Luận Văn Thạc Sĩ Nghiên Cứu Tổng Hợp Một Số Chalcone Có Hoạt Tính.doc

Viết đề tài giá sinh viên – ZALO:0973.287.149-TEAMLUANVAN.COM
Tải tài liệu tại kết bạn zalo : 0973.287.149
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƢỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA HÀ NỘI
---------------------------------------
NGUYỄN THỊ NGA
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ CHALCONE CÓ HOẠT TÍNH
LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC
CHUYÊN NGÀNH KỸ THUẬT HOÁ HỌC
NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC :
1. PGS.TS. VŨ ĐÌNH HOÀNG
2. TS. LƢU VĂN CHÍNH
HÀ NỘI – NĂM 2013

LỜI CAM ĐOAN
Luận văn Thạc sỹ khoa học chuyên ngành Kỹ thuật hoá học với đề tài “
Nghiên cứu tổng hợp một số chalcone có hoạt tính” được hoàn thành dưới sự hướng
dẫn khoa học của PGS. TS. Vũ Đình Hoàng - Bộ môn hoá dược và hoá chất bảo vệ
thực vật - Viện Kỹ thuật hoá học - Trường Đại học Bách Khoa Hà Nội và TS. Lưu
Văn Chính – Phòng Tổng hợp hữu cơ - Viện Hoá học các hợp chất thiên nhiên -
Viện Hàn lâm khoa học và công nghệ Việt Nam. Tôi xin cam đoan các số liệu,
những kết luận nghiên cứu được trình bày trong luận văn này là trung thực và không
sao chép nội dung từ bất kỳ một luận văn thạc sỹ hay tiễn sỹ nào khác.
Học viên
Nguyễn Thị Nga

LỜI CẢM ƠN
Luận văn được hoàn thành tại Bộ môn Hoá dược & Hoá chất bảo vệ thực vật
- Viện Kỹ thuật Hoá học - Trường Đại học Bách Khoa Hà Nội và Phòng Tổng hợp
hữu cơ - Viện Hoá học các hợp chất thiên nhiên - Viện Hàn lâm Khoa học & Công
nghệ Việt Nam.
Với sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành gửi lời cảm ơn
tới: PGS. TS. Vũ Đình Hoàng, Bộ môn Hoá dược và Hoá chất BVTV, Viện Kỹ thuật
Hoá học, Trường Đại học Bách Khoa Hà Nội; TS. Lưu Văn Chính, Phòng Tổng hơp
hữu cơ, Viện Hoá học các hợp chất thiên nhiên - Viện Hàn lâm Khoa học & Công
nghệ Việt Nam. Thày đã giao đề tài, tận tình hướng dẫn, giúp đỡ và tạo mọi điều
kiện thuận lợi cho em trong suốt quá trình học tập, thực nghiệm và hoàn thiện luận
văn.
Em cũng xin chân thành cảm ơn các thầy, cô trong Bộ môn Hóa dược và
Hoá chất BVTV - Viện Kỹ thuật Hóa học - Trường Đại học Bách Khoa Hà Nội, tập
thể cán bộ phòng Tổng hợp hữu cơ - Viện Hóa học các hợp chất thiên nhiên cùng
tập thể lãnh đạo Viện Hóa học các hợp chất thiên nhiên đã giúp đỡ và tạo điều kiện
thuận lợi cho em trong suốt quá trình học tập và làm thực nghiệm.
Em xin chân thành cảm ơn gia đình, bạn bè đã động viên và giúp đỡ em
trong quá trình học tập và hoàn thiện luận văn.
Luận văn được thực hiện với sự tài trợ kinh phí từ đề tài nghiên cứu cơ bản
của Quỹ phát triển khoa học và công nghệ quốc gia (NAFOSTED), mã số đề tài
104.01.67.09.
Hà Nội, ngày tháng 11 năm 2013
Tác giả luận văn
Nguyễn Thị Nga

MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT ................................................................
DANH MỤC CÁC BẢNG VÀ SƠ ĐỒ TRONG LUẬN VĂN................................
MỞ ĐẦU ................................................................................................................... 1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN................................................................................... 3
1.1. KHÁI QUÁT VỀ CHALCONE................................................................. 3
1.1.1. Giới thiệu chalcone ................................................................................ 3
1.1.2. Tính chất hoá học................................................................................... 4
1.1.3. Các phương pháp tổng hợp .................................................................... 5
1.1.4. Hoạt tính sinh học ................................................................................ 11
1.2. KHÁI QUÁT VỀ CÁC HỢP CHẤT CHALCONE CÓ CHỨA NITƠ 12
1.2.1. Phương pháp tổng hợp ......................................................................... 12
1.2.2. Một số ví dụ tổng hợp chalcone chứa nitơ có hoạt tính....................... 13
CHƢƠNG 2: THỰC NGHIỆM ........................................................................... 18
2.1. CÁC PHƢƠNG PHÁP THỰC NGHIỆM ............................................. 18
2.1.1. Các phương pháp thực nghiệm ............................................................ 18
2.1.2. Các phương pháp sử dụng trong tổng hợp và tinh chế sản phẩm ........ 18
2.1.3. Các phương pháp nghiên cứu cấu trúc của sản phẩm.......................... 18
2.1.4. Thử hoạt tính gây độc tế bào................................................................ 19
2.2. TỔNG HỢP CÁC CHALCONE CHỨA NHÓM ACETAMIDE ........ 19
2.2.1. Tổng hợp 5’-chloromethyl-2’-hydroxyacetophenone.......................... 19
2.2.2. Tổng hợp 5’-cyanomethyl-2’-hydroxyacetophenone .......................... 19
2.2.3. Tổng hợp 3’-acetyl-4’-hydroxyphenylacetamide ................................ 20
2.2.4. Tổng hợp các chalcone chứa nhóm acetamide..................................... 20
2.3. TỔNG HỢP CÁC CHALCONE CHỨA URACIL ............................... 22
2.3.1. Tổng hợp 5’-chloromethyl-2’-hydroxyacetophenone.......................... 22
2.3.2. Tổng hợp 2’-hydroxy-5’-uracilylmethylacetophenone........................ 22
2.3.3. Tổng hợp các chalcone chứa uracil...................................................... 22
2.4. THỬ HOẠT TÍNH GÂY ĐỘC TẾ BÀO................................................ 24
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN....................................................... 25
3.1. Kết quả tổng hợp các chalcone chứa nhóm acetamide.......................... 25
3.1.1. Kết quả tổng hợp 5’-chloromethyl-2’-hydroxyacetophenone ............. 25

3.1.2. Kết quả tổng hợp 5’-cyanomethyl-2’-hydroxyacetophenone .............. 26
3.1.3. Kết quả tổng hợp 3’-acetyl-4’-hydroxyphenylacetamide .................... 27
3.1.4. Kết quả tổng hợp các chalcone chứa nhóm acetamide ........................ 29
3.2. Kết quả tổng hợp các chalcone chứa uracil............................................ 34
3.2.1. Kết quả tổng hợp 5’-chloromethyl-2’-hydroxyacetophenone ............. 34
3.2.2. Kết quả tổng hợp 2’-hydroxy-5’-uracilylmethylacetophenone ........... 34
3.2.3. Kết quả tổng hợp các chalcone ............................................................ 35
3.3. Kết quả thử hoạt tính gây độc tế bào ...................................................... 41
3.3.1. Kết quả thử hoạt tính gây độc tế bào của các chalcone chứa nhóm
acetamide........................................................................................................... 41
3.3.2. Kết quả thử hoạt tính gây độc tế bào của các chalcone chứa uracil .... 42
KẾT LUẬN ............................................................................................................. 43
TÀI LIỆU THAM KHẢO ..................................................................................... 44
CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN VĂN...................... 47
PHỤ LỤC................................................................................................................ 47

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT
IR
1H-NMR
13C-NMR
MS
TLC
UV
s
d
t
q
dd
m
δ
J
RT
EtOH
EtOAc
HRMS
Phổ hồng ngoại
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (Proton Magnetic
Resonance spectroscopy)
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon 13 (Carbon 13 Nuclear
Magnetic Resonance spectroscopy)
Phổ khối lượng
Sắc ký bản mỏng (Thin layer chromatography)
Ultraviolet
singlet
doublet
triplet
Quartet
double doublet
Multiplet
độ dịch chuyển hóa học
hằng số tương tác spin-spin
Nhiệt độ phòng
Ethanol
Ethylacetate
Phổ khối phân giải cao

