Tinjauan pustaka ini membahas hiperhomosisteinemia yang disebabkan oleh kelainan genetik dan defisiensi vitamin B seperti asam folat, kobalamin, dan piridoksin. Hiperhomosisteinemia berhubungan dengan gangguan kardiovaskular, kanker, gangguan psikiatri, komplikasi kehamilan seperti cacat lahir, dan gangguan kognitif. Pengukuran kadar homosistein plasma penting untuk diagnosis dan pengobatan berbagai penyakit ter

1. 1 Tinjauan Pustaka Kimia Klinik HIPERHOMOSISTEINEMIA Betty Agustina / S.P. Edijanto 1

2. 2 Homosistein  asam amino dengan gugus thiol, sebagai produk antara dari metabolisme asam amino esensial metionin menjadi sistein. Kadar homosistein normal dalam darah 5-15 µmol/L Bila kadarnya > 15 µmol/L  Hiperhomosisteinemia 2 PENDAHULUAN

3. 3 PENDAHULUAN kelainan genetik defisiensi asam folat Hiperhomo-sisteinemia defisiensi kobalamin dan piridoksin 3

4. 4 Pengukuran Homosistein penting pada kelainan vaskuler 1 kelainan bawaan 2 komplikasi kehamilan 3 gangguan kejiwaan dan kognitif 4 4

5. 5 5 Metabolisme Homosistein

6. 6 1 2 3 Defisiensi sistationin β-sintase (CBS) Defisiensi 5,10-metilentetrahidrofolat reduktase (MTHFR) Penyebab Hiperhomosisteinemia Defisiensi koenzim sintesis kobalamin (vitamin B12) 6

7. 7 7 Defisiensi sistationin β-sintase Defisiensi sistationin β-sintase menyebabkan metionin dan homosistein meningkat sedangkan sistein dan sistin menurun. Merupakan kelainan autosomal resesif tdd: responsif dan nonresponsif terhadap piridoksin. Tanda klinis yang dijumpai  dislokasi lensa mata, retardasi mental, marfanoid habitus, osteoporosis dan penyakit trombosis vaskuler.

8. 8 Patogenesis Defisiensi Sistationin β-sintase Sulfur yang berasal dari asam amino essensial metionin ditransfer ke sistein melalui jalur transulfurasi Metionin CBS B6 C B6 8

9. 9 Patogenesis Defisiensi Sistationin β-sintase Homosistein mengganggu cross-lingking kolagenperubahan ketegangan ligamentum kolagen lensa mata  dislokasi lensa mata. Homosistein juga mengganggu matriks tulang  osteoporosis. Peningkatan adhesi trombosit karena penumpukan Hcy  oklusi pada vena atau arteri. 9

10. 10 Defisiensi 5,10-metilentetrahidrofolat reduktase (MTHFR) Defisiensi 5,10-metilentetrahidrofolat reduktase (MTHFR) menyebabkan hiperhomosisteinemia dengan kadar metionin normal atau menurun. Gangguan enzim MTHFR menyebabkan disfungsi CNS dan premature vascular occlusion. 10

11. 11 Patogenesis Defisiensi 5,10-metilentetrahidrofolat reduktase (MTHFR) Metionin THF B12 MTHFR Homositein 11

12. 12 Manifestasi Klinis Gangguan aktifitas metiltransferase dan gangguan konversi homosistein menjadi metionin menyebabkan sintesis DNA dan RNA terganggudisfungsi CNS, retardasi mental dan atropi cerebral dini. Penumpukan homosistein menyebabkan trombosis. 12

13. 13 Defisiensi koenzim sintesis kobalamin (vitamin B12) Metilkobalamin dibutuhkan pada transfer metil dari metiltetrahidrofolat untuk membentuk metionin. Pengeluaran kobalamin dari lisosom terganggu karena defisiensi enzim reduktase yang dibutuhkan untuk membentuk kobalamin dan adenosilkobalamin. 13

14. 14 Defisiensi koenzim sintesis kobalamin (vitamin B12) Gangguan sintesis adenosilkobalamin menyebabkan penumpukan asam metilmalonat (MMA). Pada defisiensi kobalamin dapat juga dilakukan pemeriksaan MMA. Manifestasi klinis  perkembangan yang terlambat, demensia, spasticity, anemia megaloblastik, dan pansitopenia.

15. 15 Klasifikasi hiperhomosisteinemia ringan sedang berat tHcy >100 µmol/L tHcy 31-100 µmol/L tHcy 16-30 µmol/L Peningkatan kadar Hcy total > 50 µmol/L akan disertai ekskresi sistin di urine disebut homosistinuria 15

16. 16 Faktor-faktor yang mempengaruhi konsentrasi tHcy plasma Obat-obatan penyakit gaya hidup genetik fisiologi Hiperhomosisteinemia

17. 17 Tabel 1. Faktor-faktor yang mempengaruhi tHcy plasma a ↓= decreased in tHcy; (↑)= increased within the reference interval; ↑=moderate (15-30µmol/L); ↑↑= intermediate (30-100µmol/L); ↑↑↑= severe hyperhomocysteinemia (>100 µmol/L)

18. 18 Tabel 2. Obat-obatan yang mempengaruhi konsentrasi tHcy plasma

19. 19 Tabel 3. Penyebab peningkatan tHcy menurut usia dan konsentrasi tHcy

21. Malabsorbsi

22. Peminum alkohol

23. Pemakaian obat

25. Bayi baru lahir

26. Diet yang kurang

27. Pemakaian obat20

28. 21 Kelainan yang dijumpai pada defisiensi folat dan kobalamin Defisiensi folat dan kobalamin Gangguan Vaskuler Kanker Gangguan psikiatri Komplikasi kehamilan Cacat lahir Gangguan kognitif Anemia Megaloblastik 21

29. 22 Hubungan tHcy dengan folat dan kobalamin Gambar 2a. Hubungan dose-response antara konsentrasi vitamin kobalamin dan tHcy plasma pada dewasa sehat ----- garis vertikal menunjukkan ambang batas bawah kobalamin.

