pah

1. Dispneden Şüpheye
Tanıdan Tedaviye PAH
Dr.Sevda Şener Cömert
Dr.Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Göğüs Hastalıkları Kliniği

2. 7th International
Pulmonary Hypertension Forum
Pulmonary Hypertension in 2008:
Act early, act on evidence

3. PAH
 İstirahatte , sağ kalp kateterizasyonu ile
ölçülen ortalama PAB ≥ 25 mmHg

4. Classification of
pulmonary hypertension (PH)
1998 2003 2008
Slide courtesy of Sean Gaine.

5. Dana point, 2008
1- PAH
1.1 İdiyopatik PAH
1.2 Ailesel PAH
1.2.1 BMPR2
1.2.2 ALK1, endoglin
1.2.3 bilinmeyen
1.3 ilaç ve toksinlere bağlı
1.4 ilişkili olduğu durumlar
1.4.1 bağ dokusu hastalıkları
1.4.2 HIV infeksiyonu
1.4.3 portal HT
1.4.4 konjenital kalp hastalıkları
1.4.5 şistozomiazis
1.4.6 kronik hemolitik anemi
1.5 yenidoğanın persistan PH
1’Pulmoner veno-oklüsif hastalık
2- Sol kalp hastalıklarına bağlı PH
2.1 sistolik disfonksiyon
2.2 diastolik disfonksiyon
2.3 kapak hastalıkları
3- Akciğer hastalıklarına ve/veya
hipoksemiye bağlı PH
3.1 KOAH
3.2 interstisyal akciğer hastalıkları
3.3 miksed obstrüktif ve restriktif
patern gösteren diğer akciğer
hastalıkları
3.4 uykuda solunum bozuklukları
3.5 alveolar hipoventilasyon
3.6 kronik yükseklik hastalığı
3.7 doğumsal anomaliler
4- Kronik tromboembolik PH

6. Dana point, 2008
5. Açıklanamayan ve/veya multifaktorial mekanizmalara
bağlı PH
5.1 hemotolojik hastalıklar: miyeloproliferatif sendrom, splenektomi
5.2 sistemik hastalıklar: sarkoidoz, langerhans hücreli
histiyositoz,lenfanjioleiyomyomatozis, nörofibromatozis, vaskülitler
5.3 metabolik bozukluklar: glikojen depo hastalıkları, Gaucher hastalığı,
tiroid hastalıkları
5.4 tümoral obstrüksiyon, fibrosan mediastinit, ktonik böbrek yetmezliği,
dializ

7. İdiopatik PAH: Epidemiyoloji
 Görülme sıklığı: milyonda 1-2
 Kadınlarda iki kat fazla
 Görülme yaşı: 36.4 (E 40, K 30)
 Etnik eğilim yok
 Sağ kalım < 5 yıl
 Skleroderma en sık bağ dokusu hastalığı (%15-
20)

8. Patogenez
 Üç ana faktörün kombinasyonu:
- Vazokonstrüksiyon
- Vasküler remodeling
- Thromboz
Slide courtesy of Maurice Beghetti.

9. PAH’da patofizyoloji
Gaine S. JAMA 2000; 284:3160-8.
Adventia
Media
Intima
Smooth muscle
dystrophy
Early intimal
proliferation
Normal IrreversibleReversible
Intimal proliferation & fibrosis
Thrombosis
Plexiform lesions
Medial
hypertrophy

10. Pre-pro-ET→ pro-ET
Endotelin-1
vazokonstriksiyon
proliferasyon
ETA ETB
-
Endotelin
reseptor
antagonistleri
L-arginine→ L-citrulline
vazodilatasyon
anti-proliferasyon
cGMP
PDE5
PDE5 inhibitörleri
-
-
vazodilatasyon
anti-proliferasyon
AMPc
Prostasiklin (PgI2 )
Arachidonic acid → PgI2
Prostasiklin
türevleri
+
Nitrik oksid
Endotelin ProstasiklinNO
Pulmoner Dolaşım:
Endotel Tonus ve Yapısının
Düzenlenmesi

11. ET’in Patolojik Etkileri
Vazokonstriksiyon
Proliferasyon
(damar düz kası,
fibroblast)
FibrozisInflamasyon
Hipertrofi
(kardiyak/vasküler) ET
Aşırı Artış
Birçok organ
(karaciğer, akciğer, böbrek)
Indüksiyon
Damar cidarında
stres İskemi

12. PAH tanısının konulması niçin önemli?
 Şüphelenilmezse tanı konulması
gecikebilir.
 Doğal seyrine bırakılırsa prognozu
kötüdür.
 Pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavi
edilebilir.

