П.Н.; Посевая Т.А.;J.R. Daling, M.M. Madeleine, B. McKnight et al., 1996
• герпетические поражения могут служить в
качестве кофакторов ВПЧ путем облегчения
доступа ВПЧ к базальному слою клеток.
Сочетание ВПГ и ВПЧ увеличивает вирусную
нагрузку.
Jennifer S., Smith, Rolando Herrero, 2002

11. Цитомегаловирус (ЦМВ)
• По распространенности в живой природе
он почти не отличается от вируса простого
герпеса.
• К 50 годам все люди инфицируются
цитомегаловирусом.
Глинских Н.П. и соавт.,2001; Шахгильдян В.И., 2003
Erice F. et al., 2003; Kempen J.H., 2003; Deayton J.R. et al., 2003

12. • Отмечена способность ЦМВ человека усиливать
неопластическую трансформацию клеток,
инфицированных ВПЧ in vitro, и возможность его
участия в развитии цервикальных дисплазий.
• В настоящее время ЦМВ-инфекция отнесена к
группе инфекций, являющихся индикаторами
иммунологической недостаточности
Tsaparas Y.F. et.al., 2000; Komanduri K.V. et al., 2001;
Harari A. et al., 2002; Jacobson M.A., et al., 2004

13. Вирус Эпштейн-Барр (ВЭБ)
• имеет глобальное распространение и
обнаруживается у населения всего земного шара
• является убиквитарным человеческим
патогеном, поражающим эпителиальные клетки
слизистых оболочек , а также клетки иммунной
системы, в том числе В-лимфоциты и Т-
лимфоциты, в которых происходит репликация
вируса.
Никитина Е.Б., 2001; Marshal D.S. et al., 2001; Leone P.A. et al., 2002

14. Инфицирование лимфоцитов вирусом ВЭБ
ведет к нарушениям локального
противоопухолевого иммунного
ответа, что, на фоне папилломавирусной
инфекции, возможно, облегчает ВПЧ-
индуцированный процесс малигнизации
цервикального эпителия
Boxman I.L., 1999

15. • Предполагается участие ВЭБ в генезе
рака желудка и молочной железы
• Биологической особенностью этого вируса
является пожизненное персистирование и
возможная реактивация в организме
инфицированного человека.
Vo et al, 2002; Glaser et al, 2004

16. • Актуальной проблемой онкологии
остается изучение влияния ассоциаций
вирусов на функциональное состояние и
особенности пролиферации
многослойного плоского эпителия шейки
матки при ЦИН и начальном РШМ.

17. Учитывая, что современным и новым
направлением исследований является
превентивная медицина, решение указанных
вопросов имеет большое клиническое значение
для определения факторов риска развития
предрака и РШМ, а также для разработки
принципов индивидуальной профилактики этих
форм патологии при наличии генитальных
инфекций.

18. Структура онкозаболеваний репродуктивной
сферы в Ульяновской области аналогична
общероссийской - РШМ занимает второе место
после рака молочной железы.
• В течение 2000-2005 гг. показатели
заболеваемости РШМ оставались
относительно стабильными
• В 2005-2007 годах заболеваемость РШМ
составляла 13,6-14,8 на 100 000
• В 2008 году заболеваемость увеличилась до
19,1 в 2009 г. - до 20,2, в 2010 г. – 19,8
• Одногодичная летальность с 2008 года до
2010 года увеличилась с 16,8 до 23,4%.

19. С 2007 года в Ульяновской области
проводились исследования, имеющие целью:
 установить степень инфицированности ВПЧ
женского населения
 выявить наиболее распространенные типы
ВПЧ, характерные для региона

20. • Проведен оппортунистический скрининг более
10 тыс. женщин, обратившихся в медицинские
центры г.Ульяновска
• Пациенткам с выявленной ВПЧ-инфекцией
проведено комплексное клинико-лабораторное
обследование и генотипирование ВПЧ.
Детекция ВПЧ 12 типов проводилась методом
ПЦР с использованием тест-систем «АмплиСенс
ВПЧ ВКР генотип-EPh» (ИнтерЛабСервис, Москва)

21. • инфицированность ВПЧ среди женщин,
обратившихся с генитальными проблемами
составила 15,8%;
• инфицированность ВПЧ превалировала в
возрасте от 16 до 30 лет (72,4%), уменьшаясь с
возрастом;
• более чем у половины ВПЧ-инфицированных
пациенток выявлялся 16 тип (60,6%), что
значительно превышает инфицированность 18
типом (12,2%), при этом сочетание обоих типов
встречалось у 7,7% пациенток.

