Salon b 18 kasim 2011 11.00 11.30 şule ünal

1. TANIMLAMALAR, SORUNUN
BOYUTU, PRİMER HEMOFAGOSİTİK
SENDROM
Doç.Dr. Şule Ünal
Antakya Devlet Hastanesi
Pediatrik Hematoloji-Onkoloji

2. Histiosit
Makrofaj: -Monosit
Fagositoz, lizozim ve asit fosfataz
içeren granüller, CD68 (+)
Dendritik hücre:
Antijen prezentasyonu
Langerhans Hücreler (cilt) CD1a (+)

6. SİTOTOKSİSİTE
Makrofaj
NK Hücresi
IFN-gama, TNF-α, GM-CSF
Sitotoksik T lenfosit
IL-1, IL-12, TNF-α
IFN-gama

7. Histiosit Hastalıkları
• Klas I
– Langerhans hücreli histiositoz
• Klas II
-Hemofagositik Lenfohistiositoz (HLH)
• Klas III
– Malign Histiosit hastalıkları

9. • Bu yolakta değişik düzeylerde gerçekleşen
defektler sonucu sadece hedef hücre
öldürülememekle kalmaz ancak aynı zamanda
immün sistemin sürekli aktif olması sonucu
hipersitokinemi gerçekleşir.
• Hemofagositik lenfohistiositozda özellikle
sitokinlerden IFN-, IL-6, IL-10, IL-12, IL-16, IL-
18 ve TNF-α artmaktadır.

10. Klas II Histiosit Hastalıkları
Hemofagositik Sendrom
Hemofagositik lenfohistiositoz
GENETİK
Primer ya da
Familial
İmmün yetmezliklere eşlik
eden HLH
-Griscelli
-Chediak Higashi
-X’e bağımlı lenfoproliferatif sendrom
EDİNSEL
SEKONDER

11. SEKONDER HEMOFAGOSİTİK SENDROM’A NEDEN
OLAN ENFEKSİYON ETKENLERİ

12. Klas II Histiosit Hastalıkları
Hemofagositik Sendrom
Hemofagositik lenfohistiositoz
GENETİK
Primer ya da
Familial
İmmün yetmezliklere eşlik
eden HLH
-Griscelli
-Chediak Higashi
-X’e bağımlı lenfoproliferatif sendrom
EDİNSEL
SEKONDER

13. HLH-94
HLH-2004

15. Hemofagositik lenfohistiositoz tanı kriterleri
1. Gösterilmiş genetik defekt
VE/VEYA
2. Klinik ve laboratuvar kriterleri (Sekiz kriterden beşi bulunmalı)
• Ateş
• Splenomegali
• Sitopeni (en az 2 seride)
Hemoglobin < 90 g/L (4 haftanın altında < 120 g/L)
Platelet < 100x109/L
Nötrofil < 1x109/L
• Hipertrigliseridemi ve/veya hipofibrinojenemi
Açlık trigliseridi ≥ 3 mmol/L (≥ 265 mg/dl)
Fibrinojen < 1.5 g/L
• Ferritin > 500 μg/L
• sCD25 (s IL-2 reseptör) ≥ 2400 U/ml
• NK hücre aktivitesinde azalma ya da yokluk
• Hemofagositoz (kemik iliği, beyin omurilik sıvısı ya da lenf nodunda)

16. • Ateş: IL-1 ve IL-6
• Pansitopeni: TNF-α, hemofagositoz , splenomegali
• Hipertrigliseridemi: TNF-α’nın lipoprotein lipazı inhibe
etmesi
• Hiperferritinemi: 1. Aktive makrofajlar ferritin salgılarlar.
2. Sitokinler heme oksijenazı aktive eder.
• Hipofibrinojenemi: Aktive makrofajlar plazminojen
aktivatörlerini salgılarlar. Bu da hiperfibrinolizise yol açar.
• Hepatosplenomegali, hipertransaminazemi ve nörolojik
bulgular: Aktive lenfosit ve histiositlerin doku
infiltrasyonunun sonucudur.
• IL2-reseptor artışı: lenfosit aktivasyonunu gösteren bir
belirteç.

18. Familial HLH
• Otozomal resesif
• İnsidans 1.2 vaka/milyon yıl
• Familial HLH vakalarının %70-80’i bir yaşın altında
tanı alır.
• Nadir de olsa ergenlik döneminde ya da erişkin
dönemde tanı alan geç başlangıçlı vaka raporları
da bulunmaktadır
• Akrabalık
• Aile öyküsü
• Kötü haber: Familial vakaların %50’ında
mutasyonu biliyoruz.

