TIBBİ GENETİK DOKTORA SUNUMU

1. MİKRODELESYON
SENDROMLARI
Mesut Akpunar

2. Wolf-Hirschhorn sendromu bir bitişik gen sendromu olup, 4.
kromozomun 4p16.3 bölgesindeki hemizigot delesyondan
kaynaklanmaktadır.
Bu hastalık; ciddi büyüme geriliği,
mental bozukluk, mikrosefali, 'Greek
helmet' yüz, yarık damak dudak,
kolobom göz ve kardiak septal
defektler ile karakterizedir.
Hastaların;
%75’inde de novo delesyon,
%13’ünde ailesel
%12’sinde sitogenetik anomali
(örneğin, ring 4) belirlenmiştir.
3Mb˃ yüksek risk; kalp defekti ve yarık damak
için
Populasyon içerisindeki frekansı 1/50.000. Ayrıca
bayanlarda iki kat daha fazla görülen bir sendromdur.
Wolf-Hirschhorn syndromu (4p-)

3. The signs and symptoms of Wolf-Hirschhorn are related to the loss of multiple genes on the
short arm of chromosome 4. WHSC1, LETM1, and MSX1 are the genes that are deleted in
people with the typical signs and symptoms of this disorder.

4. Moleküler Tanı:
Konvensiyonel G-bantlama %60-70’ini belirleyebilirken
WHCR probu kullanılan FISH metoduyla %95’inden fazlası tespit
edilebilmektedir.
NOT: Translokasyonların çoğunlukla subtelomerik bölgelerde gerçekleşmesinden
dolayı Subtelomerik FISH çalışması, derivatif 4. kromozomu belirlemekte
kullanılabilecek en sensitif ve spesifik yöntemlerden biridir. Subtelomerik bölgeler için
kullanılan FISH, ek segmentlerin kromozomal kökenini belirleyebilmektedir.

5. Williams-Beuren Sendromu (7q11.2)
7. kromozomun 7q11.23 bölgesinde (bu bölge
yaklaşık 28 gen içerir) bulunan ~1.6 Mb’lık
mikrodelesyonlardan kaynaklanmaktadır.
Dismorfik yüz görünümü, karakteristik personalite, olağandışı kognitif profil, mental gerilik,
kardiyovasküler hastalık, idiopatik hiperkalsemi ve büyüme geriliği ile karakterize
edilmektedir.
Frekansı 1/7,500 - 10,000
Hastalık otozomal dominant
Çoğu vaka de novo

6. CLIP2, ELN (elastin), GTF2I, GTF2IRD1, and LIMK1 are among the genes that are
typically deleted in people with Williams syndrome

7. Moleküler Tanı:
Williams-Beuren sendromu tanısı koyulmuş vakaların %99’undan fazlasında bitişik
gen delesyonları bulunmakta ve bunlar FISH veya hedef mutasyon analizi ile tespit
edilebilmektedir.

8. SOTOS Sendromu (Del 5q35)
Frekansı 1/10,000- 14,000.
NSD1 geninde (kromozomun 5q35
bölgesinde transkripsiyon düzenlemesinde
görev alan histon metiltransferaz’ı
kodlayan) bulunan mutasyonlar ve
delesyonlar vakaların %75’inden
sorumludur.
Çoğu NSD1 değişimleri de novo
Bazı vakalar ailesel
Birçok vaka sporadik
Birkaç vaka otozomal geçişli
Şu ana kadar germline mozaizmi belirlenmemiş.

9. NSD1 (5q35) / TERT (5p15) probe
hybridized to a normal metaphase
(2R2G).
NSD1 (5q35) / TERT (5p15) probe
hybridized to patient material showing a
microdeletion of the NSD1 gene region at
5q35 (1R2G).
Moleküler Tanı:
FISH analizi, MLPA veya multipleks kantitatif PCR NDS1 genindeki tüm/parsiyal
delesyonları; sekans analizi ise NDS1 genindeki mutasyonları tespit edebilmektedir.
Del 5q35 FISH analizi %10’una,
NSD1 tüm gen sekans analizi %27-93’üne
Tüm bu analizler %80-90’ına tanı imkanı sunulmaktadır.

