1. SIK ATEŞLENEN ÇOCUK
Dr. Can ÖZTÜRK
NE ZAMAN İMMÜN YETMEZLİK ?

2. 2

3. Ağır Kombine İmmün Yetersizlik
(SCID)

4. 4

5. AKİY önemli ipuçları
• Yaşamın ilk haftalarında /aylarında görülen ağır
KLİNİK
• Daha sık VİRAL veya MANTAR enfeksiyonları
• Sık KRONİK DİYARE (sıklıkla ‘gastroenterit’ olarak
adlandırılır)
• Sık SOLUNUM ENFEKSİYONU ve MONİLİAZİS
• GELİŞME GERİLİĞİ (aşikar bir enfeksiyon olmadan?)
• LENFOPENİ (Sıklıkla gözden kaçar)
5

6. Pediatrik Acil
Ağır Kombine İmmün Yetersizlik (SCID)
 Hem humoral hem hücresel fonksiyon bozukluğu
 Pozitif aile öyküsü %50-60
 Yaşamın ilk yılında, mutlak lenfosit sayısı <1500/mm3
 KİT yaşamın ilk 3 ayı içersinde yapılırsa, %95 sağ
kalım şansı, yapılmazsa hemen hemen ex
6

7. 7

8. 8X-SCID, 4/12, ‘Graft Versus Host’ un neden olduğu ekzantem

9. 9OMENN SENDROMU

10. 10
OMENN SENDROMU, 2/12, Eritrosqumöz ekzantem ve saç kaybı

11. 11OMENN SENDROMU; Eritrodermik rash ve aksillada lenfadenopati

12. 12PNP (Purine Nucleotide Phoshorylase) AKİY, iradiye kan sonrası GVH

13. 13MHC class II eksikliği, BCG sonrası abse

14. 14
SCID, Pnemocystis carinii, interstitial pneumonitis

15. OLASI PRİMER İMMÜN YETMEZLİĞİ HABER VEREN SEMPTOM ve
BULGULAR
15

16. OLASI PRİMER İMMÜN YETMEZLİĞİ HABER VEREN SEMPTOM ve
BULGULAR
AİLE ÖYKÜSÜNÜ HATIRLAYIN
•AKRABA EVLİLİĞİ
•AÇIKLANAMAYAN ERKEN BEBEK ÖLÜMLERİ
•OLASI BİR İMMÜN YETMEZLİĞİN AİLE ÖYKÜSÜ PATERNİ
BENZER SEMPTOMLARIN AİLEDE BULUNMASI
(kadınların taşıyıcı erkeklerin etkilendiği kalıtım veya kalıtımın iyi bilinen farklı bir modeli)
16

17. 17
X-kalıtım
Primer
İmmün
Hastalıklar

18. ERKEN TANIYA ULAŞIMDA EN
PRATİK NOKTA!
Yineleyen, inatçı, fıratçı enfeksiyonlar
Aile öyküsü (akraba evliliği, açıklanamayan
erken bebek ölümleri ve olası bir immün
yetmezliğin aile paterni)
Eşlik eden klinik bulguların hatırlanması
18

19.  Olağan dışı (anormal) saç görünümü
 İmmünolojik dokuların gelişim geriliği
(yokluğu); timüs, lenf nodları ve tonsiller
 Anjioödem ( ürtiker eşlik etmeksizin)
 Ataksi
 Otoimmünite
 Aile bireylerinde otoimmün hastalık
 Kanama eğilimi, trombositopeni, küçük
trombosit
 Konjenital kardiyak anomaliler
 Kronik ishal (malabsorbsiyon, pankreas
yetersizliği)
 Göbek kordonun geç düşmesi (> 4 hf)
 Süt dişlerinin değişmesinin gecikmesi
 Dişlerin düzensizliği veya diğer
anomaliler
 Yaşıtlarına göre
fiziksel, bilişsel, davranışsal ve sosyal
gelişimde gerilik
OLASI PRİMER İMMÜN YETMEZLİĞİ HABER VEREN SEMPTOM ve
BULGULAR
FARKLI FARKLI KLİNİK BULGULAR
P.İ.Y’İ VURGULAYABİLİR, ama olmayabilir
19

20.  Tedavisi zor obstrüktif akciğer hastalığı
 Çomak parmak
 Dismorfizim
 Ağır ekzama, dermatit
 Açıklanamayan EOZİNOFİLİ
 Yüz anormallikleri
 Gelişme geriliği (çocuk) veya aşırı
zayıflama (erişkin)
 FAGOSİTLERDE dev granüller
 Ağır gingivostomatitis, yineleyen aftlar
 ‘Graft-versus host’ ; transfüzyon sonrası
veya anneden infanta transfüzyon
 Güneş ışığına aşırı duyarlılık
 HİPOKALSEMİK nöbetler
 Aşırı lenfadenopati
OLASI PRİMER İMMÜN YETMEZLİĞİ HABER VEREN SEMPTOM ve
BULGULAR
FARKLI FARKLI KLİNİK BULGULAR
P.İ.Y’İ VURGULAYABİLİR, ama olmayabilir
20