DANH MỤC CÁC BẢNG VÀ SƠ ĐỒ TRONG LUẬN VĂN Trang
Sơ đồ 1: Tổng hợp chalcone từ các bazơ schiff 8
Sơ đồ 2: Tổng hợp chalcone từ các hợp chất cơ kim 8
Sơ đồ 3: Tổng hợp chalcone từ phản ứng quang hoá 10
Sơ đồ 4: Tổng hợp các benzimidazole chalcone 12
Sơ đồ 5: Tổng hợp các chalcone từ 8-hydroxyquinoline tạo 15
aldehyde
Sơ đồ 6: Tổng hợp chalcone từ 8-hydroxyquinoline tạo 15
acetophenone
Sơ đồ 7: Tổng hợp chalcone chứa chloro-quinoline 16
Sơ đồ 8: Tổng hợp chalcone chứa nhóm acetamide 21
Sơ đồ 9: Tổng hợp chalcone chứa uracil 23
Sơ đồ 10: Cơ chế phản ứng chuyển nhóm nitrile thành amide 28
Bảng 1: Giá trị IC50 của các hợp chất 6a-h 41
Bảng 2: Giá trị IC50 của các hợp chất 10a-h 41

MỞ ĐẦU
Chalcone là một lớp chất màu trong tự nhiên được cấu thành từ các
benzylideneacetophenone. Lớp chất chuyển hóa thứ cấp này đóng vai trò rất quan
trọng trong bảo vệ thưc vật, nhờ cấu trúc đặc biệt mà hợp chất này được báo cáo có
thể ngăn ngừa các căn bệnh ung thư gây ra bởi các tác nhân hóa học. Ngoài hoạt
tính sinh học đáng quý đó, các hợp chất hóa học nhóm chalcone còn có khả năng
chống oxi hóa, chống sốt rét, chống kí sinh trùng... và tiềm năng sử dụng của các
chalcone trong thực tế rất lớn. Vì vậy, việc nghiên cứu tổng hợp và đánh giá hoạt
tính sinh học của chalcone luôn thu hút các nhà hóa học và sinh học. Do có nhiều
hoạt tính sinh học và là một trong những tiền chất quan trọng trong tổng hợp
flavone và rất nhiều các hợp chất khác nên chalcone đã được nghiên cứu tổng hợp
từ rất sớm. Cùng với sự phát triển của hóa học hữu cơ, rất nhiều các phương pháp
tổng hợp chalcone đã được nghiên cứu và đưa ra. Với mục đích tăng thêm hiểu biết
về các hợp chất chalcone, tôi đã thực hiện luận văn với đề tài “ Nghiên cứu tổng
hợp một số chalcone có hoạt tính”.
Trên thế giới, các chalcone có chứa nitơ được quan tâm nghiên cứu nhiều cả
về phương pháp tổng hợp cũng như thử nghiệm hoạt tính của chúng như các
chalcone có chứa nhóm –NH2, chalcone chứa nhóm –NO2, các chalcone thuộc dẫn
xuất của quinoline, quinolone, piperazine, piperidine… với các hoạt tính kháng
nấm, kháng khuẩn, chống sốt rét. Tuy nhiên chưa có nhiều nghiên cứu về hoạt tính
gây độc tế bào của các dòng chalcone này mặc dù thực nghiệm đã chứng minh rằng
các hợp chất hoá học chứa nitơ trong dị vòng cho thấy hoạt tính chống ung thư,
chúng chống lại rất nhiều các dòng tế bào ung thư [22].
Gần đây, các dẫn xuất 2’-hydroxychalcone được quan tâm bởi hoạt tính
chống ung thư của chúng, chúng chống lại dòng tế bào ung thư gan Hep-G2 với giá
trị IC50 nằm trong khoảng từ 21 – 197 µM, trong đó nhóm hydroxyl ở vị trí C2’ có
đóng góp quan trọng cho hoạt tính này [10].
Ở trong nước, các nghiên cứu về chalcone vẫn còn nhiều hạn chế về số lượng
và đa dạng về hoạt tính sinh học, đặc biệt là hoạt tính gây độc tế bào. Chính vì vậy
1

