1. 1
Solubility and Partition phenomena
อ.ภญ.ศุภกัญญา ตันตระบัณฑิตย์
ดร.ภญ.ปิลันธนา เลิศสถิตธนกร
บทนํา
การละลายของสารเป็นการทําให้ตัวถูกละลายหนึ่งชนิดหรือมากกว่ากระจายตัวอยูในตัวทําละลาย ให้ได้สารผสมที่มีลักษณะ
่
เป็นเนื้อเดียวกัน อย่างไรก็ตามในทางเภสัชกรรม ยาเตรียมในรูปสารละลาย หมายถึง ยาน้าใส (solution) ซึ่งมีตัวยาในรูปของแข็งหรือ
ํ
ของเหลวหนึงชนิดหรือมากกว่า ละลายเป็นเนื้อเดียวกันในตัวทําละลาย โดยตัวทําละลายทีใช้กันมากที่สุดและสําคัญที่สุด คือน้ําบริสุทธิ์
่ ่
ซึ่งปัญหาที่พบบ่อยในการตังตํารับยาน้ําใส คือ ตัวยาสําคัญละลายได้ยากหรือละลายไม่หมด หรือตกตะกอนเมื่อตังทิงไว้ทําให้ยาเตรียมที่
้ ้ ้
ได้มีสข่นไม่นาใช้ การศึกษาทฤษฎีของสารละลาย (solutions) และค่าการละลาย (solubility) เป็นสิ่งสําคัญและจําเป็นจะต้องทําความ
ีุ ่
เข้าใจให้ถองแท้ เพื่อจะได้นําความรู้เหล่านั้นไปใช้ในการเตรียม การพัฒนาและการแก้ปัญหาความยุ่งยากต่างๆ ที่อาจเกิดขึ้นระหว่างการ
่
เตรียมตํารับยาน้ําใส
1. หลักการทั่วไปของค่าการละลาย
1.1 สารละลาย (True solution)
สารละลาย หมายถึง ส่วนผสมของสารตั้งแต่ 2 ชนิดขึ้นไป รวมตัวกันอยู่เป็นเนื้อเดียวกัน (Homogeneous) ทั้งทางเคมีและ
ฟิสิกส์ โดยทั่วไปจะหมายถึงเฉพาะส่วนผสมที่เป็นเนื้อเดียวกันซึ่งเป็นของเหลว ถึงแม้จะเป็นไปได้ที่จะมีส่วนผสมซึ่งเป็นเนื้อเดียวกันอยู่
ในรูปทั้งของแข็งและแก๊สก็ตาม เช่น ของแข็งกระจายตัวในของเหลว ของเหลวกระจายตัวในของเหลว แก๊สกระจายตัวในของเหลว หรือ
ของแข็งกระจายตัวในของแข็ง แต่ที่สําคัญที่สดในทางเภสัชกรรมคือ สารละลายของของแข็งทีกระจายตัวอยู่ในของเหลวองค์ประกอบที่มี
ุ ่
ปริมาณมากกว่า (major component) เรียกว่า ตัวทําละลาย (solvent) ทําหน้าที่เป็นตัวกลางให้เกิดการละลาย และองค์ประกอบ
อื่นๆ ที่มีปริมาณน้อยกว่า เรียกว่า ตัวถูกละลาย (solute) ซึ่งจะกระจายและถูกละลายอยู่ในองค์ประกอบแรก อนุภาคของตัวถูกละลาย
ที่กระจายอยูในสารละลายจะมีขนาดเล็กมาก
่
ในสารละลายหนึ่งๆ ปริมาณของตัวถูกละลายที่อยูในสารละลายนั้นๆ อาจกล่าวได้ว่าเป็นความเข้มข้นของตัวถูกละลาย
่
สารละลายที่ประกอบด้วยตัวถูกละลายปริมาณน้อยๆ ละลายอยู่ในตัวทําละลายปริมาณมากๆ เรียกว่า สารละลายเจือจาง (dilute
solution) และถ้าตัวถูกละลายปริมาณมากอยู่ในตัวทําละลาย สารละลายนั้นจะเรียกว่า สารละลายเข้มข้น (concentrated
solution) และถ้าเติมตัวถูกละลายลงไปมากเกินพอ มากเกินความสามารถปกติของมันก็จะเกิดสมดุลขึนระหว่างตัวถูกละลายบริสุทธ์
้
(pure solute) และตัวถูกละลายที่ละลาย (dissolved solute)
Solute (pure) Solute (dissolve)
ตัวทําละลายอาจเป็นของแข็ง ของเหลว หรือ แก๊ส และสภาวะที่สมดุลนี้ อัตราเร็วของการละลายของตัวถูกละลายบริสทธิ์จะ ุ
เท่ากับอัตราเร็วของตัวถูกละลายที่ละลายเปลี่ยนกลับออกมาเป็นตัวถูกละลายบริสุทธิ์ ดังนั้นที่สภาวะนี้ความเข้มข้นของสารละลายจะ
คงที่ เรียกสารละลายประเภทนีว่า สารละลายอิ่มตัว (saturated solution) และความเข้มข้นของสารละลาย ณ อุณหภูมที่กําหนดให้
้ ิ
คือ ค่าการละลายของสารนั้นนันเอง สําหรับสารละลายไม่อิ่มตัว (unsaturated solution) คือ สารละลายที่มีความเข้มข้นน้อยกว่า
่
สารละลายอิ่มตัว ในบางครั้งเราสามารถเตรียม สารละลายอิมตัวยิ่งยวด (supersaturated solution) ได้ ซึ่งสารละลายนี้จะมีความ
่
เข้มข้นสูงกว่าสารละลายอิ่มตัวแต่ไม่เสถียร ดังนั้น ถ้าเติมตัวถูกละลายลงไปอีกเล็กน้อยจะทําให้ตัวถูกละลายที่มากเกินพอจะตกตะกอน
ออกมา ยกตัวอย่างเช่น sodium thiosulfate สามารถละลายได้ในปริมาณมากเมื่ออุณหภูมิสูง แต่เมื่อทําให้สารละลายเย็นตัวลงจะไม่
เกิดผลึกขึ้นซึ่งจะเป็นสารละลายอิ่มตัวยิงยวด ซึ่งสามารถเปลี่ยนเป็นสารละลายอิ่มตัวธรรมดาโดยการให้ตกผลึกลงมาโดยอาศัยผลึกของ
่
ตัวถูกละลายนั้น หรือโดยการเขย่าอย่างรุนแรง หรือทําให้ผวของภาชนะไม่เรียบ
ิ
Solubility and Partition phenomena

