Download to read offline
IgA Nefropatisi
- 1. İMMÜNGLOBULİN A NEFROPATİSİ DR. ALIBURAK HARAS DR. LÜTFİ KIRDAR KARTAL EAH NEFROLOJI KLINIĞI 26/05/2017
- 2. TEMEL BİLGİLER IgA nefropatisi (IgAN) dünyada en sık görülen birincil glomerülonefrit nedeni olarak, kötü prognozlu olması ve %40 hastada son dönem böbrek yetmezliği (SDBY)ne ilerlemesi nedeniyle önem taşımaktadır. Böbrek hastalığı bulguları olmayan görünüşte sağlıklı bireylerin %3-16’sının böbrek biyopsilerinde de mezengiyal IgA birikimleri gözlenebilmektedir. 1. Genel toplumda tanı almamış ‘gizli’ IgAN olan büyük bir kohort vardır. 2. Normal ‘sağlıklı’ nüfusu ile IgAN arasında gen polimorfizmlerinin karşılaştırılmasında bu durum dikkate alınmalalıdır. 3.IgAN patogenezinde mezengiyal IgA birikimi sonucu mutlaka nefrit gelişmeyebilir. Glomerüler yaralanma ve IgA birikimi indüksiyonu büyük olasılıkla ayrı ayrıdır.
- 3. PATOGENEZ IgAN patogenezindebaşlatıcı olay, polimerik IgA’nın ağırlıklı olarak IgA1 alt sınıfının (polimerik IgA1 içeren J zinciri) mezangial alanda birikmesidir. Bununla birlikte IgG ve kompleman C3’ün (C1q genelde birikmez) birikimi de olaya eş̧lik eder ve bu durum hastalığ̆ın ciddiyetini arttırır. Mukozal yüzeylerden salgılanan IgA’ nın mezangial birikimi de rapor edil- miştir, fakat bu durumunun patojenik önemi belirsizdir.
- 4. Hasarlanma Mekanizması IgAN’da dört temel unsur hastalığın şiddetini, seyirini ve sonlanımını belirler. • Dolaşımda olan IgA immün komplekslerinin üretimi nedeniyle, bunların kimyasal ve biyolojik özellikleri mezangial birikim lehine bir durumu ortaya çıkarması, • Retiküloendotelyal sisteminin potansiyel patojenik IgA immün kompleksleri veya az glikozillenmiş IgA1 agregatlarını dolaşımdan yeterince temizleyememesi, • Mezangial hücre afinitesi ve düşük glikozillenmiş IgA1’in mezangial birikimine karşı reaksiyon olması, • Sekel bırakmadan inflamasyonun düzelmesi yerine glomerüloskleroz ve interstisyel fibrozis oluşmasına bağlı progresif böbrek hasarına ilerleme için kalıtımsal eğilimin bulunmasıdır.
- 5. Patolojik Ig AÖzellikleri Serum IgA anyonik özellikte olup, lambda hafif zincirler fazla üretilmektedir. Serumdaki polimerik IgA miktarında bir artış görülür. Yüksek oranda zayıf O-galaktozile IgA1 bulunmaktadır. IgA1 sializyonunda farklılaşma vardır.
- 6. Ig A1’ın zayıfO-galaktozilasyonu Benzer bulgular HSP olan çocuklarda bildirilmiştir. Serum Ig A1 0-glikoform profilinin kalıtsal olduğuna dair kanıtlar mevcut Cosmc, C1GAL-T1 chaperone protein mutasyonları
- 7. IgA1 sializasyon değişiklikleri Serum IgA1’in alfa2,3 ve alfa2,6 bağlı sializasyonlarında artış bildirilmiş ve bu artış ASGP-R ile etkileşimini inhibe ederek, IgA ve immün komplekslerin temizlenme hızını azalttığı ve sonuç olarak dolaşımda bu IgA-immün komplekslerin kalıcı olmalarına neden olduğu bildirilmiştir.
