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PSP update
- 3. Steele JC, Richardson JC, Olzsewski J Arch Neurol 10; 333-359, 1964 ９症例の報告 PSP原著論文
- 4. Richardson JC （神経内科医） Olzsewski J （病理学者） Steele JC （医学生） カナダ・トロント大学 Steele-Richardson-Olzsewski 症候群
- 5. • 50歳代に発症し，５～７年で死亡する • 中核症状 – 垂直性核上性注視麻痺 – 仮性球麻痺 – 頸部および上部体幹の固縮 – 認知症 – 特異な顔貌 原著症例の特徴
- 6. National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) – the Society for PSP • Definite – 病理学的に典型的PSP • Probable 1. 緩徐進行性 2. 発症年齢が40歳以上 3. 垂直性眼球運動障害と，１年以内に見られる転倒を伴う著しい 姿勢保持障害 • Possible 1. 緩徐進行性 2. 発症年齢が40歳以上 3. (a)垂直性眼球運動障害，または (b)垂直性眼球運動のsaccade速度の低下と，１年以内に見られる 転倒を伴う著しい姿勢反射障害 NINDS-SPSP 診断基準（1996）
- 7. • 最近の脳炎の既往 • Alien hand徴候，皮質性感覚障害，局所性の前頭葉 ないし側頭・頭頂葉萎縮 • ドパミン治療によらない幻覚・譫妄 • アルツハイマー型認知症 • 著明な病初期からの小脳症状・自律神経症状 • 重篤な，左右差のあるパーキンソン症状 • 基底核や脳幹部の梗塞 除外項目
- 8. ２つめの病型の報告（Williams et al. 2005）
- 9. 多彩な PSP の臨床病型 PSP-RS PSP-P PSP-PAGF pure akinesia with gait freezing PSP-CBS corticobasal syndrome PSP-PNFA progressive nonfluent aphasia PSP-bvFTD behavioral variant FTD PSP-C predominant cerebellar ataxia Ling H et al. J Mov Disord 2016;9:3-13
- 10. 病理診断されたPSP-C 本邦10症例の臨床像 1. 男性に多い（男女比8:2） 2. 発症年齢 67±6才，罹病期間 6±3年 3. 体幹失調に伴う歩行障害で発症，主徴となる 4. 口蓋・眼球・咽頭におけるミオクローヌス（2例） 5. 自律神経症状なし 6. 進行期は RS の臨床像 Shimohata T et al. Mov Disord 2016;31:760-2
- 11. 画像所見（病初期に目立たない小脳萎縮） Kanazawa M et al. Parkinsonism Relat Disord. 2012;18:677-9
- 12. 画像所見（進行期に出現するhumming bird） Kanazawa M et al. Parkinsonism Relat Disord. 2012;18:677-9
- 13. F PSP-C の病理所見 Kanazawa M et al. Mov Disord. 2009;24:1312-8.
- 14. PSP-C と MSA-C の比較 Kanazawa M et al. Parkinsonism Relat Disord. 2013;19:1149-51.