21.  Lenfopeni
 Malignite (ağırlıklı olarak lenfoma)
 Mikrosefali
 Yeni doğanın eksüdatif eritrodermisi
 Organomegali (dalak, karaciğer)
 Parsiyel albinizm, soluk cilt
 Kötü yara iyileşmesi; skar
 Retinal lezyonlar
 Kaburga anormallikleri
 Büyümenin duraklaması veya orantısız
büyüme
 Telenjektazi
 Timoma
 Açıklanamayan
bronşektazi, pnömotaseller, interstisyel
akciğer hastalığı
 Vaskülit
OLASI PRİMER İMMÜN YETMEZLİĞİ HABER VEREN SEMPTOM ve
BULGULAR
FARKLI FARKLI KLİNİK BULGULAR
P.İ.Y’İ VURGULAYABİLİR, ama olmayabilir
21

22. Primer İmmün Yetmezlik
Klinik Sınıflandırılması
2
10
18
20
50
0 10 20 30 40 50 60
kompleman yet.
Hücresel yet.
Fagosit boz.
Kombine yet.
Antikor yet.
Seri 1
Bonilla F., et.al. Practice parameter for the diagnosis and treatment of primary immunodeficiency. Annals of
Allergy, Asthma, & Immunology. May, 2005 (volume 94).
22

23. Çocuk ve erişkinlerde primer antikor eksikliği
başlıca nedenleri
Yaş Çocuk Erişkin
<2 SÇGH
X-bağlantılı agamaglobülinemi
Hiper-IgM
X-bağlantılı agamaglobülinemi
Hiper-IgM
3-15 Selektif antikor eksikliği
CVID
Selektif IgA eksikliği
16-50 Selektif antikor eksikliği
CVID
Selektif IgA eksikliği
>50 Timoma ile antikor eksikliği
23

24. < 5 mg/dl
> 2 yaş
< 500 mg/dl
> 1 yaş
İMMÜN FONKSİYON TESTLERİ
Serum immunoglobulin(IgG, IgM, IgA) and IgG subclass concentrations in healthy children: a study using nephelometric technique.
The Turkish Journal of Pediatrics 2005; 47: 19-24
24

25. Total Ig G<500 mg/dl
IgA <5 mg/dl
IgM <15 mg/dl
IgG <200 mg/dl
IgM 150-1000 mg/dl
IgE >1500 mg/dl

26. ŞABLONLAR

27. CD3+ %70-80
CD19+ %15-20
CD4+
CD8+
CD16+CD56+ %10-15
Aktive T hücresi
LENFOSİT SUBTİPLERİ
İMMÜN FONKSİYON TESTLERİ
27

28. En Sık Görülen İmmün Yetersizlik
IgA Eksikliği
1. Serum IgA < 5 mg/dl
2. Normal IgG ve IgM
3. Normal hücresel immünite
4. Normal antikor yapımı
Sağlıklı kan bağışlayan ve serum IgA düzeyi <0.08 g / l
bireyler 20 yıl izlendi
Tekrarlayan / ciddi
bakteriyel enfeksiyonlar
RR * 3-4
Otoimmün hastalık
Sistemik / spesifik organ
RR * 2 RR * 6
Gıda (süt) intoleransı
RR * 2-4
RR: relatif risk 28

29. 29

30. Erişkin Dönemde Ortaya Çıkan Klinik Olarak En
önemli-sık Primer İmmün Yetersizlik; CVID
 Heterojen bir grup hastalık
 Çocukluk (6-10 yaş), erişkin (26-30 yaş) pik yapar
 Hastaların 2/3 erişkin dönemdedir
 Tümünde kusurlu antikor oluşumu ve Ig azalması var
 Total Ig seviyesi tanı anında 300 mg/dl’nin altında, IgG 250
mg/dl’nin altında
 Tanı konulduğunda hedef organ hasarı gerçekleşmiştir.
30

31. 31

32. 32

33. 33

34. 1.Klnk görünüm 2.Şüpheli İ.Y 3.Patojen m.o 4.Spsfk özellik 5.Tanı protokol 6.N-immünolojik
Yineleyen
KBB ve
Solunum
yolu
hastalıkları
Sel. Antikor. yet.
CVID
Kompleman. Yet.
Bazı Fagositer. yet.
(nötropeni)
WAS
HIV
Ekstra-sellüler
bakteriler
Giardia-gelişme
geriliği
Enteroviral enfek.-
meningoansefali
Açıklanamayan
Bronşektazi
Protokol 1’e git
Çoğu P.İ.Y Ø
Hayati tehlike ⇩
A.E (-) ⇨ 6.
Sık: Sigara,
Astım,
Fe(-), GÖR
Nadir: Kistik
fibroz, YCA, Kong.
Anomali, BPD,
Protein kaybı
Daha nadir: silier
disk. α1(-)
P.İY’in FARKLI KLİNİK GÖRÜNÜMLERİ
Tanı sürecinde yön göstergeleri
34
Patient-centred screening for primary immunodeficiency: a multi–stage diagnostic protocol designed for non-immonologists
Clinical and Experimental Immunology, 2006, 145:204–214