10. Smith – Magenis sendromu (Del 17p11.2)
Mental retardasyon
Kraniofasial ve iskelet anomalileri
Uyku düzensizliği
Ağrı duyusunda azalma
Çevre ile uyum problemleri
Fig. 1 Typical SMS phenotype with ‘tented’ upper lip and depressed nasal bridge a, b, c, d,
brachydactyly a, b. Young adults SMS often present with synophris (d, e) and prognatism d. Wounds
from skin picking can be seen at any age
Frekansı 1/25.000
Gündüz aşırı uyuma, gece uykusuzluk
Gün boyu melatonin salınımı

11. RAI1 geni; Smith-Magenis Sendromu ile ilişkili tek gen olup, sendromun kliniğinden
sorumlu olduğu bilinmektedir. RAI1 geninde oluşan delesyon veya mutasyonların
neredeyse hepsi de novo oluşmaktadır.

12. Moleküler Tanı:
FISH analizi önerilmektedir. FISH analizi %90’ına tanı imkanı sunmaktadır.
Bu analiz ile tanı konulamaması durumunda, hastaların %5-10’unda gözlenen nokta
mutasyonlarını belirleyebilen, RAI1 tüm gen sekans analizi önerilmektedir.
Miller-Dieker PAFAH1B1 (17p13)/
Smith-Magenis RAI1 (17p11) probe
hybridized to a normal metaphase (2RG).
Miller-Dieker PAFAH1B1 (17p13)/
Smith-Magenis RAI (17p11) probe hybridized
to a normal metaphase (2RG).

13. GTG banding of metaphase chromosomes showing the normal chromosome 17
(a) and deleted chromosome 17 (b). Courtesy of the Cytogenetics Laboratory -
SAG / IBB-UNESP-Botucatu, SP-BRAZIL

14. Prader Willi Sendromu (15q11-q13)
16,000 canlı doğumda bir gözlenen paternal
geçişli, 15q11-q13 lokusundaki genlerin
ekspresyon kaybı ile karakterize kompleks bir
hastalıktır.
Prader-Willi sendromunda rol oynayan primer
etkenin, mRNA işlenmesinde rol oynayan bir
ribonükleoprotein olan (small
ribonucleoprotein N) SNRPN geni olduğu rapor
edilmiştir.

17. WS;
Ciddi hipotoni
İştah problemine bağlı morbid obezite
Kriptorşidizm ve hipogonadizm
Birçok çocukta mental retardasyon
Duygulanım bozukluğu
Dolikosefali
Bitemporal darlık
Strabismus, küçük el ve ayaklar
Kısa boy
Skolyoz
Osteoporoz

18. Moleküler Tanı: 3 ayrı test yapılmaktadır;
•Metilasyon analizi %99'una tanı koyabilmektedir.
•FISH analizi %70-75 tanı değerine sahiptir.
•Bu testlerle sonuç elde edilemediğinde UPD çalışması önerilmekte olup, bu
test %25-29'una tanı koyabilmektedir.
Two color FISH for diagnosis of deletion type Prader-Will
syndrome (PWS). Green = probe for α-satellite DNA at
centromere of chromosome 15. Red on distal 15q = control
single copy sequence (unrelated sequence). Red on proximal
15q = probe for region deleted in PWS.

19. Nörofibromatozis Tip 1 (Del 17q11.2)
Intraoperative photo obtained during resection of the
Schwannoma from the patient in (1a). The tumor is a
fusiform mass (arrow) that is eccentrically located with
respect to the median nerve (arrowhead). - See more at:
http://radsource.us/schwannoma-of-the-median-
nerve/#sthash.06zqhG8e.dpuf
2500-3000 canlı doğumda bir gözlenen "cafe-
au-lait" lekeleri, Lish nodülü (iris hamartomu),
fibromatöz tümörlerle karakterize bir hastalıktır.
NF1 otozomal dominant kalıtım göstermekte
Hasta bireylerin %50’sinde de novo mutasyon
oluşmaktadır.