trong luận văn của mình, tôi bước đầu tổng hợp một số chalcone mới có chứa nitơ là
các chalcone có chứa nhóm acetamide, chalcone có chứa uracil và nghiên cứu hoạt
tính gây độc tế bào của chúng làm tiền đề cho các nghiên cứu hoàn chỉnh tiếp theo
về dòng chalcone này. Nội dung của luận văn bao gồm các phần chính:
- Chương 1: Tổng quan
- Chương 2: Thực nghiệm
- Chương 3: Kết quả và thảo luận
2

CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. KHÁI QUÁT VỀ CHALCONE
1.1.1. Giới thiệu chalcone
Chalcone gồm một xeton thơm và một enone hình thành lõi trung tâm cho
một loạt các hợp chất sinh học quan trọng, được gọi chung là chalcone hoặc
chalconoids. Chalcone là tên gọi của một lớp các chất màu xuất hiện trong tự nhiên
được cấu thành từ các benzylideneacetophenone. Thuật ngữ chalcone lần đầu tiên
được đưa ra bởi Kostanecki [12], người đã đi tiên phong trong việc tổng hợp các
hợp chất màu tự nhiên. Chalcone là những tiền chất của flavonoid, chúng được xem
như những chất đầu cho tổng hợp lớp chất màu khác xuất hiện và phân bố rộng rãi
trong tự nhiên, đó là các flavone.
Các chalcone có công thức tổng quát như sau :
R, R’ là các nhóm thế khác nhau
Về mặt danh pháp, chalcone được đọc tên theo thành viên gốc là
benzylideneacetophenone. Các nhóm thế trong các vòng benzene của chalcone được
đánh số theo thứ tự như chỉ dẫn và được đọc tên theo danh pháp quốc tế.
Một số tên thay thế của các chalcone: phenylstyryl ketone,
benzylacetophenone, β-phenylacylphenone, γ-oxo-α-γ-diphenyl-α-propylene và α-
phenyl-β-benzoylethylene
3

1.1.2. Tính chất hoá học
Do có hệ liên hợp C=C và C=O nên ở điều kiện thường hầu hết các chalcone
đều mang màu vàng. Không những chúng mang đầy đủ các tính chất của anken và
xeton mà còn có các tính chất đặc trưng khác của hệ liên hợp. Do tồn tại hệ liên hợp
nên các chalcone bao giờ cũng bền hơn các xeton không no có liên kết đôi không
liên hợp, nên các xeton này có khuynh hướng chuyển thành các xeton α,β – không
no bền vững hơn về mặt năng lượng. Tùy vào tác nhân phản ứng và cấu tạo của
chalcone mà phản ứng cộng sẽ ưu tiên theo kiểu cộng 1,2; cộng 1,4 hay cộng 3,4.
1.1.2.1. Phản ứng của nhóm C=C
- Phản ứng khử: Hợp chất cacbonyl không no có thể khử thành hợp chất
cacbonyl no với điều kiện thích hợp (tác nhân thường dùng là Na/C2H5OH hay
Zn/CH3COOH…)
- Phản ứng halogen hóa: Theo cơ chế cộng electrophin cho dẫn xuất α,β –
dihalogen.
- Phản ứng Diels-Alder: Phản ứng Diels-Alder là phản ứng giữa đien và
đienopnin. Ở đây xeton α, β – không no đóng vai trò là đienophin. Đien tham gia
phản ứng phải có cấu dạng s-cis hoặc có thể chuyển từ dạng s-trans sang dạng s-cis.
Vì vậy các nhóm thế ở vị trí cis đầu mạch đien sẽ cản trở phản ứng do hiệu ứng
không gian. Nếu như đưa nhóm thế đẩy electron vào phân tử đien mà không gây ra
án ngữ không gian thì sẽ làm tăng khả năng phản ứng. Dienophin tham gia phản
ứng có thể có cấu hình E hoặc Z và cấu hình này sẽ giữ nguyên ở sản phẩm cộng.
Khi đưa nhóm thể hút electron vào phân tử anken sẽ làm tăng khả năng phản ứng.
Như vậy với đienophin là các xeton α,β – không no sẽ làm tăng khả năng phản ứng
Diels – Alder.
1.1.2.2. Phản ứng của nhóm C=O
- Phản ứng cộng 1, 2 thường xảy ra khi cho xeton α,β – không no tác dụng với
hợp chất cơ magie.
- Phản ứng Luche tiến hành với tác nhân khử là NaBH4 kết hợp với CeCl3.
Phản ứng này xảy ra chọn lọc với nhóm –CO tạo thành ancol tương ứng.
4