- 8. Patojenik IgA sentezinin kaynağıve düzenlenmesi Mezangial Ig A’ların ve serumda artmış Ig A fraksiyonunun polimerik olması, bunların sistemik immünite bölgelerinden değil de mukozal yüzeylerden üretildiğini destekler. Bununla birlikte, IgAN’da mukozal polimerik IgA plazma hücre sayıları normal hatta düşüktür ve polimerik IgA antikor düzeyleri mukozal sekresyonlarda yükselmemiştir. IgAN hastalarının kemik iliğinde polimerik IgA1 plazma hücrelerinde bir artış ve sistemik antijen yüklemesi olanlarda dolaşımda polimerik IgA1antikorlarının yüksek titreleri görülürken, mukoza salgılarında bunlar normal düzeylerdedir. Böylece, sistemik antijen yüklenmesine nedeniyle immün yanıta bağlı polimerik IgA1 aşırı üretimi (mukozal olmayan) olduğu söylenebilir.
- 9. Bozulmuş IgA Klerensi IgA’nın sistemik klerensinin bozulması mezangiumda IgA birikimini teşvik eder. Karaciğer IgA temizlenmesinde önemli bir rol oynar Radyoaktif işaretli IgA çalışmalarında IgAN hastalarında hepatik klerensin azaldığı gösterilmiştir.
- 10. Mezengiyal Klerens MezangiyalIgA birikimi her zaman glomerüler inflamasyon gelişimi ile sonuçlanmayabilir. IgAN tanısı olmayan böbrek nakli alıcılarına yanlışlıkla IgA nefropatisi olan vericilerden böbrek nakli yapıldığında mezangial IgA birikimlerinin ortadan kaybolduğu görülmüştür. IgA’ nın mezangial hücre reseptörlerine uygun şekilde bağlanamaması yüzünden IgA klerensinin gerçekleşememesi ve sonuçta IgA birikerek bu durumun glomerüler hasar ile sonuçlanması mümkündür.
- 11. Glomerüler hasarlanma IgAN’dabelirgin hücresel glomerüler infiltrasyon olmaması glomerüler yara- lanmanın yerleşik glomerüler hücreler aracılığı ile olduğunu düşündürür. IgG ve kompleman bileşenleri sıklıkla birlikte birikirken, IgA’nın yalnızca duyarlı kişilerde glomerüler hasarı provoke ettiği görünmektedir. Bu durum IgA’ya bağlı mezangial hücre ve yerel kompleman aktivasyonu ile ağırlıklı olarak ortaya çıkar.
- 12. Ig A’ya bağlımezangial hücrelerin aktivasyonu In vitro olarak polimerik IgA’lar, mezangial hücrelerin fenotipik bir dönüşümüne neden olarak mezangial hücre proliferasyonuna ve hücre dışı matris bileşenlerinin salgılanmasına yol açar. IgAN’da transforming büyüme faktörü (TGF) -beta ve renin-anjiyotensin sisteminin bileşenlerinin artmış ekspresyonu vardır. Polimerik IgA’nın, interlökin-6 gibi pro-enflamatuvar ve profibrotik molekülle- rin üretimini teşvik ettiği görünür
- 13. Mezangial hücre-podosit ilişkisi IgAN’daortaya çıkan veriler mezangial hücre türevli çözülebilir aracıların (örneğin tümör nekroz faktörü (TNF) alfa ve TGF-beta gibi) podosit fenotipi üzerine (Nefrin, Ezrin ve Podosin ekspresyonu ve TNF alfa salgılanması dahil olmak üzere) etkisini desteklemektedir.
- 14. Yerel kompleman aktivasyonu MezangialIgA muhtemelen mannoz bağlayıcı lektin yolu ile C3’ü aktive eder. Bu durum C5b-9 üretimine neden olur. Mezangial hücreler tarafından enfl- amatuar aracıların ve matriks proteinlerinin üretimi teşvik edilir.
- 15. Genetik İlişkisi IgANhastalarında genetik ilişkinin araştırıldığı bir dizi çalışmada yüksek plazma ACE düzeyleri ile hastalığın ilişkili olduğu, ACE geninin DD genotipli hastalarda daha yüksek olduğu bulunmuştur. Renin-anjiyotensin sisteminin, anjiyotensinojen ve anjiyotensin II reseptör genleri ile ilişkili diğer iki genin olası rolü de değerlendirilmiş ancak çelişkili sonuçlar çıkmıştır. 425 Çinli hasta ve ailelerinin dahil edildiği bir çalışmada “megsin” gen po- limorfizmi olanlarda iki yıllık takipte serum kreatinin artışının daha hızlı olduğu ortaya konulmuştur. Megsin (ağırlıklı olarak mesangiumda eksprese edilen bir serin proteaz inhibitörüdür) upregülasyonu mezangial genişleme ve hiperselülerite ile korelasyon gösterir.