2. 2
1.2 กลไกการละลาย
การที่โมเลกุลของตัวถูกละลายจะกระจายตัวอยู่ในตัวทําละลายได้นั้น เกิดจากกลไกดังแสดงในรูปที่ 1 กล่าวคือ
โมเลกุลของตัวถูกละลายต้องกระจายแยกออกจากกัน เพื่อให้โอกาสแก่โมเลกุลของตัวทําละลายเข้าล้อมรอบ ส่วนโมเลกุลของตัวทํา
ละลายก็ต้องกระจายแยกออกจากกัน เพื่อให้เกิดช่องว่างสําหรับโมเลกุลของตัวถูกละลายเข้าแทรก
การละลายจะเกิดขึ้นเมื่อมีขนาดของแรงดึงดูดเพียงพอระหว่างโมเลกุลของตัวถูกละลายและตัวทําละลาย (solute-
solvent interaction forces, 2W12) แรงดึงดูดนี้จะต้องมากกว่าแรงดึงดูดภายในโมเลกุลของตัวถูกละลาย (W22) และมากกว่าแรงดึงดูด
ภายในโมเลกุลของตัวทําละลาย (W11)
ผลรวมของแรงต่างๆระหว่างโมเลกุลของตัวถูกละลายและตัวทําละลายในปฏิกิริยาการละลาย ก่อให้เกิดพลังงานทีทา
่ ํ
ให้ตวถูกละลายละลายอยู่ในตัวทําละลาย ผลรวมของพลังงานทั้งหมด (W) ต่อ1 โมเลกุลของตัวทําละลายสามารถแสดงได้ดวยสมการ
ั ้
W = W22 + W11 – 2W12 ………………...สมการที่ 1
เมื่อ W22 คือ พลังงานที่ใช้ในการแตกแยกแรงภายในโมเลกุลของตัวถูกละลาย
W11 คือ พลังงานที่ใช้ในการแตกแยกแรงภายในโมเลกุลของตัวทําละลาย
W12 คือ พลังงานที่เกิดจากแรงดึงดูดระหว่างโมเลกุลของตัวถูกละลายและตัวทําละลาย
รูปที่ 1 แสดงกลไกของการละลาย
ถ้า W เป็นบวก แสดงว่าพลังงานที่ต้องใช้ในการทําลายแรงยึดเหนี่ยวมากกว่าพลังงานที่เกิดขึ้นจากการสร้างแรงยึดเหนี่ยว
ระบบต้องรับพลังงานจากภายนอกเข้าไป เพื่อที่จะสามารถเกิดเป็นสารละลายได้ เรียกระบบนี้ว่า endothermic system
ถ้า W เป็นลบ แสดงว่าพลังงานที่ต้องใช้ในการทําลายแรงยึดเหนี่ยวน้อยกว่าพลังงานที่เกิดขึนจากการสร้างแรงยึดเหนี่ยว ระบบ
้
ต้องคายพลังงานออกมา เพื่อทีจะสามารถเกิดเป็นสารละลายได้ เรียกระบบนีว่า exothermic system
่ ้
1.3 ค่าการละลาย หรือขีดการละลาย (Solubility)
1.3.1 ค่าการละลาย (Solubility)
Solubility and Partition phenomena

3. 3
ค่าการละลาย หมายถึงขีดความสามารถของสารในการละลายในตัวทําละลายชนิดหนึ่ง ณ อุณหภูมและ ิ
ความดันหนึ่ง นั่นก็คือปริมาณของสารที่ได้ละลายอยู่ในสารละลายจนได้สารละลายอิ่มตัว (saturated solution) ณ อุณหภูมิและความ
ดันที่กําหนดให้ และเกิดความสมดุลขึ้นระหว่างสารละลายที่เตรียมได้กับส่วนเกินของสาร (excess solute) ซึ่งไม่ละลายและผสมอยู่ใน
สารละลายดังกล่าว
ค่าการละลายของสารอาจแสดงเป็นค่าที่แน่นอน เช่น molarity, molality, mole fraction, %w/w,
%w/v ตามตัวอย่างในตารางที่ 1 หรืออาจแสดงเป็นค่าโดยประมาณตามเภสัชตํารับ ดังตัวอย่างในตารางที่ 2
ตารางที่ 1 หน่วยความเข้มข้นของสารละลาย
ชนิด สัญลักษณ์ คําจํากัดความ
Molarity* M จํานวนโมลของตัวถูกละลายในสารละลาย 1 ลิตร
Normality* N จํานวนกรัมสมมูลของตัวถูกละลายในสารละลาย 1 ลิตร
Molality m จํานวนโมลของตัวถูกละลายในตัวทําละลาย 1 กิโลกรัม
Mole fraction X จํานวนโมลของตัวถูกละลายเทียบกับจํานวนโมลของสารทุกชนิดในสารละลาย
Mole percent - Mole fraction ที่แสดงในรูปเปอร์เซ็นต์
Percent by weight % w/w จํานวนกรัมของตัวถูกละลายในสารละลาย 100 กรัม
Percent by volume* % v/v จํานวนมิลลิลิตรของตัวถูกละลายในสารละลาย 100 มิลลิลิตร
Percent weight in volume* % w/v จํานวนกรัมของตัวถูกละลายในสารละลาย 100 มิลลิลิตร
Milligram percent* Mg % จํานวนมิลลิกรัมของตัวถูกละลายในสารละลาย 100 มิลลิลิตร
* หน่วยความเข้มข้นที่ขึ้นกับอุณหภูมิ
ตารางที่ 2 การเรียกค่าการละลายของสารโดยประมาณตามเภสัชตํารับ
ขีดการละลายของสารโดยประมาณตามเภสัชตํารับ ส่วนของตัวทําละลายที่ใช้ละลายตัวละลาย 1 ส่วน
Very soluble <1
Freely soluble 1-10
Soluble 10-30
Sparingly soluble 30-100
Slightly soluble 100-1,000
Very slightly soluble 1,000-10,000
Practically insoluble or insoluble >10,000
ตารางที่ 3 ค่าการละลายของสารบางชนิดที่อณหภูมิ 25°C
ุ
สาร คําจํากัดความ ค่าการละลาย