13. Tanının gecikme nedenleri:
• PAH bilincinin eksik olması
• Semptomların spesifik olmaması
• Diğer hastalıklarla karıştırılması
Hoeper, ERS 2003
Semptomdan- PAH tanısına geçen süre
ortalama 2.5 yıl
PAH tanısı geç konulmakta

14. Zaman/Hastalığın şiddeti
PAP
PVR
Kardiyak
output
Pre-klinik Semptomatik
stabil
Semptom eşiği
RV disfonksiyon
Progresif
Kötüleşme
Pulmoner hipertansiyonun progresyonu
Egzersiz
İstirahat
Seviye

15. PAH’ın fonksiyonel sınıflaması (WHO)
II
Fiziksel aktivitede hafif kısıtlılık var. Dinlenme sırasında
rahatsızlık yok, ancak normal fizik aktivite hastada solunum
sıkıntısına, halsizliğe, göğüs ağrısına veya presenkopa yol açıyor.
III
Fizik aktivitede belirgin kısıtlılık var. Dinlenme sırasında sorun
yok, ancak hafif aktiviteler bile solunum sıkıntısına, halsizliğe,
göğüs ağrısına veya presenkopa yol açıyor.
I
PAH’lı hastanın normal fiziksel aktivitesinde kısıtlılık yok.
Gündelik aktiviteleri solunum sıkıntısı, halsizlik, göğüs ağrısı veya
presenkopa yol açmıyor
IV
Dinlenme sırasında hiçbir aktivitede bulunamayan ve sağ kalp
yetersizliği bulguları olabilen hastalar. Solunum sıkıntısı ve/veya
halsizlik dinlenim sırasında var olabilir ve yakınmalar herhangi bir
fizik aktivite ile artar.

16. WHO World Symposium, Venice 2003
% 1
% 24
% 63
% 12
Sınıf I Sınıf II Sınıf III Sınıf IV
French Databease Experience
Humbert ve ark. Am J Respir Crit Care Med 2006
PAH hastalarının fonksiyonel sınıflara göre dağılımı
%10
%20
%30
%40
%50
%60
%70
%80
PAH tanısı ileri evrede konulmaktadır !

17. D'Alonzo GE, et al. Annals Int Med 1991; 115:343-9.
PAH - Fonksiyonel Sınıf ve Sürvi
MedMedyanyanssüürvrvii(y(yıl)ıl)
SınıfSınıf I & III & II
0
1
2
3
4
5
6
SınıfSınıf IVIVSınıfSınıf IIIIII
2.6 yıl
0.5
6 yıl

18. PAH, prognozu kötü, mortalitesi
yüksek bir hastalıktır
Medyan sağ kalım 2.8 yıl
0
20
40
60
80
100
0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5
İzlem yılı
Sağkalım(%)
D’Alonzo et al. Ann Internal Med 1991;115:343
% 68 % 48 % 34

19. McLaughlin VV, et al. Chest 2004; 126: 78S-91S
Farklı PH tiplerinde prognoz
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
0 1 2 3 4 5
İzlem yılı
Sağkalım(%)
Konjenital KH
Portopulmoner
İdiyopatik (İPAH)
Bağ Doku. Hast
HIV

20. Tarama erken tanıda önemlidir
 Yüksek riskli popülasyonda tarama
önerilmektedir:
 iPAH aile öyküsü olanlar
 Bağ dokusu hastalıkları
 Pulmoner emboli
 Konjenital kalp hastalığı
WHO Dünya Sempozyomu, Venedik 2003

21. Erken Tanı için Tarama Yapılmalıdır
% 1
% 24
75%
% 12
Hastalar(%)
% 63
0
20
40
60
80
100
I II III IV
100
80
60
40
20
0
% 44
% 28
% 11
II III IV
Hastalar(%)
39%
Hachulla E, et al. Arthritis Rheum 2005; 52:3698-700.
Humbert M, et al. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173:1023-30.
Taranmamış Taranmış
WHO sınıf WHO sınıf

22. DispneDispne
AnginaAngina
SenkopSenkop
ÖdemÖdem
Reynaud fenomeniReynaud fenomeni
PAH’dan Ne Zaman Şüphe Edilmeli?

23. Tanıdaki Semptomlar
Dispne %94
Senkop %61
Palpitasyon %50
Siyanoz %33
Bacak ödemi %11
Jeneralize nöbetler %11
 Göğüs ağrısı %5.5
 Semptomların başlamasından tanıya
kadar geçen ortalama süre 2.5 yıl
Sandoval J, et al. J Am Coll Cardiol 1995; 25:466-74.