- 16. KLİNİK BULGULAR Birincil(idiyopatik) glomerülonefritler arasında en sık rastlananı IgAN’ dır. Bu bozukluk başlangıçta iyi seyirli olarak değerlendirilmiş olmasına rağmen, şimdilerde hastaların % 50 kadarında 20 ila 25 yıl içinde son dönem böbrek yetmezliğine (SDBY) ilerleme gösterilmiştir. Hastaların diğer yarısında kalıcı remisyon veya düşük dereceli hematüri ve/veya proteinüri görülebilir. IgAN’da başlıca iki klinik tablo görülür: 1. Aşikar hematüri, sık tekrarlayan, üst solunum yolu enfeksiyonu, 2. Asemptomatik mikroskobik hematüri orta derecede proteinü̈ridir.
- 17. PROGNOZ Proteinüri miktarınındüşük olduğu hastalarda (<500-1000 mg / gün) ilerleme riski genellikle düşüktür. Ancak uzun vadede hastaların önemli bir kısmında ilerleyen proteinüri ve böbrek yetmezliği gelişebilir. Aşikar proteinüri ve/veya serum kreatinin konsantrasyonu yükselmesi ile SDBY’ye ilerleme 10 yılda yaklaşık %15-25 ve 20 yılda % 20-30 arasında görülür. GFH ilerleme hızı genellikle yılda 1-3 ml/dakika olup, hastalarda normal serum kreatinin konsantrasyonunun olması stabil hastalık anlamına gelmez.
- 18. Klinik Prognoz Belirleyicileri IgAN hastalığı ilerleyici olanlar genellikle aşağıdaki klinik veya laboratuvar bulgularından en az birini taşırlar: 1. Artmış serum kreatinin konsantrasyonu 2. Hipertansiyon (>140/90 mmHg) 3. Kalıcı (en az 6 ay süresince) olarak 1000 mg /gün üzerinde protein atılımı
- 19. Klinik Prognoz Belirleyicileri Aşikar hematüri atağının >10 gün >50 yaş Tanı anında GFH düşüklüğü ve Böbrek biyopsisinde şiddetli tübüler nekroz Ayrıca obezite, hiperlipidemi, hiperürisemi ve sigara kullanımı da prognozu belirleyen diğer faktörlerdir.
- 20. Progresyonun histolojik belirleyicileri Kliniközelliklerin güçlü prognostik göstergeler olarak görünmesine rağmen IgAN hastalarının böbrek biyopsilerinde bazı bulgular ilerleyici hastalık riski ile ilişkili bulunmuştur. Bunlar daha ciddi inflamatuvar hastalık belirteçleri olan örneğin kresent oluşumu, kapiller yatakta immün birikimler ve tüm hastalarda mevcut olan mezangial birikimlerdir. Kronik fibrotik hastalık belirteçleri olarak da glomerüloskleroz, tübüler atrofi, interstisyel fibrozis ve vasküler hasar sayılabilir.
- 21. PATOLOJi Geniş birmorfolojik yelpazesi olan bu hastalığın histopatolojik bulguları heterojendir. Morfolojik bulguları, normal histolojiden, mezangioproliferatif glomerülonefrite, fokal segmental proliferatif veya nekrotizan glomerülonefrite, fokal segmental glomerüloskleroza ve kresentik glomerülonefrite kadar değişkenlik gösterir. Literatürde bu histolojik bulgulara göre farklı sınınıfandırma sistemleri önerilmiştir.
- 22. Lee Sınıflaması (Hum.Pathol 1982; 13:314) 1. Normal ya da fokal, mezangial hipersellülarite olsun ya da olmasın mezangial kalınlaşma 2. Fokal segmental mezangial proliferasyon ve skleroz 3. Fokal segmental lezyonlarla birlikte dFFüz mezangial ve endokapiller pro- liferasyon, küçük kresent ve adezyonlar eşlik edebilir 4. Belirgin diffüz mezangial ve endokapiller proliferasyon ve skleroz, glomerüllerin ≤%45 kresent 5. Şiddetli diffüz mezangial ve endokapiller proliferasyon ve skleroz, glomerüllerin >%45 kresent Bu glomerüler bulgulara 3. evreden itibaren tübülointerstisyel değişiklikler ar- tarak eklenmektedir.