Phenobarbital Very slightly soluble 1 g in 1000 ml
Phenobarbital sodium Very soluble 1 g in 1 ml
Atropine Slightly soluble 1 g in 466 ml
Atropine sulfate Very soluble 1 g in 0.4 ml
Codeine Slightly soluble 1 g in 120 ml
Solubility and Partition phenomena

4. 4
Morphine Very slightly soluble 1 g in 5000 ml
Sulfadiazine Practically insoluble 1 g in 13000 ml
Silver chloride Insoluble 1 g in 520 l
Aspirin Slightly soluble 1 g in 300 ml
Phenol Soluble 1 g in 15 ml
Camphor Slightly soluble 1 g in 800 ml
Sodium carbonate Freely soluble 1 g in 3.5 ml
1.4 การประเมินค่าการละลาย
มีข้อควรคํานึงถึง ดังต่อไปนี้
1) ตัวละลายและตัวทําละลายต้องมีความบริสทธิ์ เนื่องจากสิ่งปนเปื้อนมีผลต่อขีดการละลายของสาร
ุ
2) ต้องเตรียมสารละลายอิ่มตัวของตัวละลายในตัวทําละลาย
3) ต้องแยกตัวละลายที่เหลืออยูออกจากสารละลายอิ่มตัวจนหมด
่
4) ต้องควบคุมอุณหภูมิ ณ สภาวะที่ศึกษาให้คงที่
5) วิธีการทีใช้วิเคราะห์ปริมาณสารต้องเชื่อถือได้
่
ขั้นตอนการประเมินขีดการละลายของของแข็งในตัวทําละลาย มีขั้นตอน ดังนี้
1) ทําให้เกิดเป็นสารละลายอิ่มตัว โดยการละลายตัวถูกละลายในปริมาณที่มากเกินพอในตัวทําละลาย
2) กรองเอาส่วนที่ไม่ละลายออก
3) วิเคราะห์หาปริมาณตัวถูกละลายที่อยู่ในสารละลายนั้นๆ
2. ปฏิกิริยาระหว่างตัวถูกละลายและตัวทําละลาย (Solvent-solute interaction)
2.1 ตัวทําละลายมีขั้ว (Polar Solvents)
ค่าการละลายจะขึ้นกับความเป็นขั้ว (polarity) ของตัวทําละลาย (นั่นคือ dipole moment) และความสามารถของตัวถูก
ละลายที่จะเกิด hydrogen bond กับตัวทําละลาย ตัวถูกละลายที่จะละลายได้ในตัวทําละลายมีขั้ว จะเป็นสารที่มีขวเช่นกัน โดยใน
ั้
โครงสร้างอาจจะมีกลุ่ม –OH, -COOH, -NH2 ซึ่งเป็นกลุ่มทีมีขั้วจะจับกับโมเลกุลของตัวทําละลายมีขั้ว เช่น น้ํา ซึ่งแสดงความเป็นขั้ว
่
ดังนี้
มีผู้เสนอกลไกสําหรับตัวทําละลายมีขั้ว (polar solvents) เช่น น้ํา ทําหน้าทีเ่ ป็นตัวทําละลายดังต่อไปนี้
1. ลดแรงดึงดูดระหว่างขั้วประจุตางกันในผลึกของเกลือ (the lattice energy of crystal) โดยดูจากค่า dielectric constant
่
ของตัวทําละลาย ซึ่งยิ่งมีค่าสูงจะยิ่งเพิ่มการละลายของ ionic compounds เช่น เกลือจะละลายได้ดในน้าซึ่งมีคา dielectric
ี ํ ่
Solubility and Partition phenomena

5. 5
constant สูงเท่ากับ 80 แต่จะละลายได้น้อยมากใน chloroform และ benzene ซึ่งมีค่า dielectric constant ต่ําเท่ากับ 5
และ 2 ตามลําดับ
2. ทําให้ covalent bonds ของ strong electrolytes แตกออกโดยอาศัย acid-base reaction ซึ่งตัวทําละลายจะประพฤติตัว
เป็นพวก amphiprotic คือ ในบางกรณีน้ําจะทําหน้าที่เป็นกรดและบางกรณีจะทําหน้าที่เป็นเบส ตัวอย่างดังกรณี กรดแก่ เช่น
HCl ก็จะแตกตัวดังนี้
กรณีกรดอินทรีย์อ่อน (weak organic acid) จะแตกตัวไม่สมบรูณ์ จึงละลายได้น้อยในน้ํา เช่น
แต่จะละลายได้ดีในสารละลายที่เป็นด่าง ตัวอย่างกรดอ่อนนี้ เช่น phenols และ carboxylic acid
3. โมเลกุลของตัวทําละลายจะสามารถเกาะกับโมเลกุลหรือ ions ของตัวถูกละลาย (salvation) ผ่านทาง dipole interaction
forces ซึ่งมักจะเป็นการเกิด hydrogen bond ทําให้การละลายเพิ่มขึ้น ตัวอย่างปฏิกริยา ion-dipole interaction ระหว่าง
ิ
เกลือ sodium ของ oleic acid กับน้ํา จะแสดงดังรูป
2.2 ตัวทําละลายไม่มีขั้ว (Nonpolar solvents)
ตัวทําละลายไม่มีขั้ว เช่น สารพวก hydrocarbons จะมีค่า dielectric constant ต่ํา จึงไม่สามารถลดแรงดึงดูดระหว่างขั้ว
ประจุของ strong และ weak electrolytes หรือไม่สามารถจะทําละลาย covalent bond หรือไม่สามารถ ionize พวก weak
electrolyte (aprotic solvents) และไม่สามารถเกิด hydrogen bond กับพวก nonelctrolytes ได้ ดังนันสารพวก ionic และ polar
้
solutes จึงไม่ละลายหรือละลายได้น้อยมากในตัวทําละลายไม่มีขั้ว (nonpolar solvents) แต่ nonpolar solvents จะสามารถละลาย
