1. ANTİBİYOTİK DİRENCİNİN
NEDENLERİ
Doç. Dr. N. Defne Altıntaş
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi
İç Hastalıkları AD, Yoğun Bakım BD
Kasım 2014

2.  1940’larda penisilin ve streptomisinin
kullanıma girmesi ile tıpta yeni bir dönem
 Ancak 1950’lerde penisilin dirençli Staph.
aureus suşları bildirilmeye başlandı
 Günümüzde penisilin Staph. aureus
enfeksiyonlarında kullanılmıyor
 S.pneumoniae enfeksiyonlarında %30’a
kadar direnç saptanabiliyor.

5. New Delhi metallo-betalaktamaz-1

6. Günümüzde Antibiyotik
Direnci Ciddi Bir Problem
 Vancomycin dirençli Staph.aureus
 Pseudomonas aeruginosa
 Klebsiella pneumoniae
 Acinetobacter baumanii

8. Antibiyotik Direncinde
Mekanizmalar
 Aktif efflux pompası gelişimi
 İlacın azalmış uptake’i
 Antibiyotik hedefinin modifikasyonu
 İlacın enzimatik inaktivasyonu

9. Bir mikroorganizmada birden fazla
mekanizma aynı anda antibiyotik
direncinden sorumlu olabilir.
Ör. panrezistan A.baumanii

10. Efflux Pompası ve Azalmış İlaç
Uptake’i
 Hücre duvarında değişiklikler sonucu
geçirgenlik azalabilir.
◦ A.baumanii ve P.aeroginosa’da intrinsik
impermeabilite

11. Efflux Pompası ve Azalmış İlaç
Uptake’i
 Dış membran porin bağlayıcı
proteinler
◦ Porinlerin azalması ile periplazmik
bölgeye ulaşan antibiyotik miktarı azalır
◦ Gram negatiflerde (beta laktam,
karbapenemler, kinolonlara direnç)
 Efflux pompası gelişimi
◦ İlacın aktif olarak hücre dışına atılımı
◦ Beta-laktamlar, kinolonlar, bazı
aminoglikozidler

12. Hedef Bölgenin Modifikasyonu
 Aminogikozidler
 Glikopeptidler
 Beta laktamlar
 Makrolidler
 Sulfa ajanlar
 Fluorokinolonlar
 Daha sık olarak gram pozitif bakteriler
tarafından kullanılır, penilin bağlayıcı
proteinleri değiştirir

13. Enzimatik Modifikasyon ve
İnaktivasyon
 Neredeyse tüm gram negatif bakterilerde
antibiyotikleri enzimatik olarak parçalama
ya da modifiye etme özelliği vardır.
 Beta laktamazlar
◦ AmpC cephalosporinase
◦ OXA beta-laktamazlar - ESBL
◦ Metallokarbapenemazlar

15. Darwin Teorisi
 Amaç: Hızlı bir etkin şekilde çoğalmak, türü
sürdürmek ve yayılmak.
 Canlılar varlıklarına karşı olan çevresel
tehditlere ya adapte olurlar ya da yok
olurlar.
Çoğalmaları çok hızlı olan
mikroorganizmalarda evrimsel değişim çok
daha hızlı gerçekleşmekte !

16. Pena-Miller R, et al. PLoS Biol 2013; 11(4):
e1001540.

17. Direnç Kazanımı
 Antibiyotik direnci yapısal olarak olabilir
◦ Bakteriyi doğal olarak dirençli hale getiren
intrinsik hücresel bileşenler
(ör. gram negatiflerin dış membranı)
◦ Edinsel direnç
Nokta mutasyonlar
Horizontal gen transferi (plazmidler,
kromozomal DNA)

18. Direnç Kazanımı
 Plazmid transferi
◦ Ekstra-kromozomal DNA transferi
◦ Aynı türler arasında / farklı türler arasında

19. Direnç Kazanımı
 Kromozomal DNA transferi

20. Antibiyotik direnci aslında yeni bir durum
değil. Sadece hastane ortamına da sınırlı
değil.
 30.000 yıllık bakteri kromozomlarında
günümüzdeki antibiyotiklere dirençli
olabilmelerini sağlayacak genler saptanmış.
 İzole bir mağara ortamından elde edilen
mikrobiyolojik genomda makrolidlere ve
daptomasine karşı direnç genleri
gösterilmiş.

21. Antibiyotik Rezistom
 Bugüne kadar klinik
patojenlerin üzerinde
hep durulmuştu.
 Direnç genlerinin
büyük rezervuarı
◦ Ortamda ve kliniklerde
◦ Sessiz ve Proto- genler
◦ Ne zaman
aktileşecekler?
◦ Ne derece etkili
olacaklar?

22. Direnç Gelişimi
 Aac(6’)-la - Kanamisin
direnci yaratan enzim
Trp120Arg ve
Asp179Tyr
mutasyonları
 Siprofloksasin direnci
ve aminoglikozid direnci

24. Pena-Miller R, et al. PLoS Biol 2013; 11(4):
e1001540.

25. Tıp Dışı Kullanımlar ve AB
Direnci
 Ziraatte ve hayvan besinlerinde
kullanılan antibiyotiklerinde direnci
arttırdığına inanılmakta.
 ABD’de üretilen antibiyotiklerin yarıdan
fazlası ziraat/hayvancılık ile ilgili
kullanılmakta.
 Ancak, hayvanlardaki dirençli
mikroorganizmaların kamu sağlığına
etkisi tartışmalı.
Mellon M, et al. Hogging it: Estimates of
antimicrobial abuse in livestock. 2001

26. Antibiyotik Direncinin Nedenleri
Antibiyotik Direncini Nasıl
Önleriz?

27. Günlük Önlemler
 Hastane kaynaklı enfeksiyonların hızı
düşürülmeli:
◦ El yıkama

28. Günlük Önlemler
 Hastane kaynaklı enfeksiyonların hızı
düşürülmeli:
◦ El yıkama
◦ Personel eğitimi
◦ İzolasyon önlemlerinin tanımlanması
◦ Hızlı weaning protokolleri
◦ YBÜ yatış süresinin kısa tutulması
◦ Erken enteral beslenme
◦ Risk altındaki grubun aşılanması

29. Direnç Gelişiminin Minimize
Edilmesi
 Antibiyotiklerin rotasyonel kullanımı
◦ Ünitede sık üreyen mikroorganizmalar ve
duyarlılıkları bilinmeli
◦ Yeni direnç paternleri ortaya çıkabilir
 Antibiyotik kontrol programları
◦ Aslında amaç maliyeti düşürmek 
 De-eskalasyon tedavisi uygulanmalı (?)
 Tedaviler kısa sürmeli
 Farmakolojik modeller bilinmeli

30. Acil Ampirik Antibiyotik Tedavisi
Endikasyonları
 Ağır sepsis veya septik şoktaki hastalar
 Meningokoksemi gibi fulminant seyirli
enfeksiyonlar
 Bakteriyel menenjit şüphesi olanlar
 Splenektomili ya da nötropenik septik
hastalar

31. Hekim olarak kararlarımız
bireylerden fazlasını etkilemekte !