35. Adım 1
Ağır antikor eksikliği ve nötropeni, DIŞLAYIN
Uygulama
Tam kan sayımı (Trombosit volümü, mutlak lenfosit sayısı, nötrofil ve
eozinofil sayısı), Ig-G, Ig-M ve Ig-A
Sonraki Adım Nötropeni: Protokol 3, adım 2. Agamaglobülinemi adım 3.
En az bir izotip azalmış: adım 2. Ig-A yet.: adım 2.
Normal sonuçlar: tekrarlayan meningokok durumunda adım 2b; tekrarlayan KBB ve solunum yolu
enfeksiyonlarında klinik durumun düzelip düzelmeyeceğini görmek için 3-6 ay bekleyin; sorun
devam ederse adım 2(a+b).
Adım 2a Antikor eksikliği
Uygulama İlaçlar, lenfoid malignite ve immünglobulin kaybı (idrar, gaita) ikincil değilse: aşı yanıtlarını
(booster) (tetanoz; >2-3 yaş ankonjuge pnömokok aşısı; yaşa uygun tanımlanmış seviyenin
üzerindeki artış (+) kabul edilir). IgG subgrup ve M-proteinlerini akla getirin.
Sonraki Adım adım 3
Adım 2b Kompleman eksikliği
Uygulama CH50 ve AH50. MBL akla getirin. Anjioödem durumunda; C1- inhibitör düzeyi, atak sırasında C4
Sonraki Adım adım 3
35

36. Adım 3 İmmünolojik inceleme devamı Olası tanılar
Agamaglobülinemi (Adım1) lenfosit alt tipleri, lenfosit proliferasyon
testlerini düşünün, olası defektin genetik
incelemesi
Agamaglobülinemi (x kalıtım veya
otozomal resesif)
Adım 2a, normal sonuçlar İzlem. Sorunlar devam ederse, 1-2 yaş
sonrası IgG,-A,-M ve IgG alt guruplarını,
3-4 yaş sonrası aşı yanıtlarını tekrarla.
Protokol 3’ü düşün. Lenfosit alt tipleri!
i.Y Ø, İzole IgA(-), gelişmekte olan
CVID. TLR-sinyalizasyon eksikliği
(IRAK4) (Ak eksikliği ile ilişkili değil)
Adım 2a’da anormal sonuçlar
IgA ve/veya IgG2 eksikliği
Anormal aşı yanıtları
Hipogamaglobulinemi
Lenfosit alt tipleri, olası defektin genetik
incelemesi . Lenfosit proliferasyon
testlerini düşünün, kromozamal analiz,
stimülasyon sonrası CD40, CD40L, α-FP.
Polisakkarit antikor eksikliği, SÇGH,
CVID±timoma, XLP, HIGM, WHIM,
ICF, AT, Nijmegen breakage, Bloom
sendromları ve WAS.
Sonra Adım2b CH50 veya AH50 anormal olması;
kompleman bileşenleri tek tek
belirlenmeli (C1q,C2,C4,C5-C9). ANA.
Anjiyoödem durumda; C1-inhibitör
fonksiyonu (düzeyi normal olsada)
Kalıtsal kompleman eksikliği,
kompleman tüketimi (SLE).
Herediter anjiyoödem.
ANA, anti-nükleer antikor; CH50, klasik kompleman yolun hemolitik testi; AP50, alternatif kompleman yolun hemolitik testi; AT, ataksi
telanjiektazi; CVID; common variable immunodeficiency (yaygın değişken immün yetmezlik); HIGM, hiper-IgM sendrom; ICF, immün
yetmezlik, sentromerik istikrarsızlık ve dismorfik yüz görünümü sendromu; IRAK4, interlökin-1 reseptör-ilişkili kinaz 4; MBL, mannan bağlayıcı
lektin; SLE, sistemik lupus eritematozus; SÇGH, süt çocuğu geçici hipogamaglobülemi; TLR, Toll-like reseptör; XLP, X'e bağlı lenfoproliferatif
sendrom; WHIM, siğiller, hipogamaglobulinemi, enfeksiyonlar, myelokathexis sendromu.
36

37. 1.Klnk görünüm 2.Şüpheli İ.Y 3.Patojen m.o 4.Spsfk özellik 5.Tanı protokol 6.N-immünolojik
Erken
bebeklik
gelişme
geriliği
T-lenfosit
yet.
STAT1 yet.
ІκBα de
hipermorfik
mutasyonlar
Virüsler,
mantarlar,
Prozoalar,
İntrasellüler
bak.
İnatçı ishal, fırsatçı
enfeksiyonlar ve
ağır seyretmesi.
Graft-versus-host,
Ekzama.
Protokol 2’ye git
Az bir grup PİY,
ancak tanıda
ve KHN’de⇩,
sağ kalmayı ⇩.
Gelişme geriliği diğer
nedenler i ve İ.Y
testleri paralel
olmalı.
Çeşitli GI, renal,
kardiyopulmoner
, endokrin,
nörolojik,
metabolik ve
konjenital
nedenler.
Malignite. Pb
zehirlenmesi.
Perinatal enf.
P.İY’in FARKLI KLİNİK GÖRÜNÜMLERİ
Tanı sürecinde yön göstergeleri
37