21. Moleküler Tanı: Hastaların %90’ına NF1 tüm gen sekans analizi ile tanı
koyulabilemekte ve bu yöntemle saptanamayan büyük delesyonlar (%5) Del 17q11.2
FISH analizi ile tespit edilebilmektedir.

22. Kallmann Sendromu 1 (Del Xp22.3)
Kallmann sendromu anosmi veya hiposminin eşlik ettiği konjenital hipogonadotropik
hipogonadizmin bir formu olarak tanımlanmaktadır.
X’e bağlı, otozomal resesif veya otozomal dominant geçiş gösterebilen bu sendromun
insidansı erkeklerde 1/10.000, bayanlarda ise 1/50.000 olarak bildirilmektedir.

23. Genetic testing strategy for Kallmann syndrome.

24. İnfertilite
Sekonder sex karakter gelişimi yokluğu
Bazı vakalarda fasiyal asimetri
Yarık damak
Renk körlüğü
Sağırlık
İnmemiş testis
Renal anomali
Kardiyak anomali
Zihinsel gelişimde azalma v
Bayanlarda amenore eşlik edebilmektedir.
KAL1 (Kallmann sendromu 1), FGFR1 (Kallmann sendromu 2), PROKR2
(Kallmann sendromu 3), PROK2 (Kallmann sendromu 4), CHD7 (Kallmann
sendromu 5) ve FGF8 (Kallmann sendromu 6) Kallmann sendromu ile ilişkisi
bulunan genler olup, bu genlerin tamamı sendromun 20%-25% lik kısmını
açıklamaktadır.
Moleküler Tanı: Kalıtımın X-ilişkili olması durumunda, vaka yalnızca Kallmann
Tip 1 olabilmekte ve KAL1 genindeki mutasyonlardan/delesyonlardan
kaynaklanmaktadır. Bu hastalara KAL1 genini hedefleyen tüm gen sekans ve Del
Xp22.3 FISH analizi yapılması önerilmektedir.

26. Del 22q11.2 (Digeorge Sendromu, velokardiyofasyal sendrom)
Di George sendromu genellikle 22. kromozomdaki geniş
bir bölgenin kaybı veya translokasyonu sonucu
oluştuğundan; moleküler genetik etyopatogenez tek bir
genden ziyade delesyondan veya translokasyondan
etkilenen genlerin sayısıyla doğru orantılı olarak klinik
tabloyu etkilemektedir.
Frekansı 1/5.000
Di George sendromu sıklıkla de-novo
Fakat otozomal dominant kalıtım da bildirilmiştir.

30. Moleküler Tanı: FISH yöntemi %95’ tanı koyabilmekte
TBX1 Kalp hastalıkları, ayrık damak, dismorfik yüz, sağırlık, ve düşük
kalsiyum seviyesi
COMT Davranış problemleri ve zeka geriliği
DiGeorge “N25” (22q11) / 22q13
(SHANK3) probe hybridized to a
normal metaphase (2R2G).
DiGeorge TBX1 (22q11) / 22q13
(SHANK3) probe hybridized to
DiGeorge patient material showing a
deletion of the TBX1 gene region at
22q11 (1R2G).