24. PAH taraması
Açık kalp ya da akciğer hastalığı olmadan nefesAçık kalp ya da akciğer hastalığı olmadan nefes
darlığı veya nefes darlığında açıklanamayan artışladarlığı veya nefes darlığında açıklanamayan artışla
birlikte altta yatan kalp/akciğer hastalığıbirlikte altta yatan kalp/akciğer hastalığı
Toraks radyografisiToraks radyografisi
EEKKGG
PulmonPulmonerer hhiipertpertaansinsiyyonondan şüphelenmedan şüphelenme
EEkkookkardiardiyyograografifi Simon Gibbs’un izniyle

25. PAH için Tanı Stratejisi
Semptomlar & fizik muayene
Tarama
Eşlik eden bulgular
EKG
Toraks radyografisi
Transtorasik ekokardiyografi
SFT & AKG
V/Q sintigrafisi
Spiral BT
Pulmoner anjiyografi
Kan testleri & immünoloji
HIV testi
Abdominal ultrason
6 dakika yürüme testi, doruk VO2
Sağ kalp kateterizasyonu &
vazoreaktivite
PH şüphesi
PH saptanması
PH sınıfı
belirlenmesi
PAH tipinin
değerlendirilmesi
Egzersiz kapasitesi
Hemodinamikler
Acil
yaklaşım
Galiè N, et al. Eur Heart J 2004;25:2243-2278.

26. EKO

27. Normal PH
Pulmonary
flow velocity
RV
RA
RA
RVLV
LV
LA
LA
Triküspid
regurgitation jet
Pulmonary
flow velocity
Triküspid
regurgitation jet

28. Kesin tanı: sağ kalp kateterizasyonu
PAH tanımı
 mPAP ≥25 mmHg dinlenme durumunda

29. Sağ Kalp Katateri
 Tedavi başlamadan önce zorunludur.
 Tanıyı kesinleştirir.
 Hemodinamik bozulma ve prognoz değerlendirmesi
açısından önemli.
 KKB’ne yanıt verebilecek olanları bulabilmek için önemli.
Pulmoner vazoreaktivite testi (NO*, adenozin, prostanoid ile)
*NO: Nitrik Oksit
ESC Guidelines - Galiè N, et al. Eur Heart J 2004; 25:2243-2278

30. PAH’da Tedavi Hedefleri
Hedef kısa süreli semptomatik iyileşmenin ötesindedir
Hastalığın
kontrolü
Semptomatik
fayda
Yaşam
kalitesinde
düzelme
Sağkalım
süresinde
artış
Slide courtesy of Marius Hoeper

31. Hedef Odaklı Tedavi
Tedavinin hedefleri :
 6-dakika yürüme testi > 380 m
 Egzersiz tepe sistolik kan basıncı >120 mmHg
 Tepe Vo2 > 10.4 ml/ dk-1
/ kg-1
Hedefe ulaşılmışsa.............tedaviye devam
Hedefe ulaşılmamışsa........kombine tedavi ?
Hoeper M.M; ERJ 2005,
26

32. Vazoreaktivite Testi
Hangi İPAH’lı hastaya kalsiyum kanal blokerleri verilmeli !
Pulmoner arterin genişleyebilme yeteneği henüz kaybolmamış olmalı
•İ.V epoprostenol
•İ.V adenozin
•İnhalasyon ile
•nitrik oksid
•Kalp debisi ↔ veya ↑
•Ortalama PAB > 10 mmHg
düşüş ile <40 mmHg
Kalsiyum antagonisti başlanır. Ampirik verilmez!!!
Sınıf I, C düzeyi kanıt. İPAH dışında Sınıf IIb
Bu teste olumlu yanıt
verenlerin oranı ~%10