- 15. 必須項目 A 緩徐進行性 B 40歳以上の発症 C 垂直性核上性注視麻痺 D 発症2年以内の体幹かつ四肢の失調 E 発症2年以内の転倒を伴う姿勢保持障害 Probable PSP-C ： A+B+C+D+E Possible PSP-C ： A+B+D+E 除外項目 著明な自律神経異常症 * 頭部 MRI での hot cross bun sign * Gilman分類の probable MSA に従う PSP-C 診断基準案 Shimohata T et al. Mov Disord 2015;30(Supple1):847
- 16. 国際的に PSP-C をいかに認知してもらうか？ Cure PSP International Research Symposium @ Baltimore (2014.10.18)
- 18. Mayo clinic でのPSP-Cの検討 Koga S et al. Mov Disord 2016;31:653-62 1% 0.4% 非常に稀であるが存在する 診断基準案は妥当である PSP-Cの定義 小脳性運動失調を発症時から 全経過を通して主徴とする症例
- 21. 臨床診断RS or PSPS PSP-RS 病理診断PSP PSP-P PSP-PAGF PSP-CBS PSP-PNFA PSP-bvFTD PSP-C PGRN変異 C9orf72変異 FUS変異 DCTN1変異 NPC1変異 GBA変異 BSN変異 非PSP * # PSPの考え方の変遷 NINDS-SPSPの診断基準 PSP mimics PSP-look-alike syndrome CBD-RS Mokri症候群 CJD 松果体腫瘍 多発脳梗塞 Pick病 古典的概念PSP
- 22. 診断基準に含まれていないもう一つの重要な亜型 PSP-hydrocephalus Starr BW et al. J Clin Mov Disord 2014;1:2 Ohara M,et al. Eur J Neurol. 2020 May 16. Case 1 Case 2 Case 3 Case 4 病理診断された4症例 脳室拡大と比較して 脳実質の萎縮が軽度
- 23. 注目の PSP mimics Mokri 症候群（胸部大動脈バイパス術＋低体温療法後） Mokri B et al. Neurology 2004;62:971-3 Tiserl SM et al. Neurol Clin Pract 2020; 10 (3) • 2004年に最初の報告 • Mayo Clinic 過去30年間で25名を経験． • 核上性眼球運動障害（100%）歩行不安定性（80％）構音障害（96%） Humming bird sign 小脳，上小脳脚萎縮 小血管病変 moicrobleeds
- 26. １．新しい臨床診断基準 • NINDSーSPSP 診断基準は特異度に優れるが， PSP-RSを除くと，他の臨床病型に対する感度は 低い． • エビデンスとコンセンサスに基づく臨床診断基準を 作成する必要性が生じた． MDS clinical diagnostic criteria for PSP (MDS-PSP criteria) Mov Disord 2017;32:853-864.
- 28. 1. ４つの機能領域を確認 眼球運動機能障害，姿勢保持障害，無動，認知機能障害の ４つの領域で，確実性の高い順にならぶ各項目の有無を確認する． MDS-PSP criteria の使い方 NINDS-SPSP基準の場合 2項目×2レベル → 4項目×3レベル 感度を上げるため，姿勢保持障害が発症1年→3年以内
- 29. 1. ４つの機能領域を確認 眼球運動機能障害，姿勢保持障害，無動，認知機能障害の ４つの領域で，確実性の高い順にならぶ各項目の有無を確認する． 2. 支持的特徴を確認 MDS-PSP criteria の使い方
- 30. 1. ４つの機能領域を確認 眼球運動機能障害，姿勢保持障害，無動，認知機能障害の ４つの領域で，確実性の高い順にならぶ各項目の有無を確認する． 2. 支持的特徴を確認 3. 必須の適格基準，除外基準，状況依存的除外基準を 確認 4. １－３の組み合わせにより，病型と診断の確実性のレベル を決定する MDS-PSP criteria の使い方
- 32. 新しい診断基準によるPSPの考え方（仮説） Lancet Neurol 16; 552-563, 2017 無症候 重症度 罹病期間 発症前PSP 臨床的進行なし PSP示唆例 異型PSP症候群 Richardson症候群 死亡 ７種類 PSP-RSは病期としては 進行した状態
- 33. PSP-RSと７つの異型 PSP 症候群 PSP-RS Richardson Syndrome PSP-P Parkinsonism PSP-PGF Progressive Gait Freezing PSP-CBS Corticobasal Syndrome PSP-F Frontal Presentation PSP-OM Ocular Motor Dysfunction PSP-SL Speech/Language Disorder PSP-PI Postural Instability