31. Cri du Chat Sendromu (Del 5p15.2)
5. kromozomun kısa kolunda bulunan parsiyel
delesyondan kaynaklanmaktadır.
Frekansı 1:20.000 ile 1:50.000
bu sendromun %85'i de novo
yaklaşık %12'si anne ya da babadaki dengeli
translokasyon veya inversiyon

32. Klinik bulguları;
Yenidoğan döneminde kedi miyavlaması şeklinde tiz ve yüksek
sesli ağlama
Hipotoni
Kraniyofasiyal dismorfizm (mikrosefali, hipertelorism, geniş
yüz, strabismus, geniş nazal Köprü, epikantus, mikrognati)
Ciddi psikomotor gerilik ve mental retardasyondur.
Hastaların 1/3’ünde değişik kardiyak anomalilerin eşlik
edebileceği bildirilmiştir.
Olguların %75-90'ı hayatın ilk yılı içinde kaybedilmekle birlikte,
50 yaşına kadar yaşayan olgular da bildirilmiştir.

33. Moleküler Tanı: Birinci aşamada sitogenetik/moleküler sitogentik olarak tespit
edilebilen translokasyon, inversiyon veya delesyonların araştırılması amacıyla kromozom
analizi (karyogram) önerilmektedir. Sitogenetik analizlerde herhangibir anomali
bulunmayan vakalarda delesyonun tespitini hedefleyen Del 5p15.2 FISH analizi
önerilmektedir.
Cri-Du-Chat CTNND2 (5p15) / 5q31
probe hybridized to a normal
metaphase 2RG).

34. Angelman Sendromu (Del 15q11-q13)
Angelman sendromu 15.000 ila 30.000 canlı
doğumda bir gözlenen nörogenetik bir
hastalıktır. Yeni doğanda genellikle önemli bir
konjenital anomali görülmemektedir.
Bir ubiquitin ligazını kodlayan UBE3A, beyin gelişiminde ve
hücre protein degredasyon sisteminde anahtar rol oynamaktadır.

36. Baş çevresi ölçümleri normal sınırlar içerisindedir.
Ancak ilk altı aydan sonra hastada gelişme geriliği başlamaktadır.
Hastada metabolik, hematolojik ve tüm biyokimyasal analizler normaldir.
Radyolojik olarak MRI’da çoğu zaman hafif kortikal atrofi haricinde bulgu
gözlenmemektedir.
Hastalarda mental retardasyon
 Ataksik yürüyüş
 Koordinasyon bozukluğu
 Hiperrefleksi
 Tremor
 Konuşma bozukluğu
 Kısa ilgi süresi
 Konvülzüyon
 Sürekli-sık gülümseme hali
 Sıklıkla el çırpma şeklinde hiper-motor aktivite
 Hipotoni
Mikrosefali
Düz occiput strabismus
 Skolyoz gibi bulgular gözlenebilmektedir.

37. Moleküler Tanı: FISH tekniği hastaların %70’inde lokus kaybı gösterilebilmektedir..
Mikrodelesyon saptanamayan ancak klinik bulguların bariz olduğu vakalarda kromozom
metilasyon analizi önerilmektedir.
Del 15q11-q13 FISH analizi ile hastaların ~%68’ine,
15. Kromozom Paternal UPD analizi ~%7’sine
UBE3A tüm gen sekans analizi ~%11’ine tanı konulabilmektedir.
Tüm bu analizlerle hastaların yaklaşık %90’ına tanı imkanı sunulmaktadır.
Angelman UBE3A (15q11) / PML
(15q24) probe hybridized to a normal
interphase/metaphase (2R2G).

38. Charcot-Marie-Tooth Nöropati Tip 1A (17p11.2)
İnsidansı 1/2500
SEMPTOMLAR;
Distal kasların zayıflaması
Atrofi
His kaybı
Hiporefleksi-arefleksi
Ayaklarda pes kavus ve çekiç parmak
Şiddetli vakalarda pençe el deformitesi
Düşük sinir ileti hızlarıyla seyreden, sinir
biyopsisinde demiyelinizasyon,
remiyelinizasyon ve “soğan zarı” görünümünün
hakim olduğu alt-tipi CMT tip 1 (HMSN-1)
olarak adlandırılmaktadır.