19. GENETİK HLH

20. Janka, Eur J Pediatr (2007) 166: 95-109

21. Familial=Primer?? Sekonder??
• Neden familial HLH yi tanımak önemli???

22. Familial-Sekonder ?
• Aile öyküsü detaylı alınmalı, özellikle iki yaşın
altındaki bebek ölümleri sorgulanmalı, aile
ağacı çıkarılmalı, anne baba arasında akrabalık
bulunmasa dahi aynı köyden olmak gibi uzak
akrabalık riski taşıyan durumlar not
edilmelidir.
• Viral tetkikler
• Romatolojik ve malign hastalıklar dışlanmalı

23. Familial-Sekonder ?
Familial vakaların yarısına yakınında santral sinir sistemi
tutulumuna
işaret eden belirtiler, beyin omurilik sıvısında (BOS) pleositoz ya
da
kranial manyetik rezonans görüntülemelerinde (MRG)
HLH ile uyumlu olabilecek inflamasyon odakları bulunmaktadır.
Nörolojik tutulumu olan vakalarda BOS’da tipik olarak
lenfosit ve monosit pleositozu, artmış protein ve daha az sıklıkta
sitospinde hemofagositoz gösterilebilir.
Sekonderlerde de SSS nadir olarak pozitif olabilir.

24. Familial-Sekonder?
• Familial HLH vakaların büyük kısmında NK
hücre sayısı (CD56+/CD16+) normal olmasına
rağmen, NK hücre fonksiyonları azalmış ya da
kaybolmuştur.
• Ancak NK hücre aktivitesinin normal olması
primer ya da sekonder HLH ayrımınının
yapılmasında tek başına kullanılmamalıdır.

25. Familial-Sekonder ?
• Genetik-moleküler çalışmalar: mutasyonu
bulmak için haplotip analizleri ya da sekans
çalışmaları

26. Familial HLH fenotipinin
• %13-50 kadarından PRF-1
• %17-30 kadarından MUNC 13-D gen
mutasyonları sorumlu
• STX11 mutasyonları da bugüne kadar özellikle
Türklerde sık.
• Yaklaşık %50 vakada ise ne lokalizasyon ne de
sorumlu gen mutasyonu saptanamamış
durumdadır.

27. Familial HLH’de 5. lokus bulundu-2010
• FHL5 STXBP2 (Munc 18.2)
• Ancak bu da mutasyonu bilinmeyen vakaların
çok azını açıklayabildi.
• Hala Familial HLH’de mutasyonu bilemediğimiz
%50 vaka mevcut.

33. Ülkemizde HLH mutasyon spektrumu
En sık Perforin mutasyonları (%24)
Perforin mutasyonlarından en sık görüleni Try374 stop kodon
Bebeklik hatta yenidoğan döneminde tanı
Ağır ve sıklıkla fatal seyir
Ferritin çok yüksek
A91V mutasyonu
Daha geç başlangıç (adolesan ya da erişkinde)
Daha hafif klinik tablo
İkinci sırada MUNC13-4 geninde
En sık R214X non sense mutasyonu, daha hafif klinik
Syntaxin 11
geç başlangıç (adolesan ya da erişkinde tanı),
yakın zamana kadar sadece Türklerde görüldüğü düşünülüyordu.

35. • Neden enfeksiyonların sadece bazı bireylerde
HLH fenotipine yol açtığı ve hastalığa genetik
yatkınlık olup olmadığı sorusu da henüz yeni
yeni sorulmaya başlanmıştır.

37. Familial HLH tedavi edilmezse % 100 fatal

38. 8.HAFTA…

39. Mutasyon (+)
KİT’e kadar
protokole
devam
Mutasyon bulunamadı
ama hastalık
yatışmıyor
KİT’e kadar
protokole
devam
Mutasyon bulunamadı
Hastalık yatıştı
8. Haftada tedavi
kesilen olguda
reaktivasyon gelişti
KİT’e kadar
protokole
devam

40. Primer HLH tedavisinde sonuca etki eden
faktörler
• Etkisi olmayanlar
– Cinsiyet, yaş, tanıda SSS pozitifliği
• Sonuca etki eden en önemli faktör
– Tedavinin 2. ayında (8 haftanın sonunda hala aktif
hastalık varlığı) kötü prognoz
– Diğer kötü prognostik faktörler
– KIT öncesi remisyonda olmamak
– KİT vericisi bulunmaması

41. KİT vericisine göre sonuçlar
Horne A, et al (Histiocyte Society) Br J Haematol. 2005;129(5):622-30.

42. HEY EĞLENİYOR
MUYUZ?
AZ ÖNCE
KAMERAMANI
ÖLDÜRDÜN!!