38. Adım 1 SCID ve AIDS ekarte etmek için tereddüt etmeyin
Uygulama
Tam kan sayımı (trombosit hacmi, mutlak lenfosit sayısı, nötrofil ve eozinofil
sayıları), IgG, IgA ve IgM, lenfosit alt tipleri, HIV testleri.
Sonraki Adım HIV-pozitif: uygun tedavi.
Agamaglobülinemi, lenfositopeni: 2. adıma geçin.
Normal sonuç, ancak herhangi iyileşme, başka bir tanı yok: 2. adıma geçin
→ SCID olasılığı acildir! Erken kök hücre nakli hayat kurtarabilir.
Adım 2 (Ağır) Kombine immün yetmezliğin farklı formlarını belirleyin
Uygulama Lenfosit proliferasyon testleri.
CD40(L), STAT1, IκBα, lenfosit alt tiplerini belirle.
Agamaglobülinemi yoksa; IgG alt tipleri, aşı boster yanıtları, M-proteinler.
Sonraki Adım Anormal sonuç: 4. adıma gidin.Normal sonuçlar: Protokol 3 gidin.
Adım 3 T lenfositler ve makrofajlar arasındaki iletişim bozukluklarının tanımlanması
Uygulama T lenfosit / makrofaj iletişimi (IL12, IL12-reseptör, IFN-γ reseptör, STAT1); uzman bir merkeze sevk .
Sonraki Adım Olası tanı: bu faktörlerin birinde kusur saptanması.
Normal sonuçlar: 1. adıma gidin (henüz saptanamadıysa).
38

39. Adım 4 Devam Olası tanı
Tanı belli değil,
klinik durumu
yeniden gözden
geçirin
Kimerizm test i (anne T lenfositleri),
olası enf. analiz (viral-PCR, kültür, seroloji, BAL, histoloji ve kültür
için organ biyopsisi düşün; fırsatçı patojenleri uygun tekniklerle
saptamaya çalışın).
Tanı belli değil,
immün sistem
için ek inceleme
İn vitro sitokin üretimi, in vivo fonksiyon testleri (örneğin neoantigen
ile stimülasyon; PPD veya kandida deri testleri), kemik iliği
incelemesi, lenf nodu biyopsisi düşünün. NK hücre sitotoksitesi.
SCID (γc, JAK3, RAG1,
RAG2, CD3γ, CD3δ, CD3ε,
ADA, PNP, Artemis, IL7-R,
IL2-R, HLA-eksikliği, Zap-
70, CD45), Omenn
sendromu, WAS, kıkırdak
saç displazi, ağır
DiGeorge, X kalıtım hiper-
IgM, CMC, EDA-ID (NEMO,
IκBα). Retiküler disgenezi.
CD16 eksikliği.
Klinik ve labor.
bulgulara göre
altta yatan
defekti bulmaya
çalışın
Olası genetik kusurun belirlenmesi; ürik asit, ADA, PNP, α-
fetoprotein, eğer boy kısalığı ya da orantısız büyüme varsa uzun
kemiklerin direkt grafi incelemesi, timus boyutu (göğüs direkt grafi ,
ultrason), kromozom analizi, radiosensitivite testleri, 22q11 analiz,
klonalite çalışmalar (Vβ gen kullanımı) düşünün.
ADA, adenozin deaminaz ; BAL, bronkoalveoler lavaj; CMC, kronik mukokutanöz kandidiyazis; HIV, insan immün yetmezlik virüsü; HLA, insan
lökosit antijen; IFN, interferon; IL, interlökin; JAK, janus kinaz; PCR, polimeraz zincir reaksiyonu, PNP, pürin nükleozid fosforilaz ;
RAG, rekombinasyon aktive gen; SCID, ağır kombine immün yetmezlik; SCT, kök hücre nakli; STAT, sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon aktivatörü;
Zap, Zeta-ilişkili protein; WAS, Wiskott-Aldrich sendromu.
39

40. 1.Klnk görünüm 2.Şüpheli İ.Y 3.Patojen m.o 4.Spsfk özellik 5.Tanı protokol 6.N-immünolojik
Yineleyen
piyojenik
enfeksiyon
Fagosit
yetersizlikleri,
Fagosit fonksiyon
defektleri,
nötropeni.
Başlıca S.aureus
bazen kebsiella, E.
Coli, enterobakter,
pseudomanas,
salmonella.
İnvaziv mantar enf
(dissemine candida,
aspergillus, nocardia)
Vucut yüzeyleri, iç
organlar, kemikler
de enfeksiyon.
Açıklanamayan
granülomatöz
yangı. Zayıf yara
iyileşmesi.
Protokol 3’ e git.
Fagosit fonksiyon
defektleri nadirdir
ve nadiren derhal
yaşamı tehdit
eder.
Nötropeni
daha sıktır
ve
Kolayca
saptanır.
Nötropeni:
İatrojenik,
hematolojil,
malignite,
aplastik anemi ve
bozulmuş deri
(ekzama, yanık)
P.İY’in FARKLI KLİNİK GÖRÜNÜMLERİ
Tanı sürecinde yön göstergeleri
40