- Ngoài ra nhóm CO còn có khả năng tham gia các phản ứng ngưng tụ, tách
loại, thế…
1.1.2.3. Phản ứng cộng 1, 4
- Phản ứng cộng hợp 1,4 là phản ứng đặc trưng nhất của xeton α,β – không no
xảy ra khi cho các xeton α,β – không no tác dụng với hidro halogenua (HX). Ban
đầu HX tác dụng với xeton α,β – không no, nhưng enol không bền nên dễ đồng
phân hóa thành hợp chất no là sản phẩm cộng 1,2.
- Cộng 1,4 cũng có thể xảy ra khi cho các xeton α,β – không no tác dụng với
hợp chất cơ magie.
1.1.2.4. Phản ứng với các hợp chất chứa nitơ
Nhiều xeton α,β –
giai đoạn cộng 1,2 và
isoxazolin.
Đóng vòng nội phân tử
không no tác dụng với hidrazin và hidroxylamin qua nhiều
1,4 tạo thành những hợp chất dị vòng là pirazolin và
Một số xeton α,β – không no có nhóm OH và nhóm –CO–CH=CH– cạnh
nhau thì chúng có thể tham gia phản ứng đóng vòng nội phân tử. Phản ứng với
guanidine
Các xeton α, β – không no thơm gần đây được chuyển hóa thành vòng
pirimidin có tính ứng dụng cao bằng phản ứng với guanidin trong lò vi sóng hoặc
đun hồi lưu hỗn hợp đồng mol các chất phản ứng trong dung môi etanol. Phản ứng
Michael
Phản ứng được tiến hành trong môi trường bazơ để tổng hợp các xetone vòng
1.1.3. Các phƣơng pháp tổng hợp
1.1.3.1. Tổng hợp chalcone bằng phản ứng Claisen-Schmidt
Trong các phương pháp tổng hợp chalcone, phương pháp sử dụng phản ứng
Claisen - Schmidt có lẽ là phương pháp đơn giản và hiệu quả nhất. Phản ứng ngưng
tụ Claisen – Schmidt được thực hiện với lượng đẳng mol giữa một chất là
acetophenone thế và 1 chất là aldehyde thế với sự có mặt của dung dịch kiềm nước.
Trong phản ứng Claisen – Schmidt, nồng độ kiềm được sử dụng là từ 10 – 60%.
5