- 23. Haas Sınıflaması (AmJ Kidney Dis 1997; 29:829) I. Normal ya da minimal histoloji (mezangial sellülarite artışı olmaksızın) II. Hipersellülarite olmadan fokal segmental glomerüloskleroz III. Fokal Proliferatif Glomerülonefrit IV. Dfifü̈z Proliferatif Glomerülonefrit V. Kronikleşen Glomerülonefrit (glomerü̈loskleroz ≥%40 , tübüler atrofi ≤%40)
- 24. WHO Sınıflaması I.Minimal histoloji II. Küçük segmental proliferasyonlu minör değişiklikler III. Fokal ve segmental glomerülonefrit IV. Proliferasyon ve skleroz gösteren diffüz mezangiyal lezyonlar V. Diffüz sklerozan glomerülonefrit (glomerüllerin >%80 etkileyen)
- 25. Oxford Sınıflaması Mezangialhipersellülarite (M) Mezangial alan başına izlenen mezangial hücre sayısı <4 ise skor=0 Mezangial alan başına izlenen mezangial hücre sayısı 4-5 ise skor=1 Mezangial alan başına izlenen mezangial hücre sayısı 6-7 ise skor=2 Mezangial alan başına izlenen mezangial hücre sayısı >8 ise skor=3 Tüm glomerüllerin ortalama skoru≤0,5 ise M0; >0,5 ise M1 Bu şekilde mezangial hücre sayımı pratik olmayacağı için; glomerüllerin yarı- sından fazlasında mezangial alanda hücre sayısı 3’ün üzerinde ise M1 olarak tanımlanması önerilmiştir.
- 26.
- 27. Oxford Sınıflaması SegmentalSkleroz (S) Segmantal skeroz gösteren glomerül varsa S1; yoksa S0
- 28.
- 29.
- 30. Oxford Sınıflaması Endokapillerhipersellülarite (E) Kapiller lümeni daraltan düzeyde hücre proliferasyonu varsa E1; yoksa E0
- 31. Oxford Sınıflaması Tübüleratrofi/interstisyel fibrozis (T) %0-25 oranında ise T0, %26-50 oranında ise T1, >%50 ise T2 Bu histolojik kriterlerin bağımsız prognostik önemi olduğu belirlenmiştir. Bu nedenle raporda bu kriterlerin belirtilmesi (M1, E0, S0, T0 gibi) önerilmiştir.
- 32. İ̇mmü̈nfloresan (IF) MikroskopiBulguları Mezangiumda tipik IgA depolanması olur. Ayrıca Henoch-Schönlein nefritinde daha sıklıkla görülen kapiller bazal membranlar boyunca da IgA birikimi olabilir. Lambda hafif zincir, kappaya göre daha baskın boyanır. C3 hemen her zaman pozitiTir. Eş zamanlı diğer immünglobülinler de daha zayıf yoğunlukta birikebilir. Mezangial IgA boyanması granüler olup, bazen bu depozitler paramezangial bazal membranlar altında birikir ve çizgisel bir görünüme neden olur.
- 33.
- 34. Elektron Mikroskopi Bulguları(EM) Mezangiumda elektron yoğun birikimler görülür. Ayrıca matriks ve hücre artışı görülebilir. Subendotelyal, subepitelyal ve intramembranöz birikimler saptanabilir ve bu durum Henoch-Schönlein nefritinde daha sıktır. Glomerül bazal membranlarda fokal incelme ve podositlerde yaygın düzleşme (özellikle nefrotik düzeyde proteinüri olanlarda).