33. Tedavi
 Kalsiyum kanal blokerleri
nifedipin, diltizem, amlodipin
 Prostosiklinler
epoprostenol (iv), treprostinil (sc), berabrost (po), iloprost
(inhaler)
 Endotel reseptör antagonistleri
bosentan (nonselektif), sitaxsentan-ambrisentan (selektif)
 Fosfodiesteraz inhibitörleri
sildenafil

34. Endotelin R Antagonistleri
Bosentan (I A) veya
Prostanoid Analogları
Iloprost inh (IIa B), Treprostinil (IIa B),
Beraprost (IIb B) veya
PDE-5 inhibitörleri
Sildenafil (I A) veya
Sürekli IV Prostasiklin
Epoprostenol (I A)
Atriyoseptestomi (IIa C)
ve/veya
Akciğer transplantasyonu (I C)
Oral KKB (IC)
KKB’ye devam
Sürekli Yanıt
NYHA I-II için
Evet Hayır
Epoprostenol (I A)
Bosentan (IIa B)
Treprostinil (IIa B)
Iloprost IV (IIa C)
Düzelme yok veya
kötüleşme :
KombineTedavi?
(IIb C)
Uzmana Sevk
PAH
Akut Vazoreaktivite Testi
Destekleyici Tedavi ve Genel Önlemler (IIa C)
NYHA Sınıf IVNYHA Sınıf III
PAH Tedavi Algoritması
Oral antikoagülanlar (IIa C)
Diüretikler (I C)
Oksijen (II a C)
Digoksin (IIb C)
Egzersiz kısıtlaması
Doğum kontrolü
Psikolojik Destek
Infeksiyonların önlenmesi
Vazoreaktivite pozitif
Adapted from Galiè N, et al. Eur Heart J 2004; 25:2243-2278
Vazoreaktivite negatif

35. Her hastanın yararlanabileceği tedaviler
Sağ ventrikül önyükünü azaltmak
•Digoksin:
•Afib’de ventrikül hızını kontrol
•Amiodaron:
•Sinüs ritmine döndürmek ve
tutmak için
iPAH’ta yaşamı 3 kat uzatır
Diüretikler
Antiaritmikler
Warfarin
O2 satürasyonu %90’nın üstünde
tutulmalı
O2 inhalasyonu
Steward S. Pulmonary Arterial Hypertension. Taylor and Fancis , 2005 UK,
Randomize
kontrollü
çalışma yok!!!!
Sınıf I, Kanıt C
PAH’da Konvansiyonel Tedavi

36. Kombine Tedavi Şeması
PAH tanısı
Vazoreaktivite testi negatif
NYHA III veya IV
Başlangıç değerlendirmesi ve 3-6 ay tekrar değerlendirme
(6-dakika yürüme testi > 380 m, egzersiz tepe sistolik kan basıncı >120 mmHg, tepe
Vo2 > 10.4 ml/ dk-1/ kg-1
Hedefe ulaşılmamışsa Hedefe ulaşılmışsa
İlk basamak tedavi bosentan Tedaviye Devam
Sildenafil ilavesi
inhale iloprost ilavesi
Inhale iloprostan intravenöz
iloprosta geçiş
Acil akciğer transplantasyonu
Tedaviye Devam
Tedaviye Devam
Tedaviye Devam
Hoeper M, et al. ERJ 2005; 26:858-63.

37. PAH sağkalımında prognostik faktörler
Fonksiyonel kapasite
- NYHA / WHO
- Fonksiyonel sınıf I ve II’de 5 yıllık sürvi % 80
Egzersiz kapasitesi
- 6-dakika yürüme testi
- > 380 m ise 5 yıllık sürvi % 60-80
Hemodinamik
- mRAP, CI
Eko/Doppler
- Tei indeksi, effüzyon, eksantrik indeksi, RA alanı
Sitbon O, et al. JACC 2002;40:780; Tei C, et al. J Am Soc Echocardiogr 1996:9:838

38. PAH takibi hangi yöntemle yapılır ?
 Fonksiyonel sınıflama
 6-dakika yürüme testi
 Kardiyopulomoner egzersiz testi (egzersiz sistolik kan
basıncı, maksimum Vo2 )
 Sağ kalp kateterizasyonu:(SğA basıncı, kalp debisi,
SvO2)- rutin takip yöntemi değil .
 Araştırma yöntemleri ( BNP, kardiyo-MR, nin invazif-
CO ölçümü)-rutin takip yöntemi değil
 Ekokardiyografi (SlV ve SğV diyastol sonu alan, TEI-
index)