สาร nonpolar solutes ได้โดยเกิด weak van der Waals-London forces เพราะฉะนั้น พวก oils, fats หรือพวก alkaloidal
bases และ fatty acids จะละลายได้ใน nonpolar solvents เช่น carbon tetrachloride, benzene และ mineral oil
2.3 ตัวทําละลายกึ่งมีขว (Semipolar Solvents)
ั้
ตัวอย่างเช่น พวก ketones และ alcohol สามารถเหนี่ยวนําให้โมเลกุลของตัวถูกละลายที่ไม่มีขั้ว ให้เกิดความเป็นขั้ว
(polarized) ได้ในระดับหนึ่ง ทําให้เข้ากันกับตัวทําละลายได้ นอกจากนี้ ตัวทําละลายกึงมีขั้ว ยังสามารถทําให้ตัวทําละลายของพวกมี
่
ขั้ว และไม่มข้วเข้ากันได้ดวย เช่น alcohol ช่วยในน้ําและ castor oil เข้ากันได้ นอกจากนี้ propylene glycol สามารถเพิมการละลาย
ีั ้ ่
ระหว่างน้ํากับ peppermint oil และน้ํากับ benzyl benzoate
ลักษณะของตัวทําละลายต่างๆ ในการละลายของตัวถูกละลาย ส่วนใหญ่แล้วจะเป็นไปตามกฎ “like dissolves like” คือ
สารใดๆ ไม่วาจะอยู่ในรูปของแข็งหรือของเหลว จะสามารถละลายและเข้ากันได้เป็นเนื้อเดียวกันกับตัวทําละลายที่มีคุณสมบัติคล้ายคลึง
่
Solubility and Partition phenomena

6. 6
กับสารดังกล่าวเท่านั้น เช่น โครงสร้างทางเคมีที่คล้ายคลึงกัน ขนาดของแรงดึงดูดระหว่างโมเลกุล (intermolecular forces) ขนาดของ
แรงดึงดูดภายในโมเลกุล (cohesive forces) ความมีขั้ว (polarity) และค่า dielectic constant ที่ใกล้เคียงกัน โดยสรุปก็คือ ค่าการ
ละลายจะขึ้นกับผลทางเคมี ไฟฟ้า และโครงสร้างโมเลกุลทีมีต่อการทําปฏิกิริยาระหว่างกันของตัวทําละลายและตัวถูกละลาย
่
ตารางที่ 4 ความเป็นขั้วของตัวทําละลาย และตัวถูกละลายทีสามารถละลายได้ในตัวทําละลายแต่ละชนิด
่
สารละลายสามารถแบ่งตามสถานะ ของตัวทําละลาย
ได้ 3 ชนิด คือ
1) สารละลายแก๊ส (Gaseous solution) เป็น
สารละลายที่ตัวทําละลายเป็นแก๊ส ตัวถูกละลายจะอยู่ในสถานะใดก็ได้ เช่น สารละลายแก๊ส ได้แก่ อากาศ ไอน้ําในอากาศ
2) สารละลายของเหลว (Liquid solution) เป็นสารละลายที่ตัวทําละลายเป็นของเหลว ตัวถูกละลายจะอยู่ในสถานะใดก็ได้ เช่น
น้ําเกลือ น้ําเชื่อม
3) สารละลายของแข็ง (Solid solution) เป็นสารละลายที่ตัวทําละลายเป็นของแข็ง ตัวถูกละลายจะอยู่ในสถานะใดก็ได้ เช่น
ทองเหลือง (Cu ใน Zn)
3. ค่าการละลายของก๊าซในของเหลว (Solubility of Gases in Liquids)
ค่าการละลายของก๊าซ คือ ความเข้มข้นของก๊าซซึ่งละลายและอยู่ในดุลยภาพ (equilibrium) กับก๊าซที่อยู่เหนือสารละลายน้ํา
ตัวอย่างสารละลายของก๊าซในของเหลวในทางเภสัชกรรม เช่น hydrochloric acid, ammonia water และยาเตรียมฟองฟู่
(effervescent preparations) ซึ่งมี carbon dioxide ละลายอยู่ ยาฉีดพ่นหรือยาละอองลอย (aerosol) ซึ่งสารขับเคลื่อน
(propellant) จะเป็น carbon dioxide หรือ nitrogen ซึ่งจะละลายอยู่บางส่วนภายใต้ความดัน
ผลของ pressure : สําหรับสารละลายเจือจางทีอุณหภูมิคงที่ อธิบายได้โดย Henry’s law คือ ความเข้มของก๊าซที่ละลายอยู่จะ
่
เป็นสัดส่วนกับ partial pressure ของก๊าซที่อยู่เหนือสารละลายนั้นที่ดุลยภาพ ซึ่งจะเท่ากับความดันทังหมดเหนือสารละลายลบด้วย
้
ความดันไอของตัวทําละลาย โดยสรุปแล้ว เมื่อความดันเพิ่มขึ้น จะทําให้ค่าการละลายของก๊าซเพิ่มขึ้นด้วย
ผลของ temperature : โดยทั่วไปเมือ อุณหภูมิเพิ่มขึ้นจะทําให้ค่าการละลายของก๊าซส่วนใหญ่ลดลง และทําให้ก๊าซมีแนวโน้ม
่
ขยายตัวขึ้น ตัวอย่างเช่น การเตรียมน้ํากลั่นสําหรับยาฉีดตามเภสัชตํารับที่ปราศจากก๊าซ carbon dioxide เตรียมได้โดยการต้มเพือไล่
่
อากาศออกจากน้ํา นอกจากนียังมีจดที่ตองพึงระวังคือการเปิดภาชนะที่บรรจุสารละลายของก๊าซ เช่น ยาเตรียมละอองลอย (aerosols)
้ ุ ้
ในอากาศอุ่นหรือที่อุณหภูมิสูง เช่น ก๊าซทีใช้เป็น ethyl nitrate ควรจะเปิดโดยแช่ภาชนะในน้ําแข็งหรือน้ําเย็นเพื่อลดอุณหภูมิ
่
ผลของ chemical reaction : Henry’s law จะใช้กบก๊าซกรณีที่ความเข้มข้นต่ําๆ แต่ก๊าซเช่น hydrogen chloride, ammonia