30. 23 Hubungan tHcy dengan folat dan kobalamin Gambar 2b. Hubungan dose-response antara konsentrasi folat dan tHcy plasma pada dewasa sehat ----- garis vertikal menunjukkan ambang batas bawah folat.

31. 24 Defisiensi folat dan kobalamin Pengukuran tHcy dan asam metilmalonat (MMA) dapat digunakan untuk menilai status vitamin dan mendiagnosis adanya defisiensi. Peningkatan tHcy dan asam metilmalonat (MMA) disebabkan oleh defisiensi vitamin B12 dan asam folat dan dapat kembali normal dengan pemberian keduanya.

32. 25 Gambar 3. Pemakaian pengukuran tHcy pada diagnosis defisiensi folat dan kobalamin

33. 26 Gangguan Kardio Vaskuler Hubungan antara kadar tHcy dengan gangguan kardio vaskuler merupakan dose dependent. Peningkatan tHcy yang moderateoklusi arteri dan vena. Homosistein yang tinggi dapat menyebabkan stres oksidatif dan merusak endotel pembuluh darah.

34. 27 Gangguan Kardio Vaskuler Homosistein akan mengalami autooksidasi menjadi Hcy disulfida dan Hcy tiolakton yang akan menghasilkan reactive oxygen spesies (ROS) produksi nitic oxide (NO) menurun. peningkatan ekspresi tissue factor dan faktor Va serta penurunan trombomodulin, aktivasi protein C dan aktivitas heparan, hambatan fibrinolisis dan peningkatan pengikatan Lp(a), MCP-1 migrasi monosit ke dalam tunika intima dinding arteri IL-8 meningkatkan migrasi lifosit T, ekskresi metabolit tromboksan terjadi aktivasi trombosit proliferasi sel otot polos, reaktifitas vaskuler ↓ karena sintesis NO terganggu

35. 28 Gangguan Psikiatri dan Kognitif Kobalamin dan folat dibutuhkan untuk fungsi kognitif yang normal. Peningkatan tHcy atau konsentrasi folat dan kobalamin yang rendah mendahului penurunan kognitif Anemia pernisiosa berhubungan dengan gangguan kognitif  hilangnya konsentrasi dan ingatan, disorientasi dan demensia dengan atau tanpa perubahan mood.

36. 29 Gangguan Psikiatri dan Kognitif Penderita Alzheimer dan demensia vaskuler selalu mempunyai konsentrasi kobalamin dan folat yang rendah dan tHcy yang tinggi. Hubungan antara tHcy dengan Alzheimer dose dependent Individu dengan hiperhomosisteinemia mengalami peningkatan atrofi lobus media temporal dan penurunan skor kognitif yang lebih cepat.

37. 30 Komplikasi Hiperhomosisteinemia pada Kehamilan placental abruption atau infark BBLR Hiperhomosisteinemia vaskulopatiplasenta preeklamsi kelahiran prematur keguguran yang berulang

38. 31 Hiperhomosisteinemia dan Cacat Lahir Maternal hiperhomosisteinemia berhubungan dengan cacat lahir neural tube defect,orofacial cleft, clubfoot dan Down syndrome. Suplemen asam folat pada periode menjelang konsepsi dan beberapa minggu pertama kehamilan menurunkan resiko neural tube defect.

39. 32 Hiperhomosisteinemia dan Cacat Lahir Semua wanita usia subur dianjurkan mengkonsumsi asam folat 400 µg/hari untuk menurunkan resiko neural tube defect Peningkatan tHcy menyebabkan disfungsi endotel, gangguan syaraf, metilasi DNA yang terhambat, dan perubahan ekspresi gen cacat lahir

40. 33 Pengukuran Homosistein di Laboratorium Metode pengukuran tHcy dapat diklasifikasikan atas dua grup yaitu immunoassai Immunoassai polarisasi fluoressensi (FPIA)danmetode kromatografi dengan enzimatik . Pemeriksaan kromatografi tHcy termasuk dalam analisis asam amino menggunakan: HPLC dengan ultraviolet, fluoresensi atau deteksi elektrokimiawi elektroforesis kapiler dengan deteksi fluoresensi gas chromatography-mass spectrometry (GC-MS) liquid chromatography with tandem MS (MS-MS)

41. 34 Pengukuran Homosistein di Laboratorium

42. 35 Hcy dan ikatan disufida pada plasma

43. 36 Pengambilan sampel Faktor- faktor yang mempengaruhi konsentrasi tHcy: posisi supine Makanan Antikoa-gulan Suhu Plasma konsentrasi tHcy 10 % lebih rendahdari posisi duduk antikoagulan sitrat tHcy 5 -15 % < dibandingkan darah EDTA atau heparin tHcy pada suhu kamar mening-kat 1µmol/L/jam. Konsentrasi tHcy dalam serum > dibandingkan plasma Makanan  konsentrasi tHcy ↑ plasma 10-15% setelah 6-8 jam 36

44. 37 Penderita yang memerlukan pemeriksaan Hcy

45. 38 Rentang Nilai Rujukan

46. 39 Terima Kasih