- 34. ２．本診断基準の注意点 •この診断基準の目的は，さまざまな表現型のPSPを もれなく拾い上げ，かつPSP mimicsを除外すること， すなわち臨床試験を成功させることである． •この診断基準にはPSP-Cは含まれなかった．MDS PSP study groupは「この病型を認識しているものの， まだ検討が十分でなく，偽陽性が含まれることを懸念し 加えなかった」と論文内に記載している．
- 35. MDS基準の感度と特異度は良好と報告された • Mayo Clinic PSPブレインバンク 129例 • うち病理診断でPSPと確定した症例は 66例（51%） Ali et al. Mov Disord 34:1144─81153, 2019 感度 特異度 MDS 基準 87.9% 85.7% NINDS 45.5% 90.5%
- 36. しかし詳しく読むと・・・（全経過） 感度 特異度 MDS 基準 Probable 47.0% 85.7% Possible 51.5% 84.1% Suggestive of 87.9% 39.7% NINDS Probable 33.3% 90.5% Possible 45.5% 90.5% Suggestive of を使用すると感度は良好になる
- 37. 発症３年以内では，感度・陽性適中率とも低い 感度 陽性 適中率 特異度 MDS 基準 Probable 33.3% 68.2% 81.6% Possible 37.8% 70.8% 81.6% Suggestive of 84.4% 60.3% 34.2% NINDS Probable 20.0% 64.3% 86.8% Possible 31.1% 73.7% 86.8% 3年以内にprobable/possibleを用いる際には注意が必要
- 38. 発症３年以降になると良好 感度 陽性 適中率 特異度 MDS 基準 Probable 81.1% 86.5% 91.4% Possible 89.2% 83.7% 85.7% Suggestive of 100.0% 62.0% 31.4% NINDS Probable 51.4% 85.2% 97.1% Possible 64.9% 87.5% 97.1% → 発症３年以内の早期診断は必ずしも容易ではない
- 39. 検証試験が明らかにしたこと 1. PSPは進行期にならないと典型的な臨床像を呈さない （初診時の眼球運動障害はPSP全体の41%）． 2. PSPとCBDの鑑別は難しい（PSP-CBS と PSP-SL は CBD との鑑別がとくに難しい ） ➔ probable 4R-tauopathyというカテゴリの作成． 3. 複数の亜型を満たしてしまう症例が存在する． → １つに絞るルールが必要．
- 40. 姿勢保持障害と認知機能障害にて発症した ある PSP 症例を例とする 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 年 P C A O 1/2（誘発によらない転倒/pull testによる転倒傾向） 2（前頭葉性の 認知・行動症状） 1（発語・言語障害） 1/2（垂直性核上性麻痺） 3 2（無動，体軸性筋強剛） 死亡（剖検） Grimm et al. Mov Disord 34:1228-1232，2019
- 41. 姿勢保持障害と認知機能障害にて発症した ある PSP 症例を例とする 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 年 P C A O 1/2（誘発によらない転倒/pull testによる転倒傾向） 2（前頭葉性の 認知・行動症状） 1（発語・言語障害） 1/2（垂直性核上性麻痺） 3 2（無動，体軸性筋強剛） 死亡（剖検） Grimm et al. Mov Disord 34:1228-1232，2019
- 42. Suggestive of Possible Probable Definite 発症１年後 PSP‐PI ５年後 PSP‐PI, PSP‐SL ７年後 PSP‐PI, PSP‐SL, PSP‐P ８年後 PSP‐PI, PSP‐SL, PSP‐P, PSP‐OM PSP‐OM PSP‐SL PSP‐F, PSP‐P, PSP‐RS １０年後 PSP‐PI, PSP‐SL, PSP‐P, PSP‐OM PSP‐OM PSP‐SL PSP‐F, PSP‐P, PSP‐RS PSP 非常にたくさんの亜型を満たし，経時的に変化する 診断が複数で，混乱した状態になる
- 43. 複数の亜型を満たす場合，MAX（Multiple allocation extinction）rule を用いる MAX1 診断の確かさ Probable＞Possible＞Suggestive of MAX2 診断の時期 1番め＞2番め＞3番め MAX3 病型の序列 RS＞OM/PI＞その他 MAX4 MAXの序列 1＞2＞3 エキスパート・オピニオンとして作成された． Grimm et al. Mov Disord 34:1228-1232，2019