39. NOT:
CMT-1A; tüm CMT-1 olgularının %70-90’nı oluşturmaktadır.
17.kromozomda, kompakt miyelin proteinlerinden peripheral myelin protein
22 (PMP22) ile ilgili olan bölgenin (17p11.2) duplikasyonu sonucu ortaya
çıkmaktadır.
Çok az sayıda hastada (CMT-1 olgularının %1’inde) PMP22 genine ait
nokta mutasyonu saptanmıştır.
CMT tip 1 otozomal dominant geçiş karakterine sahip olup; hastaların
2/3’ünde mutasyon aileden aktarılmakta, geri kalan 1/3’de ise de novo
mutasyon oluşmaktadır.

40. Moleküler Tanı: CMT1A bütün CMT1'lerin %70-80'ini oluşturmakta ve PMP22
genindeki duplikasyondan kaynaklamaktadır. Bu anomalinin tespitini hedefleyen
PMP22 duplikasyon analizi öncelikli önerilen çalışmadır.
Interphase FISH using a probe speci¢c for the PMP22 gene.
Nuclei from a CMT1A patient showing three separate signals
(d,e), or only two due to signal superimposition (a) or
juxtaposition/chromatid replication (b,c). A nucleus and
metaphase chromosome 17 homologues from an HNPP patient
showing only one signal (f). [Color ¢gure can be viewed in the
online issue, which is available at www.interscience.wiley.com.]

41. Beckwith-Wiedemann Sendromu (11p15)
İnsidansı 1/13700
%85’i sporadik,
%15’i ailesel otozomal dominant
Aşırı büyüme sendromu olarak tanımlanmıştır.
One Year with Beckwith Wiedemann syndrome BWS

43. Figure 1. Map of the 11p15 imprinted region. Maternally expressed genes are shown in red and paternally expressed
genes are shown in blue. Genes shown in gray are not imprinted. The direction of transcription is indicated by the
square arrows. Hatch marks indicate regions of 11p15 not shown. Model of imprint regulation for domains 1 and 2 on
11p15. Known regulatory mechanisms shown by arced arrows and dashed arrows indicate proposed regulatory
pathways. DMR1 and DMR2 locations are indicated by blue and red colored boxes, respectively. Methylation is
indicated by a circle containing a methyl-group (CH3).
Rosanna Weksberg et al. Hum. Mol. Genet. 2003;12:R61-
R68
©2003 by Oxford University Press

44. Moleküler Tanı: Birinci aşamada sitogenetik olarak tespit edilebilen translokasyon, inversiyon
veya duplikasyonların araştırılması amacıyla kromozom analizi (karyogram) önerilmekte ve
yapılan bu testle olguların %1-2’sine tanı konulabilmektedir.
Karyotip analizi ile birlikte ya da hemen sonraki aşamada çalışılması önerilen KCNQ1OT1
(DMR2) ve H19 (DMR1) metilasyon analizleri ile hastaların yaklaşık %40-57’ine tanı imkanı
sunulmaktadır.
Bu analizlerle de tanı konulamaması durumunda; simpleks vakalara %10 tanı değeri olan 11p15.5
paternal UPD testi, ailesel geçişli vakalara ise %40 tanı imkanı sunan CDKN1C tüm gen dizi
analizi çalışılması önerilmektedir.

45. Alagille Sendromu (Del 20p11.2)
Alagille Sendromu yüksek oranda hepatik, kardiak
ve renal tutulumun gözlendiği kompleks multisistemik
bir hastalıktır.
Otozomal dominant kalıtım gösterir.
İnsidansı 1/100.000
Olgular genellikle ilk altı aydan sonra semptomatik
hale gelmektedir.
En sık gözlenen klinik tablo kolestazdır.
İntrakardiak lezyonlarla
Anatomik veya fonksiyonel renal patolojiler
Posterior embriyotokson
Jagged 1 gen mutasyonunun varlığı hastalığa özgü tanı kriterleridir.
Şu ana kadar sendromla ilişkili iki gen (JAG1 ve NOTCH2) bulunmuştur.
Hastaların %30-50'si bu mutasyonları ailesinden almakta iken
%50-70’inde ilk kez (de novo mutasyon) kendilerinde ortaya çıkmaktadır.