ั
และ carbon dioxide จะละลายได้ดี จะทําให้เกิดการเบียงเบนไปจากทฤษฏี เนื่องจากเกิดปฏิกริยาระหว่างก๊าซกับตัวทําละลาย ซึ่งปกติ
่
จะทําให้คาการละลายสูงขึ้น เช่น hydrogen chloride จะมีค่าการละลายสูงกว่า oxygen ถึง 10,000 เท่า
่
Solubility and Partition phenomena

7. 7
4. ค่าการละลายของของเหลวในของเหลว (Solubility of Liquid in Liquid)
ปกติสารละลายทางเภสัชกรรมมักจะประกอบด้วยของเหลวอย่างน้อย 2 ชนิด เช่น การเติม alcohol ลงในน้ําเพือเติมเป็น ่
hydroalcoholic solution ที่ความเข้มข้นต่างๆ หรือการเติม volatile oils ผสมกับน้ําเพื่อให้เกิดสารละลายเจือจางที่เรียกว่า
aromatic waters หรือการเติม volatile oils ใน alcohol เพื่อให้ได้สารละลายเข้มข้นที่เรียกว่า spirits และ elixirs หรือการผสม
ether กับ alcohol ในยาเตรียม collodions หรือ fixed oils ต่างๆที่จะผสมลงไปเพื่อเตรียมยาเตรียมชนิด lotions, spray และ
medicated oils
การละลายของของเหลวในของเหลวจะได้เกิดได้ดี เมื่อแรงดึงดูดภายในโมเลกุลของสารทังตัวถูกละลายและตัวทําละลายมีค่า
้
ใกล้เคียงกัน แรงดึงดูดทีจะทําให้ตัวถูกละลายลายได้ในตัวทําละลาย เป็นความดันภายใน เรียกว่า internal pressure (Pi) ซึ่งค่าความ
่
ดันภายในของของเหลวที่ไม่มขวจะมีค่าต่ํา ส่วนของเหลวที่มขวจะมีค่าสูง ของเหลวที่มค่าความดันภายในใกล้เคียงกันจะละลายเข้ากันได้
ี ั้ ี ั้ ี
ดี ส่วนที่มีคาความดันภายในต่างกันมากจะไม่สามารถละลายเข้ากันได้ ซึงเราสามารถคํานวณได้จาก
่ ่
ΔHv = ความรอนของการกลายเปนไอ (heat of vaporization)
Pi = ΔHv – RT
V = ปริมาตรโมลารของของเหลว ณ อุณหภูมิคงที่ T
V
การละลายของของเหลวในของเหลว อาจแบ่งได้เป็น 2 ประเภท คือ
1. Complete miscibility หมายถึง ลักษณะของของเหลว 2 ชนิดหรือมากกว่า เมื่อนํามาผสมกันจะละลายซึ่งกันและกันในทุก
อัตราส่วนจนได้เป็นสารละลายเนื้อเดียวกัน ได้แก่ สารพวก polar และ semipolar เช่น น้ําสามารถเข้ากันได้ (misible) กับ
alcohol, glycerine หรือ alcohol สามารถเข้ากันได้กับสารพวก nonpolar เช่น benzene กับ carbon tetrachloride
2. Partial miscibility หมายถึงลักษณะของของเหลว 2 ชนิดหรือมากกว่า เมื่อนํามาผสมกันจะละลายซึ่งกันและกันได้เพียง
บางส่วนเท่านั้น เช่น phenol ผสมกับน้ํา ส่วนหนึ่งของ phenol จะละลายในน้ําและน้ําบางส่วนจะละลายใน phenol แต่
ส่วนผสมทั้งหมดของ phenol กับน้ําจะไม่รวมกันเป็นเนื้อเดียวกัน
รูปที่ 2 การละลายของ phenol ในน้ําที่อัตราส่วนและอุณหภูมิต่างๆ
Solubility and Partition phenomena

8. 8
3. Immiscible system หมายถึง ของเหลว 2 ชนิดหรือมากกว่า เมื่อนํามาผสมกันจะไม่ละลายซึ่งกันและกัน ของเหลวจะแยก
ชั้นกันอยู่ เช่น น้ํากับน้ํามัน เป็นต้น
5. ค่าการละลายของของแข็งในของเหลว (Solubility of Solids in Liquids)
เป็นชนิดที่สําคัญที่สุดทางเภสัชกรรม ซึ่งการทํานายค่าการละลายของของแข็งในของเหลวยังไม่แม่นยํานัก เนื่องจากการมีตัว
แปรซับซ้อนมากมายที่มีผลต่อค่าการละลาย อีกทังสารละลายทางเภสัชกรรมจะมีตัวถูกละลาย และตัวทําละลายหลายชนิด
้
5.1 Ideal Solutions
ค่าการละลายของของแข็งในสารละลายอุดมคติ จะขึ้นกับ อุณหภูมิ จุดหลอมเหลวของของแข็ง และ molar heat of fusion
ในสารละลายอุดมคตินี้ heat of solution จะเท่ากับ heat of fusion ซึ่งมีค่าคงที่ไม่ข้นกับอุณหภูมิและธรรมชาติของตัวทําละลาย
ึ
ST ΔH ƒ ⎛ T 2 − T1 ⎞
− log Xi12 = soln
⎜ ⎟
S T2 2.303R ⎜ T1 T 2
⎝
⎟
⎠
โดยที่ Xi2 = ideal solubility ของตัวถูกละลาย (mole fraction)
ΔHf = heat of fusion
T2 = จุดหลอมเหลวของตัวถูกละลาย
T1= อุณหภูมิของสารละลาย (oK)
R = ค่าคงที่ของก๊าซ เท่ากับ 1.987 cal/mole.deg
เมื่ออุณหภูมิสงกว่า melting point ของแข็งจะกลายเป็นของเหลว ซึงเข้ากันได้กับตัวทําละลายที่เป็นของเหลวในทุกอัตราส่วน
ู ่