- 44. Suggestive of Possible Probable Definite 発症１年後 PSP‐PI ５年後 PSP‐PI, PSP‐SL ７年後 PSP‐PI, PSP‐SL, PSP‐P ８年後 PSP‐PI, PSP‐SL, PSP‐P, PSP‐OM PSP‐OM PSP‐SL PSP‐F, PSP‐P, PSP‐RS １０年後 PSP‐PI, PSP‐SL, PSP‐P, PSP‐OM PSP‐OM PSP‐SL PSP‐F, PSP‐P, PSP‐RS PSP MAX rule を当てはめる 臨床診断は時期と異型症候群名の両方を記載する “PSP-PI（発症１－７年） → PSP-RS（発症８年以降）”
- 45. 多数例での検討でも 亜型数はほぼ１つに絞られる MAX導入前 MAX導入後 臨床診断PSP 患者数 182 182 亜型数合計 984 207 １例あたりの 亜型数 5.4 1.1 将来，新しい診断バイオマーカーが開発されるまで 当面，この診断基準を使用する．
- 47. 診断アプリ PSP Dx Assist の作成＠岐阜大学 （https://psp-assist.com/） 説明付きの項目を チェックしていくだけで， 診断およびMAXルール に基づく病型の絞り込 みが可能． 当科HPからも入れる． 岐阜大学脳神経内科 加藤新英 下畑享良 スマホ用画面
- 48. PC用画面 診断アプリ PSP Dx Assist の作成＠岐阜大学 （https://psp-assist.com/）
- 49. ３．より早期の診断を目指して 診断前症候の検討①（スペイン，50症例） Painous et al. Parkinsonsm Relat Disord 74:67-73，2020 20 26 28 30 30 30 34 36 42 52 54％ アパシー 不安 めまい 巧緻障害 発声障害 認知障害 視覚症状 痛み うつ 歩行障害 転倒 Suggestive of PSP の診断基準の 改訂に役立てる
- 50. Painous et al. Parkinsonsm Relat Disord 74:67-73，2020 PSP>PD 視覚障害，めまい，認知障害，行動異常 PD>PSP 睡眠障害，胃腸障害 診断前症候の検討②（PD50症例との比較）
- 51. 小括２ 1. PSPの新しい臨床診断基準が作成された．PSP-RSと ７つの異型症候群が定められた． 2. 経時的に複数の診断基準をみたすようになるため， MAX ruleが定められた． 3. Suggestive of PSPのステージにおける早期診断が 今後の課題である．
- 54. Phosphorylation (GSK3b) GSK3b阻害剤 • Tideglusib phase 2試験 （MovDisord 2014） 無効 • Devunetide phase 2/3試験 （Lancet Neurol 2014） 無効 ２. PSPに対する治療研究 その他 MAOB阻害薬ラサギリン 無効 バルプロ酸 無効 コエンザイムQ10 無効
- 55. 注目される病態抑止療法 名称 製薬企業 ステージ ワクチン AADvac-1 Axon Neuroscience Phase 1 ワクチン ACI-35 AC Immune/Janssen Phase 1 抗体 ABBV-8E12 AbbVie/C2N Phase 2 抗体 BIIB092 Biogen Phase 2 抗体 UCB0107 UCB Biopharma Phase 2 タウ凝集阻害剤 TRx0237 TauRx Phase 3
- 56. ABBV-8E12 多施設第1相試験 安全性に問題はなし． 髄液/血漿比は0.2～0.4%と髄液移行は低い． 第2相 月1回静注 330症例． 主要評価項目 開始52週後の PSPRSと安全性． West T et al. J Prev Alzheimers Dis. 4:236-241, 2017 2019年7月 打ち切り中止
- 57. BIIB092 多施設第1相試験 • 2100 mg まで安全性に 問題はなし． 第2相PASSPORT試験 • 月1回静注×3回 • 396症例．主要評価項 目は開始52週後の PSPRSと安全性． 髄液抗体濃度 髄液タウ濃度 Boxer A et al. Lancet Neurol 18; 549-558, 2019 2019年12月 打ち切り中止
- 58. 結果をどう考えるか？（治療薬と対象） ① 抗タウ抗体が無効と決まったわけではない．２つの抗体はともに タウのN末端に対する抗体である．aggregation domainに近い 部位を認識する抗体のほうが効果が期待できる． Vaswani PA et al. Curr Opin Neurol 2020 Jun 8