41. Adım 1 Nötropeniyi tanımlayın Olası tanılar
Uygulama
Tam kan sayımı (mutlak nötrofil sayısı,
mikroskopik değerlendirme); ateş ve enfeksiyonun siklik
paterninde ardışık (hiçbir kanıta dayalı rehber yok; 3-6
hafta süresince 3 × hafta TKS ) yapılmalı
Siklik nötropeni, Chediak-Higashi
sendromu (dev granüller), spesifik
granül eksikliği (iki loblu çekirdek),
aspleni (Howell-Jolly cisimcikleri).
Sonraki
Adım
Nötropeni: 2. adıma geçin. Normal sonuçlar: IgG, IgA ve
IgM, CH50 belirlemek; 3. adıma geçin. Nötrofili: 3. adıma
gidin.
Adım 2 Nötropeni nedenini belirlemek Olası tanılar
izole
nötropeni
Sekonder nedenleri düşünün. İlaç kullanımı, otoantikorlar,
ANA, C3/C4, RF, ANCA, Coombs, IgG, IgA ve IgM. Normal
kemik iliği analizi (morfoloji, kromozomlar, kültür),
kemotaksis testleri ( G-CSF, prednizon), pankreas fonksiyon
testleri. Metabolik bozukluk ve uygun testler düşün.
İlaca bağlı nötropeni, izole
otoimmün nötropeni, nötropeni ile
komplike sistemik otoimmün
hastalık, agamaglobülinemi, bazı
metabolik bozukluklar (örneğin
Pearson sendromu), Shwachman-
Diamond sendromu, Kostmann
sendromu.
pansitopeni Kemik iliği analizi (morfoloji, kromozomlar,
mmünfenotipleme)
Hematolojik malignite, aplastik
anemi 41

42. Adım 3 Fagosit fonksiyon defektlerini belirleyin Olası tanılar
Uygulama Fagosit fonksiyon testleri Serum IgE. Saç değerlendirme si.
CD11/18 ve sLeX ekspresyonu (nötrofili durumunda akım
sitometrisi ile değerlendir)
CGD, hiper-IgE sendromu, Griscelli
sendromu, G6PD eksikliği, MPO
eksikliği, LAD, SGD.
Normal
sonuçlar
Protokol 1 git. Selektif antikor eksikliği, kompleman
eksikliği, CVID. TLR sinyal eksikliği.
Periyodik ateş sendromu düşünün. IgD PFAPA, Hiper-IgE sendromu, FMF,
Hibernian ateş.
Adım 4 Devam
Mümkünse altta yatan
genetik bir defekt belirleyin
örneğin, NADPH oksidaz kodlayan gen, nötrofil elastaz gen ELA2, LYST gen, SBDS
gen, miyozin 5A gen, G6PD genlerden birinde mutasyon
ANA, anti-nükleer antikor; ANCA, anti-nötrofil sitoplazmik antikor; C, kompleman bileşeni; CGD, kronik granülomatöz
hastalık; CVID, common variable immunodeficiency;FMF, ailesel Akdeniz ateşi; G-CSF, granülosit-koloni stimüle edici faktör;
G6PD, glukoz-6-fosfat dehidrogenaz; MPO, miyeloperoksidaz; NADPH, nikotinamid adenin dinükleotid fosfat;
PFAPA, periyodik ateş, aftöz stomatit-farenjit-servikal adenopati; RF, romatoid faktör; SBDS, Schwachman Bodian-Diamond
sendromu; SGD, nötrofil-spesifik granül eksikliği; sLeX, sialyl Lewis X; TLR, Toll-like reseptör.
42

43. 1.Klnk görünüm 2.Şüpheli İ.Y 3.Patojen m.o 4.Spsfk özellik 5.Tanı protokol 6.N-immünolojik
Fırsatçı
enfeksiyon
veya
enfeksiyonların
alışılmadık
şiddetli seyri
T lenfosit yet.
(HIV hatırla),
STAT1 yet, ІκBα
de hipermorfik
mutasyonlar,
X’e bağlı
lenfoproliferatif
hastalık
Başlıca
İntrasellüler bak
(Mikobakteri)
ve salmonella,
virüs, mantar,
prozoalar.
Yaşamın
daha
sonraki
evrelerinde
görülebilir
Protokol 2’ye git
Sık görülen bir
hastalığın nadir
bir kliniği, immün
yetmezlikden
daha fazladır.
Erken evrede
immün tarama
testleri yapılmalı,
altta hayati tehdit
oluşturan i.Y.
olabilir
Virülan patojen,
bozulmuş bir
genel durumda
sekonder İ.Y
neden olur.
(malignite,
malnütrisyon,
kronik hastalık ve
immünosupresif
tedavi)
P.İY’in FARKLI KLİNİK GÖRÜNÜMLERİ
Tanı sürecinde yön göstergeleri
43

44. 1.Klnk görünüm 2.Şüpheli İ.Y 3.Patojen m.o 4.Spsfk özellik 5.Tanı protokol 6.N-immünolojik
Aynı tip
patojenle
yineleyen
enfeksiyon
Patojenin türüne bağlı
İntrasellüler bakteri: Sitokin üretimi için T
lef.-makrofaj etkileşimi; IFN-γ karşı
otoantikor,
Meningokok: Kompleman yet.; Bazı
antikor yet.
Kandida: T-lenf. Yet.; KMK, Kapsüllü
bakteriler: Antikor yet.
Pnömokok: IRAK-4 yet.
CRP’de artış/gecikmiş ateş –yok: IRAK-4,
NEMO, ІκBα yet.
Kapsüllü bakteri sepsis: Aspleni.
Aşırı siğiller: epidermodysplasia
verruciformis, WHIM.
Herpes virüs: NK-hüc. Yet, X’e bağlı
lenfoproliferatif send.
Normalde
yineleyen diğer
enfeksiyonlar
m.o türüne bağlı
İntrasellüler m.o :
protokol 2 adım 3.
Meningokok:
protokol 1
Kandida:
protokol 2 ve 3
Kapsüllü bakteri:
protokol 1; sepsis
(+) ⇨US ; dalak?
Virüsler:
protokol 2
Çoğu olgu PİY yok,
yineleyen enf.
hayati tehdit eder.
Tarama garantidir.
Artmış maruz
kalma, koinsidens.
İlk enfeksiyonun
yetersiz tedavisi.
Anatomik defekt
(fistül)
P.İY’in FARKLI KLİNİK GÖRÜNÜMLERİ
Tanı sürecinde yön göstergeleri
44