Phản ứng được thực hiện ở 500
C trong thời gian từ 12 – 15 giờ hoặc ở nhiệt độ
phòng trong vài ngày. Trong điều kiện làm phản ứng này, phản ứng Canizaro cũng
xảy ra và do đó làm giảm hiệu suất của sản phẩm mong muốn.
Phản ứng đầu tiên được nghiên cứu đầu tiên là phản ứng giữa acetophenone
với benzandehyde trong sự có mặt của xúc tác kiềm (dung dịch kiềm hoặc các
alcolilate). Phản ứng dẫn tới sự hình thành ketone α, β – không no [21, 33].
Ngoài xúc tác kiềm được sử dụng cho phản ứng này, xúc tác axit thường hay
được sử dụng khi hợp phần andehit là các popyhydroxybenzaldehyde [3]. Mặc dù
xúc tác axit cũng được sử dụng trong tổng hợp chalcone (phản ứng Claisen -
Schmidt) nhưng xúc tác kiềm luôn là sự lựa chọn ưa thích cho phản ứng này. Tuy
vậy, trong tổng hợp các polyhydroxy chalcone, các phản ứng ngưng tụ trực tiếp
giữa hai hợp phần andehit và xeton này thường cho hiệu suất thấp, trong nhiều
trường hợp hiệu suất chỉ đạt dưới 10% [27], đặc biệt là các nhóm hydroxy ở các vị
trí 2,4 của các hợp phần trên. Nguyên nhân do tạo ra dạng quinone, một phần nhỏ
nữa là khi có mặt của xúc tác kiềm và nhiệt độ, sản phẩm phụ của phản ứng
Canizaro cũng xảy ra [28]. Và phản ứng phụ này thường được tiến triển khi nhiệt độ
tăng.
Để khắc phục nhược điểm này, bảo vệ các nhóm –OH được xem là sự lựa
chọn tốt nhất. Các nhóm –OH trong các hợp phần andehit và xeton có thể được bảo
vệ bằng 3,4-dihydropyrane trong sự có mặt của pyridine – 4 – toluenesulfonat [11].
Sản phẩm phản ứng bảo vệ -OH bên trong môi trường kiềm và sự loại bỏ nhóm bảo
vệ được thực hiện dễ dàng bởi sự có mặt của axit trong methanol.
6

Ngoài 3,4 dihydropenzopyrn, các nhóm –OH còn được bảo vệ bằng các tác
nhân khác như nhóm methoxymethyl (MOM), methoxy (-OCH3). Tuy vậy , các
nhóm methoxy được loại bỏ nhóm methyl bằng các tác nhân đắt tiền (AlCl3 khan,
HI) trong điều kiện khắc nghiệt hơn rất nhiều so với nhóm MOM.
1.1.3.2. Tổng hợp chalcone bằng phản ứng Wittig
Phản ứng Wittig có ý nghĩa thực tế rất lớn, đặc biệt do phản ứng có độ chọn
lọc cũng như khả năng phản ứng cao của nó. Phản ứng được sử dụng rộng rãi để
biến đổi nhiều loại hợp chất có cấu trúc phức tạp, hiệu suất của phản ứng cao [1].
Các phosphoran với công thức chung MenPh3-nCOPh (n=0,1,2,3) cũng được
báo cáo có phản ứng rất hiệu quả với benzaldehyde hoặc dẫn xuất của nó để tạo
thành chalcone với hiệu suất cao (75-95%). Năm 1967, Bestman và các cộng sự [6]
đã sử dụng các tác nhân trên để tổng hợp một loạt các chalcone rất hiệu quả. Sau đó
Trippett [31] đã sử dụng thêm các tác nhân wittig là kenzoylmethylon (p-
dimethylaminophenyl) dimethylphosphoran và phosphonate carbanion được sinh ra
từ diethylphenacyl phsphoran và sodium hydride
Ngoài ra các dẫn xuất kali của diethylphenylphosphonate với một andehyt
thơm trong toluen khan cũng có thể tạo ra chalcone mong muốn. Một vài chalcone
thế cũng đã được tổng hợp bằng phản ứng của phosphonic và các arsonium lides với
o-hydroxybenzaldehyd.
1.1.3.3. Tổng hợp chalcone từ các bazơ Schiff
Các bazơ Schiff có thể phản ứng với axetophenone và các dẫn xuất của nó
trong sự có mặt của một lượng nhỏ xúc tác amin hydroclonea để tạo ra β-
arylaminoketone. Khi đun nóng axit clohydric đậm đặc, các ketone mới tạo ra này
sẽ bị bẻ gãy liên kết hydramin để sinh ra các amin thơm bậc một và chalcone [13]
7