- 59. 結果をどう考えるか？（治療薬と対象） ① 抗タウ抗体が無効と決まったわけではない．２つの抗体はともに タウのN末端に対する抗体である．aggregation domainに近い 部位を認識する抗体のほうが効果が期待できる． ② 異なる2つの抗体の臨床試験が計画中で，さらにアンチセンス・ オリゴや翻訳後修飾に関わる薬剤も計画されている． ③ 臨床試験の対象はPSP-RSであるが，病期としては進行した状態 であるため，より早期の症例を対象とすれば成功確率が高まる． Boxer AL et al. MDS SIC Blog, Jan 2020
- 60. 結果をどう考えるか？ （早期診断バイオマーカーの必要性） ① 髄液バイオマーカー 総タウやリン酸化タウ（pTau181）が報告されているが，ADのよう に単純に増加しない（減少する）．髄液に出る前に限定分解され， 現在のN末端を検出する方法ではうまく行かない． ② タウPET アルツハイマー病のAβと異なり，タウ・クリアランスを可視化する リガンドがまだ存在しない． Rojos JC et al. Neurology 90:e273-e281, 2018
- 61. 変性疾患 進行スピード↓ 満足度✕ 疾患の進行が持続する 場合，患者個人には 薬が効いている実感が 持ちにくい． → 対症療法も必要． 病態抑止 ２．対症療法の必要性 私見
- 62. Trihexyphenidylによる 対症療法に着目した理由 • 東海地方の一部で，PSP に対しアーテン®が有効と考えられ， 実際に使用されているとの話を聞いた． • PSPでは病理学的にコリン作動性ニューロンが尾状核，前頭葉， 橋核群を中心に広範に変性し，その結果，運動と認知機能の障 害を来すと想定されてきた．よってムスカリン受容体拮抗薬を 使用することは理論的に矛盾があると考えた． • しかし実際に少数例に処方すると，すくみに有効な症例を複数， 経験した．
- 63. 抗コリン薬が有効である可能性を示唆する既報 Blumenthal et al. （Arch Neurol 1969）． Trihexyphenidylが著効し，日常生活動作や歩行障害 が改善した１剖検例を報告した． 佐藤ら （神経心理1996） trihexyphenidylで運動緩慢は改善した１例を報告し た．しかし脱抑制と反復言語が増悪した． 中山ら （神経内科2002）． 少量のtrihexyphenidylが姿勢保持障害に著効した １例を報告した．trihexyphenidylにはコリン作動性 ニューロンへの未知の作用があると考察した． Litvan et al. （Neurology 2001） アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジル） によるRCTを行い，運動機能が悪化するため推奨し ないと結論づけた．
- 64. Trihexyphenidylによる医師主導臨床試験 • プラセボ対照無作為二重盲検並行群間比較試験 岐阜大学＋国立病院機構東名古屋病院（饗場郁子先生） 選択基準 • 40歳以上の孤発性のPSPですくみ症状を認める症例． • probable/possible PSP-RS もしくは probable/possible PSP-PGF • PSP重症度1～5（臥床状態（水平移動）は除外） • MMSE 15点以上 • 信頼できる介護者がいる
- 65. 症例数，主要評価項目 • 目標症例数32名(実薬群16名，偽薬群 16名) • 主要評価項目 UPDRSの日常生活動作での転倒、歩行中のすくみ、 歩行（UPDRS 13-15の項目）、運動機能評価 での歩行、姿勢の安定性（UPDRS 29－30の項 目）、MDS-UPDRSのWalking and Balance、 Freezing (MDS-UPRDS 2.12-2.13の項目)の 点数の総和の投与前から治療3か月時点の変化量
- 66. プロトコール（ごく少量から注意深く漸増する） ３ヶ月間 ４週間３週間 （漸増後減量基準） ① 被験者が減量を希望した場合 ② 認知機能低下，せん妄，不穏 ③ その他の副作用
- 67. ３. 自己免疫性 PSP-like syndrome ➔ 抗IgLON5（神経細胞接着分子）抗体関連疾患 Gaig C et al. Neurology 2017;88:1736-1743 ① 睡眠障害 ② 球麻痺症候群 ③ PSP-like（タウオパチー） ④ 認知機能障害
- 68. 抗体アッセイ系を確立し，スクリーニングしたところ CBS症例に１例，抗体陽性例を見出す • 78歳女性，4年の経過で，下肢優位左半身の 失行，皮質性感覚障害，筋強剛，ジストニア， 歩行障害が進行した． • Armstrong 基準： probable sporadic CBD Fuseya K et al. Mov Disord Clin Pract. 2020;7:557-9
- 70. ステロイドパルスと IVIG 3コースで改善 • 失行，歩行障害，皮質性感覚障害，SPECT， DATスキャン所見が改善した．
- 71. 小括３ 1. 抗タウ抗体を用いた最初の２つの臨床試験は失敗に 終わったが，ここから学び，成功につなげる必要がある． 2. Trihexyphenidylによるすくみ症状に対する臨床試験を 開始した． 3. 免疫療法が有効である自己免疫性CBSが存在する.