45. IFN R
R1
R2
IL 12
IL12R
1
2
IFN
TH1 LenfositMakrofaj
IRF1
İNOS
Mikobakteri
JAK1+2
STAT- 4
İnterferon gamma yapımında bozukluk
Non-tüberküloz bakterilerle Dissemine Enfeksiyon

46. 1.Klnk görünüm 2.Şüpheli İ.Y 3.Patojen m.o 4.Spsfk özellik 5.Tanı protokol 6.N-immünolojik
Anjioödem C1 inhitör yet. ------------------------ Tetikleyici faktörle
ilişkili (stres, travma,
mens). Semptomlar
>24 st sürer. Akut
batın taklit
edebilir.
Protokol 1 adım 2B Alerji, malignite,
otoimmünite,
ACE-inhibitör
tedavi
P.İY’in FARKLI KLİNİK GÖRÜNÜMLERİ
Tanı sürecinde yön göstergeleri
46

47. 1.Klnk görünüm 2.Şüpheli İ.Y 3.Patojen m.o 4.Spsfk özellik 5.Tanı protokol 6.N-immünolojik
Otoimmün
veya kronik
inflamatuvar
hastalık;
Lenfo-
proliferasyon
immündisregülayon
Ak. -⇨ (CVID, sIgA-);
kompleman yet.
(erken komponent)
veya
hatalı hücre ilişkili
bağışık (WAS, KMK).
Apotoz bozukluk:
Kaspaze8/10,
FAS/FASL. XLP.
Poliendokrinopati
±KMK (APECED; AIRE
gen), enteropati ile
(IPEX; FOXP3gen).
Periyodik ateş snd.
------------------- --------------------- İmmünglobulinler,
CH50,
Tam kan sayımı,
lenfosit alt tipleri,
ateş⇨ AFP,
organ spesifik Ak
taraması
Otoimmün ,
kronik inflamatuar
ve lenfoproliferatif
hastalıklı çoğu
olguya yineleyen
enfeksiyonlarla
ilişkili değildir.
Birliktelik
durumunda veya
atipik olgularda
immün yetmezlik
olasılığı daha
yüksekdir. Uygun
literatür gözden
geçirilmeli.
Sendromlarla
özgül
birliktelik
Değişken. İmmün
yetmezliğin derecesi
değerlendirilmeli
Farklı
sendromlarda
immün
yetmezliğin farklı
formları / enf.
problemleri var.
Klinik özellikleri
tanımlanmış send
(Di-George,
AT, Nijmegen breakge
snd.,EDA-ID)
İmmünglobulinler,
Tam kan sayımı,
lenfosit alt tipleri,
Düşünülen send.
özgün testler.
sendromla ilişkili
literatür gözden
geçirilmeli.
P.İY’in FARKLI KLİNİK GÖRÜNÜMLERİ
Tanı sürecinde yön göstergeleri
47

48. 48

49. Tekrarlayan Enfeksiyon; ilk İmmünolojik testler
Tam kan sayımı, mutlak lenfosit/nötrofil ve eritrosit sedimentasyon hızı
Tarama testi
Mutlak lenfosit sayısı
Mutlak nötrofil sayısı
Trombosit sayısı / volümü
Eritrosit sedimentasyon hızı
Normal sonuç; OLASI DEĞİL
T hücre defekti
Kongenital – akkiz nötropeni, LAD
Wiskott Aldrich Sendromu
Kronik bakteriyel / mantar enfeksiyon
İmmün Sistem
B hücre
T hücre
Fagositik hücre
Kompleman yetersizliği
Test
IgA (normal değil IgG Ve IgM); izohemaglütininler;
Tetanoz, H. İnflueanza ve S. pneumoniae Ak
Absolü lenfosit sayısı; C. albicans deri testi
Mutlak nötrofil sayısı; ‘Burst’ teti
CH50
Bir çok PİY, tarama testlerinin doğru kullanımı ile minimum maliyetle dışlanabilir.
49

50. 50
Mortalite
Morbidite

51. Primer İmmün Yetmezlik
TANI YOK
• EXİTUS
• BRONŞEKTAZİ
• GELİŞME GERİLİĞİ
YANLIŞ TANI
• GENETİK DANIŞMA YOK
• PROFİLAKSİ YOK
• ANTE NATAL TANI YOK
• KÖK HÜCRE NAKLİ ÇOK GEÇ
51

52. Primer İmmün Yetmezlik
TANI YOK
• EXİTUS
• BRONŞEKTAZİ
• GELİŞME GERİLİĞİ
YANLIŞ TANI
• GENETİK DANIŞMA YOK
• PROFİLAKSİ YOK
• ANTE NATAL TANI YOK
• KÖK HÜCRE NAKLİ ÇOK GEÇ
52