ดังนั้น สมการนีจึงใช้ไม่ได้เมื่อ T1 > T2
้
5.2 Nonideal Solutions
Activity ของตัวถูกละลายจะเท่ากับความเข้มข้นคูณด้วย activity coefficient ถ้าความเข้มข้นในหน่วย mole fraction (γ2)
จะได้
a2 = X2γ2 จะได้ log a2 = log X2 + log γ2
ใน ideal solution จะได้ a2 = Xi2 (γ2 = 1) เพราะฉะนั้น จะได้
S Ti ΔH ƒ ⎛ T2 − T1 ⎞
− log X 12 = soln
⎜ ⎟ + log γ2
S T2 2.303R ⎜ T1T2 ⎟
⎝ ⎠
Solubility and Partition phenomena

9. 9
จะเห็นว่า ค่าการละลายในหน่วย mole fraction จะเท่ากับผลบวกของค่าการละลายในสารละลายอุดมคติ และ log ของ
activity coefficient ของตัวถูกละลาย ซึ่ง γ2 จะขึ้นกันธรรมชาติของตัวถูกละลายและตัวทําละลาย อุณหภูมิของสารละลาย log γ2 จะ
พิจารณาจากแรงยึดระหว่างโมเลกุลของการดึงดูดระหว่างกันทีจะต้องเอาชนะ เพื่อแยกโมเลกุลของตัวทําละลายออกจากกันแล้วนําไป
่
แทรกอยู่ในระหว่างโมเลกุลของตัวทําละลาย ดังที่ได้อธิบายในกลไกการละลาย
5.3 Solubility of Salts in Water
สารส่วนใหญ่จะมีขบวนการละลายเป็นแบบ endothermic (ΔHsoln เป็นบวก) นั่นคือจะต้องดูดความร้อนเข้าไปเพือใช้ในการ
่
ละลาย เพราะฉะนั้นเมื่อเพิ่มอุณหภูมิขึ้น การละลายจะสูงขึ้นด้วย ในทางกลับกัน สารบางอย่างจะมีขบวนการละลายเป็นแบบ
exothermic (ΔHsoln เป็นลบ) นั่นคือจะคายความร้อนออกขณะละลาย เพราะฉะนั้นเมื่อเพิ่มอุณหภูมิขึ้น การละลายจะต่าลงด้วย
ํ
ตารางที่ 5 แสดงค่า heat of solution ของสารบางชนิด
สาร ΔHsoln (kcal/mole), at 25°C
HCl - 17.96
KOH - 13.7
NaOH - 10.6
CH3COOH - 0.36
KMnO4 + 10.4
C2H2OH - 3.1
KI + 4.3
NaCl + 1.0
LiCl - 8.8
AgCl + 15.0
Ca(OH)2 - 2.79
Methylcellulose +
Mannitol + 5.26
Phenol +
Sodium carbenicillin -
Hydrate salts +
Anhydrous salts -
5.4 Solubility of Slightly Soluble Electrolytes
ค่าการละลายของ slightly soluble eledtrolytes จะอธิบายโดย solubility product constant (Ksp) ของสารนั้น เช่น
กรณี Silver chloride (AgCl) ซึ่งเป็นสาร electrolyte ที่ละลายน้ําได้น้อย เมื่อนํา AgCl ปริมาณที่มากเกินพอไปละลายในตัวทําละลาย
ที่อุณหภูมิค่าหนึ่ง จะได้สมการแสดงการละลายดังนี้
AgCl solid ⇔ Ag + + Cl −
เมื่ออยูในสภาวะสมดุล
่
[Ag + ] [Cl − ]
=K
AgClsolid
Solubility and Partition phenomena

10. 10
กําหนดให้ความเข้มข้นของของแข็งทีอยู่ในสารละลายมีค่าคงที่
่
[Ag + ] [Cl − ] = K sp
ค่า solubility product constant (Ksp) (ตารางที่ 6 ) สามารถนําไปใช้ในการคํานวณหาค่าการละลายของสาร electrolyte
ที่ละลายน้ําน้อยได้
ตัวอย่าง Calcium carbonate มีค่า Ksp เท่ากับ 9 x 10-9 (25°C) จงหาค่าการละลายของ calcium carbonate
***นั่นคือต้องการหาความเข้มข้นของ CaCO3 ในสภาวะสมดุลนั่นเอง
ที่สมดุล
CaCO 3solid ⇔ Ca 2+ + CO 3 -
2
x molar x molar x molar
Ksp = 9 x 10-9 = [Ca2+][CO32-]
9 x 10-9 = X2
X = √(9x10-9) = 9.49 x 10- 5 Molar
ตารางที่ 6 ค่า solubility product constant (Ksp) ของ electrolyte ที่ละลายน้ําได้น้อย
สาร Ksp อุณหภูมิ (°C)
Aluminium hydroxide 7.7 x 10-13 25
Barium carbonate 8.1 x 10-9 25
Barium sulfate 1.0 x 10-10 25
Calcium carbonate 9.0 x 10-9 25
Calcium sulfate 6.1 x 10-5 20
Ferric hydroxide 1.0 x 10-36 18
Ferrous hydroxide 1.6 x 10-14 18
Lead carbonate 3.3 x 10-14 18
Lead sulfate 1.1 x 10-8 18
Magnesium carbonate 2.6 x 10-5 12
Magnesium hydroxide 1.4 x 10-11 18
Mercurous chloride 2.0 x 10-18 25
Mercurous iodide 1.2 x 10-28 25
Silver bromide 7.7 x 10-13 25
Silver chloride 1.3 x 10-10 25
Silver iodide 1.5 x 10-16 25
Zinc hydroxide 1.8 x 10-14 18
Zinc sulfide 1.2 x 10-23 18
5.5 Solubility of Weak Electrolytes
Solubility and Partition phenomena

11. 11
ยาส่วนมากจะเป็นกรดอ่อนและด่างอ่อน ซึงมีค่าการละลายในน้ําต่ํา จึงนําไปทําปฏิกิรยากับด่างแก่หรือกรดแก่จนอยูในรูป