- 35. TEDAVİ Glukortikoid TedaviEndikasyonları Hafif, stabil, ya da çok yavaş ilerleyen IgAN tedavisinde glukokortikoid veya diğer immünsupresif tedavilerin yeri yoktur. Kademeli olarak azalan GFH, ACE inhibitörleri ve ARB’ler ile 3-6 ay maksimal antiproteinürik tedaviye rağmen 1g/gün ve üzerinde kalıcı proteinürinin olması, Böbrek biyopsisinde aktif hastalık bulguları (örneğin, proliferatif veya nekrotizan glomerüler değişiklikler)
- 36. TEDAVİ Kronik olarakyüksek seyreden serum kreatinin düzeyleri veya belirgin glomerüloskleroz ve tübülointerstisyel atrofi veya fibrozis histolojik bulguları olan hastalarda glukokortikoid ile tedavi önerilmemektedir. Kombine immünsupresif tedavi daha ciddi hastalığı olan hızlı ilerleyen klinik seyir ve /veya histolojik olarak şiddetli aktif inflamasyon (örn kresent oluşumu) tanımlanan hastalarda düşünülebilir. Akut başlangıçlı nefrotik sendrom ve böbrek biyopsisinde, yaygın olarak ayaksı çıkıntılarda füzyon görülüyorsa bu hastalar minimal değişiklik hastalığı gibi tedavi edilir. (2B)
- 37.
- 38. Kombine immünsupresif tedavi Kombine immünsupresif tedavi daha ciddi hastalığı olan hızlı ilerleyen klinik seyirli ve / veya şiddetli aktif inflamasyon histolojik bulguları tanımlanan (örn; kresent oluşumu) hastalarda düşünülebilir. Kresentik hızla ilerleyen glomerülonefrit tablosu olan IgAN hastalarında randomize çalışmalar yoktur. Gözlemsel çalışmalarda, idyopatik kresentik glomerülonefrit tedavisinde kullanılan benzer rejimlerin bu olgularda faydalı olabileceği (intravenöz pulse metilprednizolon devamında oral prednizon, intravenöz veya oral siklofosfamid ve / veya plazmaferez) gösterilmiştir. Sınırlı veriler böbrek biyopsisinde önemli kronik hasarı olmayan kresentrik glomerülonefriti olan IgAN hastalarında başlangıçta intravenöz siklofosfamid içeren tedavilerin faydalı olabileceğini dü̈şündürmektedir. (2D)
- 39. Mikofenolat mofetil İlerleyiciIgAN hastalarının primer tedavisinde mikofenolat mofetil (MMF) kullanımının etkinliğine ilişkin sınırlı veriler bulunmaktadır. Halen devam etmekte olan çalışmalar olmasına rağmen mevcut durumda KDIGO klinik uygulamalar kılavuzu birinci basamak tedavi olarak MMF kullanımını tavsiye etmemektedir.
- 40. Azatioprin(AZA) IgAN’lı hastalardagerçekleştirilen güncel bir çalışmada, kortikosteroidlerin yanına 6 ay süreyle düşük doz azatiopirin eklenilmesi tek başına kortikosteroidlerin kullanımının faydasını artırmamış, fakat yan etkilerin ortaya çıkışını arttırmıştır. Çalışmaların özetinde IgAN tedavisinde kortikosteroidlere azatioprin eklenmesi önerilmemektedir.
- 41. Kalsinörin inhibitörleri Builaçların kullanılmasıyla proteinüri azalabilir, ancak nefrotoksisite yan etki- leri nedeniyle bu ilaçların kullanılmadığı hastalarla karşılaştırıldığında kalsinörin inhibitörlerinin serum kreatinin konsantrasyonunda bir artışa neden olabileceği akılda tutulmalıdır. Üstelik ilaç kesildikten kısa bir süre sonra nüks oluşma ihtimali de yüksektir.
- 42. IgA Nefropatide İ̇mmünsupresif DışıTedaviler IgAN’de proteinüri en güçlü prognostik faktördür ve çoklu gözlemsel ve prospek- tif çalışmalarda diğer risk faktörlerinden bağımsız doza bağlı etkileri olduğu gösterilmiştir. Erişkinlerde riskin geliştiği üst eşik değer belirsizdir; bazı çalışmalar orta- lama proteinüri değerinin 0.5 gr/gün, bazı çalışmalar ise 1 gr/gün’ün altında olması durumunda böbrek fonksiyonlarında daha hızlı bir azalma ve SDBY için daha yüksek bir risk olduğunu göstermektedir. Kayıt verilerinde, böbrek fonksiyonunda azalma oranı proteinüri miktarıyla artar; sürekli proteinürisi 3 gr/gün ve üzerinde olan hastalarda, proteinürisi 1 gr/gün’ün altında olan hastalara göre böbrek fonksiyon kaybı 25 kat daha hızlıdır.