39.  Uzman kliniklerinde tedavi
• Bireysel tedavi planı
 3 ayda bir izleme
 Tedavi kararları şunlara dayandırılır:
• Hastanın iyilik durumu
• Fonksiyonel sınıftaki değişim
• 6 dakika yürüme mesafesindeki değişim
• Ekokardiyografi, biyo-göstergeler ve kardiyak kateterizasyon
Yanıtın ve klinik ilerlemenin
değerlendirilmesi
Simon Gibbs’in izniyle

40. FS: I ya da II
PAH takibi neyle yapılır ?
NYHA Fonksiyonel Sınıflaması

41. Kumulattifsağkalım
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108
Zaman (ay)
p < 0.001
NYHA FC III
(n = 120)
NYHA FC IV
(n = 58)
p < 0.0001
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108
NYHA FC I or II
(n = 91)
NYHA FC III or IV
(n = 75)
Tedavisiz iv PGI2 tedavisinden 3 ay sonra
Sitbon O, et al. J Am Coll Cardiol 2002; 40:780-8.
İPAH hastalarında NYHA fonksiyonel
evrelerine göre sağkalım
Zaman (ay)

42. 6-DYT > 380 m
6-dakika yürüme testi
6-dakika yürüme testi

43. Miyamoto S, et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:487-92.
Kısa mesafe yürüyenler
(< 332 m, n = 22)
Uzun yürüyenler
(≥ 332 m, n = 21)
ay
0
20
40
60
80
100
Survi(%)
0 10 30 4020 50 60
p < 0.001
(logrank test)
6-dakika yürüme testi

44. 6-dakika yürüme testi
Miyamoto S, et al. AJRCCM 2000; 161:487-92.
Fonksiyonel sınıf ile korelasyon
6dakikadayürünenuzaklık(m)
Kontrol NYHA II NYHA III NYHA IV
*†‡
*†
*
0
100
200
300
400
500
600
700
800
>600 m
400-
550 m
250-
400 m
<200 m

45. Kardiyopulmoner egzersiz testi
PAH takibi neyle yapılır ?
Peak VO2 > 10,4 ml/min/kg
Peak sistolik KP > 120 mmHg

46. Kardiyopulmoner egzersiz testi
Maksimum oksijen tüketimi
Kümülatifsağkalım(%)
Zaman (yıl)
Tepe VO2 > 10.4 ml/kg/min
100
80
60
40
20
0
0 1 2 3
Tepe VO2 ≤ 10.4 ml/kg/min
Wensel R, et al. Circulation 2002; 106:319-24.

47. Takipte EKO
 EKO’da ölçülen PAP her zaman güvenilir değil ve
prognoz ile korelasyonu iyi değil.
 Prognoz ile korelasyonu iyi olan EKO bulguları:
• Sol ventrikül dolumu (LV enddiyastolik alan)
• Sağ ventrikül enddiastolik alan
• TEI-index
• Perikard sıvısının olması

48. PAH Takibinde Sonuç
 PAH hastalarının tedavisinde takibin önemi büyüktür.
 Düzenli takiplerde fonksiyonel kapasitenin, 6-dk.
yürüme mesafesinin değerlendirilmesi yararlıdır.
 Tedavi hedeflerinin belirlenmesi terapötik yaklaşımı
belirlemede ve prognozu düzeltmede yardımcı olabilir.
 PAH hastalarının tedavisi farklı uzmanlıklar arasında
yakın bir işbirliği gerektirir.

49. PAH Tedavisi
Özet
 Şüphelenilmezse tanı konulması gecikebilir.
 Doğal seyrine bırakılırsa prognozu kötüdür.
 Günümüzde Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon
tedavi edilebilir.

50. Gelecekten beklenenler
 PAH bilincinin gelişmesi ve yaygınlaşması.
 Epidemiyolojik verilerin artırılması.
 Erken tanı olanaklarının geliştirilmesi.
 Tarama ve takipde kullanılabilecek non-invazif yöntemlerin
bulunması.
 Fizyopatalojisi konusunda daha çok araştırma.
 Kombine tedaviler konusunda randomize kontrollü
araştırmalara gerek var.
 Erken tedavi olanakları.
 Daha etkili cerrahi, transplantasyon olanakları.