่ ิ ่
ไอออนที่ละลายน้ําได้ ดังนั้นจะเห็นว่า pH มีผลต่อการละลายพวก weak electrolytes ฉะนั้นในการเตรียมยาเตรียมของสารเหล่านี้ให้
เป็นสารละลายเนื้อเดียวกัน จึงต้องปรับ pH ให้เหมาะสม ซึ่งนิสิตจะได้เรียนในหัวข้อเรื่อง acid-base
6. ปัจจัยที่มีผลต่อค่าการละลาย
6.1 อุณหภูมิ
จากทีกล่าวข้างต้น การเพิ่มหรือลดอุณหภูมิมผลต่อค่าการละลาย ขึ้นกับว่าการละลายของสารชนิดนั้นๆ เป็นปฏิกิริยาดูดหรือ
่ ี
คายความร้อน ในกรณีทการละลายเป็นปฏิกิรยาดูดความร้อน เช่น โพแทสเซียมไนเทรต (KNO3) เมื่อเพิ่มอุณหภูมิการละลายจะเพิ่มขึ้น
ี่ ิ
ในขณะที่การละลายของแคลเอซิเทต ((CH3COO)2Ca.2H2O) ในน้ําเป็นปฏิกริยาคายความร้อน เมื่อเพิ่มอุณหภูมิการละลายจะลดลง ใน
ิ
กรณีของการละลายเกลือโซเดียมคลอไรด์ (NaCl) ในน้ํา การเพิ่มอุณหภูมิจะให้ผลเปลี่ยนแปลงเพียงเล็กน้อย อย่างไรก็ตาม สารบางชนิด
จะมีละลายเพิ่มขึ้นเมื่อเพิ่มอุณหภูมิช่วงหนึง แต่เมื่อเพิ่มอุณหภูมิขึ้นอีกการละลายจะกลับลดลง เช่น โซเดียมซัลเฟต โดยทั่วไปสารและตัว
่
ยามักจะมีการดูดความร้อนไปใช้เพื่อช่วยให้เกิดการละลาย ในกรณีนการเพิ่มอุณหภูมของสารละลายจะเป็นการเพิ่มอัตราเร็วของการ
ี้ ิ
ละลายด้วย
6.2 โครงสร้างโมเลกุลของตัวถูกละลาย
จากตารางที่ 7 การเปลี่ยนแปลงรูปร่างโมเลกุลไอโซเมอร์ของเพนทานอล (pentanol isomers) ต่อค่าการละลาย พบว่า สารที่
มีลกษณะโครงสร้างแตกแขนงระเกะระกะมีการละลายในน้ําดีกว่าสารที่มลักษณะโครงสร้างเป็นระเบียบหรือมีแขนเป็น
ั ี
ไฮโดรคาร์บอนสายตรง และสารที่มีโมเลกุลขนาดเล็ก มีน้ําหนักโมเลกุลน้อย จะละลายน้ําได้ดีกว่าสารที่มีโมเลกุลขนาดใหญ่ มี
น้ําหนักโมเลกุลมาก
ตารางที่ 7 ค่าการละลายในน้ําของไอโซเมอร์ของเพนทานอล
Solubility and Partition phenomena

12. 12
นอกจากนี้หมู่แทนที่บนโมเลกุลของตัวถูกละลาย ถ้าเป็นหมู่แทนที่ทชอบน้ํา (hydrophilic group) มีผลให้ค่าการละลายใน
ี่
น้ํามากกว่า หมู่แทนที่ทชอบไขมัน (lipophilic group) ตารางที่ 7 แสดงสมบัติความชอบน้ํา และชอบไขมันของหมู่แทนที่ชนิดต่างๆ
ี่
ตารางที่ 8 สมบัติการชอบน้ําและชอบไขมันของหมู่เคมีชนิดต่างๆ
Chemical group Hydrophilic/Lipophilic properties
-CH3 Lipophilic
-CH2 Lipophilic
-Cl, -Br, -I Lipophilic
-N(CH3)2 Lipophilic
-SCH3 Lipophilic
-OCH2CH3 Lipophilic
-OCH3 Slightly hydrophilic
-NO2 Slightly hydrophilic
-CHO Hydrophilic
-COOH Slightly hydrophilic
Solubility and Partition phenomena

13. 13
-COO- Very hydrophilic
-NH2 Hydrophilic
-NH3+ Very hydrophilic
-OH Very hydrophilic
ตารางที่ 9 ผลของ hydrophilic-lipophilic group ต่อค่าการละลายในน้ําของ Acetanilid และอนุพันธ์
Acetanilid X Solubility (mg/l)
H 6.38
NH COCH3
Methyl 1.05
Ethoxyl 0.93
Hydroxyl 13.90
X Nitro 15.98
Aceto 9.87
จุดเดือดและจุดหลอมเหลว เป็นค่าที่บอกถึงความแข็งแรงของแรงยึดเหนี่ยวระหว่างโมเลกุลของของเหลว ตัวยาที่มจุดเดือดี
หรือจุดหลอมเหลวสูงแสดงว่ามีแรงยึดเหนี่ยวระหว่างโมเลกุลสูง ค่าการละลายจะต่ําในน้ําเมือเทียบกับตัวยาที่มจดเดือดต่ํา ดังแสดงใน
่ ีุ
ตารางที่ 10 และ11
ตารางที่ 10 แสดงค่าการละลายในน้ําของ pentanol isomer
สาร จุดเดือด (0C) ค่าการละลาย (molarity, m)
n-Pentanol 137.8 0.26
2-Methyl-1-butanol 128.7 0.347
3-Pantanol 115.3 0.615
2-Methyl-2-butanol 102.0 1.403
ตารางที่ 11 ค่าการละลายของ aromatic compounds ที่มจุดหลอมเหลวต่างๆกัน
ี
สาร จุดหลอมเหลว (°C) เศษส่วนโมลของตัวถูกละลาย
Naphthalene 80 0.27
Phenanthrene 99 0.21
Solubility and Partition phenomena

14. 14
Anthrancene 217 0.0081
การจัดเรียงของโครงร่างผลึก ความแข็งแรงของการยึดเกาะโมเลกุลหรือไอออนทีอยู่ใกล้กัน สามารถแสดงได้ดวยค่าพลังงาน
่ ้
โครงร่างผลึก (crystal lattice enthalpy) การจัดเรียงของโมเลกุลที่แตกต่างกันจะมีผลให้พลังงานโครงร่างผลึกแตกต่างกัน และส่งผล