- 43. ACE-I /ARB KDIGOgünlük proteinüri değerlerine göre: Proteinüri 0.5 gr/gün ile 1 gr/gün arasında ise ACE-I ya da ARB tedavisinin başlanmasını önermektedir. (2D) Proteinüri değeri 1 gr/gün’ün üzerinde olan hastalarda uzun süreli ACE-I ya da ARB kullanımını kan basıncına bağlı olarak doz artışıyla birlikte öne- rilmektedir. (1B) Proteinüri düzeyi 1 gr/gün’ün altına düşürebilmek için tolere edilebildiği kadar ACE-I ya da ARB’nin dozunun artırılmasını önermektedir. (2C) IgAN’de kan basıncı tedavi hedefi olarak, proteinürisi 1gr/gün’ün altında olan hastalarda 130/80 mm Hg’nin altını; başlangıç protenürisi 1 gr/gün’ün üzerinde olan hastalarda ise 125/75 mm Hg’nın altını önermektedir.
- 44. Lipid Düşürücüler Kronikböbrek hastalığı progresyonunda statin tedavisinin faydaları üzerine bazı çalışmaların önerilerine rağmen meta analizde bu etki gösterilememiştir. Statin tedavisi rutin olarak önerilmemektedir.
- 45. Balık Yağı Balıkyağı desteğinin, sistolik kan basıncı ve trigliseridi düşürmesi, istirahat kalp hızını yavaşlatması, endotel hasarın birçok evrede etkilemesi, koroner kalp hastalarında ani kardiyak ölüm riskinin azaltmasını içeren pek çok yararlı kardiyovasküler etkileri gösterilmiştir. Kısa süreli (6 ay) randomize kontrollü bir çalışmada, tedavilerinde sadece ACE-I ve ARB kullanan kontrol gurubuyla kıyaslandığında, tedavilerinde ACE-I ve ARB kombinasyonu artı balık yağı (3 gr/gün) kullanan hastalarda proteinüride önemli azalma gözlenmiştir. KDIGO 3-6 aylık optimal destekleyici tedaviye (ACE-I ya da ARB ve kan basıncı kontrolü içeren) rağmen persistan proteinürisi 1 gr/gün ve üzeri olan IgA nefropatili hastaların tedavisinde balık yağı kullanımını önermektedir.(2D)
- 46. Antitrombosit ajanlar ÇoğunluğuJaponya’da yapılmış 7 çalışmaya dayalı bir meta-analizde, IgA nefropaisinin derecesi hafi en şiddetliye kadar olan hastalarda antitrombosit tedavinin proteinüride azalma sağladığı ve böbrek fonksiyonunu koruduğu sonucuna ulaşılmıştır. Fakat bireysel kontrole dayalı çalışmaların optimal olmayan kalitesi nede- niyle bu meta-analizdeki kanıtların önemli kısıtlılıkları vardı. Sonuç olarak KDIGO IgA nefropati tedavisinde antitrombositik ajanların kullanılmasını önermemektedir. (2C)
- 47. Tonsillektomi Rekürren bakteriyeltonsillit vb. durumlarda geleneksel sebeplerle tonsillektomi IgA nefropatisinde de gerekebilir. Bununla birlikte retrospektif analizlerde ve bir non randomize çalışmada IgA nefropatisi için tonsillektomi sonrası daha iyi sonuçlar bildirilmiştir. Diğer retrospektif serilerde tonsillektominin etkinliği gösterilememiştir. KDIGO IgA nefropati tedavisinde tonsillektomi yapılmasını önermemektedir. (2C)
- 48. Makroskobik hematüri ileilişkili Akut Böbrek Hasarı Makroskopik hematüri ilişkili ABH’sı olan IgAN’li hastalarda böbrek fonk- siyonu bozulmaya başlamasından beş gün sonra hala düzelme yoksa böbrek biyopsisi tekrarlanmalıdır. Makroskopik hematüri atağının olduğu sırada yapılan böbrek biyopsisinde sadece ATN ve intratübüler eritrosit silendirleri görülen ABH’li IgAN için genel destekleyici tedavi önerilir.