53. Primer İmmün Yetmezlik
TANI YOK
• EXİTUS
• BRONŞEKTAZİ
• GELİŞME GERİLİĞİ
YANLIŞ TANI
• GENETİK DANIŞMA YOK
• PROFİLAKSİ YOK
• ANTE NATAL TANI YOK
• KÖK HÜCRE NAKLİ ÇOK GEÇ
53

54. Primary immunodeficiency diseases: Practice among primary care providers and awareness
among the general public, United States, 2008
Genetics IN Medicine • Volume 12, Number 12, December 2010
54

55. ON UYARICI BULGU
Jeffrey Modell Foundation Medical Advisory Board
Hendershot, R.W., et. al. Frequency of the 10Warning Signs among Patients with Primary Humoral
Immune Deficiencies. J Allergy Clin Immunol. 2003
55

56. Primer İmmün Yetmezlik
ERKEN TEŞHİS
GERİ DÖNÜŞÜMSÜZ HASAR
Daha fazla hekim, bu hastalıkların klinik ve
laboratuar bulgularına aşina oldukça, PİY
hastaları daha uzun süre yaşayacak ve daha
iyi bir yaşam kalitesine kavuşacak.
56

57. 57
PRİMER İMMÜN
YETERSİZLİKLER GERİ
DÖNÜŞÜMSÜZ HASAR
OLUŞTURMADAN
TARAMA PROĞRAMLARI
İLE TARANABİLİR
TAM KAN SAYIMI TÜM
YENİDOĞANLARIN KORD
KANINA
UYGULANSA, AKİY
DOĞUMDA TESBİT
EDİLEBİLİR VE YAŞAM
KURTARICI KÖK HÜCRE
NAKLİ BU İNFANTLARA
ZAMANINDA YAPILIR

58. 58
RESİMLERİN KAYNAĞI
The Great Ormond Street Colour Handbook of PAEDIATRICS AND CHILD
HEALTH
 Strobel S., Marks S. D., Smith P. K., El Habbal M. E., Spitz L
Manson Publishing 2007
Chapter 16
Immunology
Jones A, Gerritson B, Goldblatt D, Strobel S

59. 59
• X-linked LYMPHOPROLIFERATIVE disease
 Duncan’ın hast./ Purtilo send.
 EBV karşı genetik yetersizlik
 Pan-
hipogamaglobulinemi, aplasti
k anemi veya B hücreli
lenfoma / lenfoproliferatif
hastalık
 SH2D1A: SLAM-associated
protein (SAP)
 Transplantasyon yoksa, %80
mortalite

60. DİGEORGE SENDROMU
VELOKARDİYOFACİAL SENDROMLAR
FISH / 22q11
Mikrognati
Balık ağzı
Dar flitrum
Düşük kulak
Hipertelorizim
APLAZİ HİPOPLAZİ
CD3 % 30 - 45

61. 61

62. 62

63. 63
İnfantta saptanması önemli
GVHD / Tüm kan ve kan ürünleri iradiye edilmeli
Canlı aşılar yapılmamalı

64.  Tekrarlayan veya alışılmadık bakteriyel enfeksiyonlu
hastalarda tam kan sayımı (mutlak lenfosit/nötrofil)
immünglobulin ve kompleman düzeyleri normalse, T-
hücre ve fagositik hücre fonksiyonların araştırılması
gerekli olabilir
64

65. Granülosit fonksiyon belirlenmesi için protokol
Oksidatif ‘burst’ ve flow sitometri
Bir uyarıcı (PMA, LPS) ile nitroblue tetrazolium testi (NBT)
Chemoluminescence testi
Dihydrorhodamine kullanarak flow sitometrik analiz (DHR)
İmmunfenotipleme (CD18, CD11)
Kemotaksis, granül içerikleri, bakteri öldürme, fagositoz
Bir kemoatraktan (ör. FMLP) göç
Elektron mikroskobu ile granül içeriğinin İmmünohistokimyası
Bakteri öldürme (ör. Staphylococcus aureus)
Fagositoz (ör. zymosan alımı)
65

66. 66
 Herhangi bir yaşta başlar, genellikle erken çocukluk
döneminde - 2/3, X-kalıtım
 Deri, akciğer, lenf notlarının ve diğer derin organların
yineleyen bakteriyel-mantar enfeksiyonları; yaygın
granulomatoz formasyon
 Katalaz pozitif bakteri ve mantarlar, özellikle Aspergillus
 NBT: normalde normal fagositler mor rengi, sarıya çevirir
CHRONIC GRANULAMATOUS disease

67. 67

68. 68

69. 69

70. 70

71. 71
• X-Kalıtım
– X-kalıtım aile ağacı
– %30 yeni mutasyon
• 1/50,000-100,000 canlı doğum
• B hücresi, periferde yok veya % 2’nin altında
X-linked
AGAMMAGLOBULINEMIA

72. Lenfosit alt tipleri ve fonksiyonları in vitro
belirlenmesi de temel bir protokol
CD3 + T lenfositleri
CD3 + / CD4 + Yardımcı T lenfositleri
CD3 + / CD8 + Sitotoksik T lenfositleri
CD3 + / HLA-DR + Aktive T lenfositler
CD3 + / CD4-/CD8- ‘Çift-negatif' T hücreleri
CD3 + / TCR-γδ + T lenfositleri Altküme
CD19 + ve CD20 + B lenfositleri
CD3-/CD16 + ve / veya CD56 + NK hücreleri
Mitojenler (örnek. PHA, PMA + ionomycin, PWM)
Monoklonal antikorlar (örnek, CD2 ± CD28, CD3 ± CD28)
Antijenler (örnek, tetanoz, güçlendirici aşı sonra)
allojenik hücreler
Kısaltmalar; CD: cluster of differentiation, CFSE: carboxyfluorescein succinimidyl ester, HLA: human leucocyte
antigen, NK: natural killer , PHA: phyto haemagglutinin, PMA: phorbol myristate acetate, PWM :pokeweed
mitogen, TCR:T-cell receptor.
72