46. Moleküler Tanı: JAG1 tüm gen dizi analizi klinik özellikleri taşıyan hastaların yaklaşık
%88'ine tanı konmasını sağlamaktadır. Ayrıca ilgili bölgede yapılan Del 20p12 FISH testi
ile hastaların yaklaşık %7'sine tanı konulabilmektedir.
Schematic representation of the JAG1 protein (1218 amino acids). It
contains signal peptide : SP (1-33), delta, serrate, lag-2 domain : DSL
(185-229), 16 EGF-like repeats (230-856 ; cf table 3), cysteine-rich
region : CR (863-1002), transmembrane domain : TM (1068-1093),
intracellular (cytoplasmic) part : IC (1094-1218).

47. Rubinstein-Taybi Sendromu (Del 16p13.3)
Çoğunlukla de novo mutasyonla ortaya çıkar
İnsidansı 1/250.000-300.000
Otozomal dominant geçişli mental retardasyon
 Geniş el ve ayak baş parmağı
Palpebral fissürlerin aşağı doğru çekik olması
Hipoplastik maksilla
Belirgin burun ve konjenital kalp hastalığı
Mental retardasyon sendromudur.
Günümüzde hastalıktan sorumlu iki gen belirlenmiştir.
Hastaların %60’ından fazlasında CREBBP
%3’ünde EP300 geni ile ilgili anomaliler saptanmaktadır.

48. 16p13.3 microdeletion
syndrome
ATR-16 syndrome
Rubinstein-Taybi
Syndrome
Moleküler Tanı: Öncelikle hastaların yaklaşık %10’una
tanı imkanı sunan ve CREBBP genindeki
mikrodelesyonları tespit edebilen Del 16p13.3 FISH
analizinin yaptırılması önerilmektedir.
Bu test ile delesyon belirlenmemesi halinde %30-50 tanı
değerine sahip CREBBP tüm gen dizi analizi yaptırılması
önerilmektedir.
Yine hastaların %3’üne tanı imkanı sunan EP300 tüm gen
analizi de önerilen bir çalışmadır.

49. Miller-Dieker Sendromu (Del 17p13.3)
Miller-Dieker Sendromu, beyin morfogenez geninin
(LIS1) delesyonundan kaynaklanan lizensefali
sendromudur.
Frekansı bilinmiyor.
Bu sendromun %80'i de novo gerçekleşmekte, %20'si ise
anne ya da babadaki dengeli translokasyon taşıyıcılığı veya
inversiyondan kaynaklanmaktadır.

50. Bu sendromda belirgin alın, iki taraflı temporal basıklık, kısa burun, mikrognati,
mikrosefali, kulak anomalileri gibi fasiyal dismorfik bulgular bulunabilmektedir.
Bazı hastalarda septum pellisidum veya korpus kallosum alanlarında küçük orta
hat kalsifikasyonları olabilmektedir. Düşük doğum ağırlığı, kardiak
malformasyonlar (%20-25), erkeklerde genital anomaliler (%70), sakral çukurluk
(%70), klinodaktili (%40-45) gibi ilave karakteristik tablolar da
gözlenebilmektedir.

51. Moleküler Tanı: Moleküler genetik tanı Del 17p13.3 FISH analizi ile 17.
kromozomdaki delesyonun saptanması ile konulmaktadır.
Delesyon saptanamaması halinde prometafaz analizinde 17. kromozomu içeren
bir translokasyonun taranması gerekebilmektedir.
Miller-Dieker PAFAH1B1 (17p13)/
Smith-Magenis RAI1 (17p11) probe
hybridized to a normal metaphase
(2RG).
Miller-Dieker PAFAH1B1 (17p13)/
Smith-Magenis RAI (17p11) probe
hybridized to a normal metaphase (2RG).