ให้สมบัติทางกายภาพของสารแตกต่างกันด้วย ได้แก่ จุดหลอมเหลว การละลาย สารที่มีสูตรโครงสร้างโมเลกุลเหมือนกันแต่มีการจัดเรียง
โมเลกุลในโครงร่างผลึกต่างกันเรียกว่า พหุสัณฐาน (polymorphs) รูปแบบของผลึกสารทีมพลังงานโครงร่างผลึกต่ําสุดจะมีความคงตัว
่ี
สูงสุดจัดเป็น ผลึกที่คงตัว (stable form) และมีจุดหลอมเหลวสูงที่สุด ในทางตรงข้ามรูปแบบการจัดเรียงตัวที่มีโครงร่างผลึกสูงจะมี
ความคงตัวต่ําเป็นผลึกที่ไม่คงตัว (metastable form) และมีจุดหลอมเหลวต่ํา
6.3 Hydration and solvation
6.3.1 Hydration of non-electrolytes สารที่มีโมเลกุลขนาดใหญ่ มักจะละลายน้ําได้ยากหรือไม่ละลายน้ําเลย
แต่ถาโมเลกุลนันๆ ประกอบด้วย –OH group เป็นจํานวนมาก ก็สามารถช่วยทําให้โมเลกุลเกิด hydrogen bonding กับโมเลกุลของน้ํา
้ ้
ที่อยู่ลอมรอบและมีผลทําให้เกิด hydration ค่าการละลายจะเพิ่มขึ้นอย่างมาก เช่น การละลายของ sucrose manitol และ sorbitol
้
ในน้ํา เป็นต้น
6.3.2 Hydration of ionic species ไอออนชนิดต่างๆทัง anions และ cations เป็นกระจายอยู่ในน้าจะมีแรง
้ ํ
ดึงดูดกับโมเลกุลของน้ําและแรงดึงดูดดังกล่าวมีขนาดค่อนข้างสูง ทําให้ไอออนเกือบทุกชนิดมีโมเลกุลของน้าล้อมรอบ เป็นชั้นบางๆ การ
ํ
เคลื่อนที่ของไอออนทุกครั้งจะพาเอาชั้นของน้าไปด้วย จํานวนโมเลกุลของาน้ําที่เข้าล้อมรอบไอออนซึ่ง เรียกว่า hydration number จะ
ํ
ขึ้นอยูกับขนาดและจํานวนประจุของไอออน เช่น monovalent ions จะมี hydration number = 4 ส่วน polyvalent ions จะมี
่
hydration number ลดน้อยลง ไอออนที่มีขนาดเล็กจะมี hydration number สูงเมื่อเทียบกับไอออนที่มขนาดใหญ่ี
7. Partition phenomena
Partition phenomena คือปรากฎการณ์ที่ตวถูกละลาย (Solute) ละลายอยู่ในตัวทําละลาย 2 ชนิดที่ไม่เข้ากัน (Immiscible
ั
solvent) จนเกิดสภาวะสมดุล ซึ่งค่าคงที่ค่าหนึงทีใช้อธิบายปรากฎการณ์นี้ ได้แก่ค่า Partition coefficient (สัมประสิทธิการแบ่งภาค)
่ ่ ์
ซึ่งมีค่าเท่ากับอัตราส่วนความเข้มข้นของตัวถูกละลายในแต่ละวัตภาคของตัวทําละลาย 2 ชนิดที่ไม่เข้ากัน ณ สภาวะสมดุล
โดยทั่วไปค่าสัมประสิทธิ์การแบ่งภาค (P) ของตัวถูกละลายใดๆ หมายถึง อัตราส่วนความเข้มข้นของตัวถูกละลายนั้นๆในวัต
ภาคน้ํา และวัตภาคของ hydrophobic solvent เช่น 1-Octanol ณ สภาวะสมดุล และเป็นค่าที่บ่งบอกถึงความชอบน้ําหรือไม่ชอบน้ํา
ของตัวถูกละลายแต่ละชนิด
ถ้าตัวถูกละลายสามารถแตกตัวได้ (เป็นกรดหรือด่าง)
ค่าสัมประสิทธิ์การแบ่งภาค หรือ ค่า P = [HA]o / [HA] aq
โดยทั่วไปค่าสัมประสิทธิ์การแบ่งภาคของตัวถูกละลายหรือตัวยาใดๆ นิยมแสดงในรูปของค่า log P
Solubility and Partition phenomena

15. 15
ตารางที่ 12 ค่าสัมประสิทธิ์การแบ่งภาคของยาบางชนิดใน 1-octanol-water หรือ 1-octanol-phosphate buffer
Drug log P
Ascorbic acid -1.64
Ethanol - 0.31
Phenobarbital 1.47
α- Tocopherol 12.28
จากตาราง เมือพิจารณาจากค่า log P จะเห็นว่า ascorbic acid เป็นยาที่ชอบน้ําเนื่องจากมีคา log P ต่ํา ในขณะที่ α-
่ ่
tocopherol เป็นยาที่ไม่ชอบน้ําเนื่องจากมีคา log P สูง
่
บรรณานุกรม
Gennaro, AR. (1995) Remington: the science and practice of pharmacy. 19th Ed., Mack publishing Company,
Pennsylvania.
Lien, EJ. & Ren, SS. (2007) Partition coefficients: In Swarbrick, J., editor: Encyclopedia of Pharmaceutical
Technology. 3rd Ed. Informa Healthcare, New York.
Martin, A., Swarbrick, J., Cammarata, A. (1983) Physical Pharmacy. 3rd Ed., Lea & Febiger, USA.
ดวงดาว ฉันทศาสตร์ (2551) สารละลายและหลักการละลาย, บริษัท ประชาชน จํากัด: กรุงเทพฯ.
สมพล ประคองพันธ์ (2529) การพัฒนาตํารับยาน้ํา, พิมพ์ครังที่ 1, คณะเภสัชศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหิดล: กรุงเทพฯ.
้
Solubility and Partition phenomena