73. 73
Birden fazla genetik defekti içeren bir sendrom
Hipogammaglobulin ve yüksek/normal IgM
IgG ve IgA’nın düşük, IgM’nin normal ve
yüksek olması ortak özellik
HIGM

74. 74

75. 75

76. 76
• Louis-Bar send./ Vogt’in hast.
• APECED
– AIRE: autoimmune regulatory
– Autoimmune PolyEndocrinopathy
– Candidiasis
– Ectodermal Dystrophy
CHRONIC MUCOCUTANEOUS
CANDIDIASIS

77. 77

78. 78

79. 79

80. 80
Timik hipoplazi
Beyaz hücrelerde kromozamal frajilite
Yüksek alfa-fetoprotein
ATM gen
ATAXIA-TELANGIECTASIA

81. 81

82. 82

83. 83
Cilte, gözde ve saçta hipopigmentasyon
Sık enfeksiyon-ağır immün yetersizlik
Kanama diatezi-hepatosplenomegali
Periferik lökosit ve diğer hücrelerde anormal
dev granüller
LYST gen (CHS1 gen)
10 yaşından önce hızlandırılmış faz-ex
CHEDIAC-HIGASHI syndrome

84. 84
Hermanski-Pudlak send: 10q23 gen
Griscelli send: 15q21 gen
PAID: parsiyel albinizm, immün yetersizlik:
15q21 gen
CHEDIAC-HIGASHI syndrome

85. 85

86. 86

87. 87

88. 88
 Artmış IgE, yaşa bağımlı olarak değer değişir, 1 yaş altında >1000 IU/ml, daha
büyük çocuklarda 10,000-20,000 IU/ml
 Artmış eozinofili, 700/mm3
 Kronik ekzama
 Yineleyen ciddi enfeksiyonlar, stafilokok
 Kaba yüz görünümü, >16 yaş’dan sonra belirgin
 Anormal diş
 Eklemlerde hipereksitabilite
 Kemik kırıkları
HYPER IgE (Job) Syndrome

89. 89

90. 90

91. 91
 LAD1: Kromozom 21’deki lymphocyte function-associated
antigen-1 (CD11a), ortak beta subunit (CD18)
 Geç kordon düşme sendromu, > 3 hf
 Normal koşullarda BKH:15,000- enf, 40,000/mm3
 Normal pü formasyonu olmadan büyük ülser sellülit
 Yara iyileşmesinde displastik skar
LEUKOCYTE ADHESION DEFECTS

92. 92

93. 93

94. 94

95. 95

96. 4.5/12, Erkek, Menemen
•Öksürük, hırıltılı
solunum, inatçı
pamukçuk
•İkinci doz aşılar
yapılamamış
CD3:%1
CD19:%95
CD4:%1
CD8:%1
CD16+CD56:%1
AT:%1
IgG: 108 mg/dl
IgM: 30 mg/dl
IgA: >6 mg/dl
ABSOLU LENFOSİT SAYISI 1100/mm3
T (-) B (+) NK (-) SCID

97. AGAMMAGLOBULİNEMİ
IgG; 146 mg/dl
IgM; 73.8mg/dl
IgA; <5.7mg/dl
Anti-Tetanoz; 0.012 Iu/ml (N>0.1)
Anti-Hib; 0.010 g/ml(N>1.0)
CD3; %81, CD19; %1, CD4; %26, CD8;
61, CD 16+56; %9, CD3 +HLA-DR; %38
22/12, Erkek, 6 aydan sonra ağır sinopulmoner enfeksiyonlar
TONSİL İZLENMEDİ, PERİFERİK LENF DOKUSU SAPTANMADI

98. Primer İmmün Yetmezlik
• Genellikle genetik bir temeli vardır
98

99. 99

100. İmmün Yetmezlik
100

101. İmmün yetmezlik
İNSİDANS 1/10.000
(Selektif IgA HARİÇ)
%40 ilk yaşta
%40 ilk beş yaşta
%15 beş-onaltı yaş arası
%5 on altı yaş sonrası
101

102. 102
İmmun Sistem Hastalıkların Sıklıkları
SCID 1/66,000
DiGeorge Syndrome 1/66,000
DiGeorge/VCSF del ch22q11 1/3000-4000
X-Linked Agammaglobulinemia 1/100,000
Common variable immunodeficiency 1/83,000
Chronic mucocutaneous candidiasis 1/100,000
Chronic granulomatous disease 1/180,000
Stiehm, Immunologic Disorders of Infants and Children, 4th ed. 1996; Ochs, Smith and Puck, Primary Immunodeficiencies:

103. CH50 AH50
KLASİK YOL ANORMAL NORMAL
ALTERNATİF YOL NORMAL ANORMAL
TERMİNAL YOL ANORMAL ANORMAL
İMMÜN FONKSİYON TESTLERİ
103