22. Генотипирование ВПЧ
6
60
11
16
50 18
31
40 33
35
30 18 45
52
58
20 16 39
44
10 56
33 45 58 44 59 59
0 6 11 31 35 52 39 56 66 66

23. Микроценоз влагалища был нарушен
у 77% обследованных женщин.
Бак.вагиноз
Хламидии
Микоплазмы
Уреаплазмы
ВПГ1,2
ЦМВ
ВЭБ
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60%

24. • Результаты проведенных иммуноферментных
исследований среди девочек пубертатного
возраста перед вакцинацией против ВПЧ
выявили высокую инфицированность вирусами
ЦМВ и ВЭБ.
• У 81% обследованных обнаружили наличие
IgG к ЦМВ.
• Антитела к ВЭБ выявлены у 60% девочек.

25. • Учитывая высокую распространенность
вирусной инфекции у ВПЧ
инфицированных женщин, возникла
необходимость подтвердить участие этих
вирусов в генезе дисплазий и рака шейки
матки

26. Материалом для ИГХ служили биоптаты шейки
матки 46 женщин. В первую группу были
включены 24 женщин в возрасте с
верифицированным раком шейки матки. Во
вторую - 22 больные, в биоптатах шейки матки
которых структурные изменения
соответствовали CIN II-III .

27. • Инфицированность женщин с СIN I-III
высокоонкогенными штаммами ВПЧ
составила 92,3%
• При РШМ высокоонкогенные типы ВПЧ
обнаружены у всех женщин
16 тип - 60,7%, 18 тип – 29,2%, ассоциации
с другими типами ВПЧ – до 11,1%

28. Производилось иммуногистохимическое
определение антигенов ВПЧ, ВПГ, ВЭБ и ЦМВ
в биоптатах шейки матки
В качестве первичных антител при проведении
иммуногистохимии использовались первичные
поликлональные антитела к ВПЧ и ВПГ (Dako) и
моноклональные к ВЭБ и ЦМВ (Novocastro).

29. Boxplot by Group
70
60
Возраст, лет
50
40
30
20
М
25%-75%
р д
Min-Max
группа

30. Экспрессия ВПЧ и ВЭБ в строме и эпителии при CIN II-III
35%
30%
25% 33.00%
ВЭБ+ВПЧ
20% ВПЧ
25%
ВЭБ
15%
18.80% 22.20%
10%
5% 6.30% 11.10%
0%
1 2
эпителий строма

31. Экспрессия вирусов при РШМ в строме и эпителии
37.50%
31.20%
18.80%
12.50%
6.30%
эпителий строма
ВЭБ+ВПЧ ВПЧ ВЭБ

32. Степень экспрессии вирусов при
СIN II-III и РШМ
Выраженность экспрессии вирусов
Вирус РШМ CIN II-III
0 1 2 0 1 2
ВПЧэ 0,69 00 0,31 0,64 0,36 00
ВПЧс 0,44 0,33 0,22 0,21 0,29 0,50
ВЭБэ 0,56 0,25 0,19 0,63 0,38 00
ВЭБс 0,44 0,22 0,33 0,56 0,10 0,31
ВПГ 0,86 0,14 00 0,82 0,18 00
ЦМВ 0 0 0 0 0 0
0 - экспрессия вируса отсутствует
1 - умеренная экспрессия
2 - выраженная экспрессия

33. Экспрессия антигена вируса Эпштейна – Барр, более
выраженная в строме шейки матки при CIN II-III
Иммуногистохимический метод. Ув.200.

34. Экспрессия антигена вируса Эпштейна – Барр в
эндотелии сосуда, клеточных элементах стромы шейки
матки при РШМ. Иммуногистохимический метод.
Ув.200.

35. • Экспрессия ВЭБ в биоптатах шейки матки была
выявлена в 44% случаев при CIN II-III и 56% - при
РШМ. Вирус определялся как в эпителии, так и в
подлежащей строме.
• Ассоциация ВПЧ и ВЭБ выявлена в 37% при CIN
и 33% при РШМ.
• Инфицирование ВПЧ реализуется в развитие CIN
и РШМ только при предшествующем и
сопутствующем микст-воздействии вирусов,
вызывающих иммунодефицигные состояния у
женщины.

36. Благодарю за внимание!