Sơ đồ 1: Tổng hợp chalcone từ các bazơ schiff
Sự bẻ gãy liên kết hydramin thuận lợi hơn rất nhiều nếu như các nhóm thế
hút điện tử có mặt trong vòng β-arylamine ketone.
1.1.3.4. Tổng hợp chalcone từ các hợp chất cơ kim
Hợp chất cơ kim trong đó hợp chất cơ magie (thuốc thử Grinard) là tác nhân
quan trọng nhất trong hoá học hữu cơ [2]. Các tác nhân grinard cũng có thể tạo ra
được các chalcone nhưng hiệu suất không cao và các phản ứng xảy ra cũng khá
phức tạp với các tác nhân kiềm mạnh như butylat kali. Một loạt các chuyển hóa sau
[19] đã được chứng minh ứng dụng của tác nhân Grinard trong tổng hợp chalcone
có cấu trúc cơ bản nhất với hiệu suất 20%
Sơ đồ 2: Tổng hợp chalcone từ các hợp chất cơ kim
Ngoài tác nhân Grinard, các dẫn xuất của cadimi, phenyllithium cũng được
sử dụng. Tuy nhiên, cũng giống như các hợp chất Grinard, hiệu suất tạo thành
chalcone thường thấp và điều kiện phản ứng cũng khá ngặt nghèo. Trong một số
8

trường hợp, axit Lewis cũng được sử dụng để cải thiện điện tích dương trên nguyên
tử cacbon của nhóm carbonyl và thúc đẩy quá trình phản ứng tạo chalcone do đó
hiệu suất được cải thiện đáng kể.
1.1.3.5. Tổng hợp chalcone từ các dẫn xuất α,β-dibromochalcone
Phản ứng debrom của các α,β-dibromchalcone với triankylphosphin có thể
tạo ra các chalcone với hiệu suất rất tốt (92 – 98%) [8]; không chỉ các
triankylphosphin, các triphenylphosphin cũng dễ dàng tham gia phản ứng debrom
hóa các vicinal dibromchalcone để tạo thành chalcone với hiệu suất cao
Ngoài các tác nhân triankyl và triphenylphosphin, sự debrom hóa cao α,β-
dibromochalcone còn được tiến hành trong sự có mặt của chromous chloride hoặc
kali hydroxyde trong môi trường axetone.
1.1.3.6. Tổng hợp chalcone bằng phản ứng quang hóa thông qua chuyển vị
Fries
Phản ứng chuyển vị quang hóa Fries được nghiên cứu kỹ nhất là phản ứng
tổng hợp 2-hydroxychalcone từ dẫn xuất este của nó. Tùy thuộc vào điều kiện và
môi trường sử dụng, hiệu suất của phản ứng có thể đạt từ 20-25% [23]
Tiếp sau đó,phản ứng chuyển vị quang hóa Fries còn được mở rộng sang các
đối tượng chalcone khác như tổng hợp 2’, 3’-; 2’, 4’-; 2’, 5’- dihydroxychalcone từ
các hydroxyphenylcinnamate tương ứng. Năm 1974, Onodera và các cộng sự đã
tổng hợp được 2’, 3’,5’-trihydroxychalcone bằng quang học phân ly 2,4-
dihydroxycinnamate trong đó các nhóm 2,4-dihydroxy được bảo vệ bằng các nhóm
MOM (methoxymethyl) và sau đó các nhóm bảo vệ được loại bỏ bằng các xử lý sản
phẩm trong hỗn hợp methan và axit clohydric
9

Sơ đồ 3: Tổng hợp chalcone từ phản ứng quang hoá
1.1.3.7. Tổng hợp chalcone từ các β-chlorovinyl keton
β-chlorovinyl keton thế cũng có thể ngưng tụ với các phenylankyl ether với
sự có mặt của tetraclorua thiếc để cho các chalcone với hiệu suất tương đối tốt [5].
1.1.3.8. Tổng hợp chalcone từ flavanone
Khi xử lý các flavanone với kiềm dẫn đến sự mở vòng γ - pyrone và hình
thành 2’ - hydroxychalcone cũng sử dụng phản ứng mở vòng này 2 – hydroxyl -
4,4’,6’ - trimethoxychalcone có thể nhận được dễ dàng khi xử lý 4’, 5, 7 -
trimethoxyflavanone trong dung dịch kiềm
Ngoài việc sử dụng kiềm, các vi sinh vật cũng có khả năng mở vòng
flavanone, chẳng hạn vi khuẩn gibberella fukikuroi cũng có khả năng bẻ gãy liên
kết C=O trong dị vòng của flavanone để tạo ra các 2-hydroxychalcone. Một phần
chất nền bị mở vòng, tiếp theo là sự ôxi hóa bằng vi sinh vật để tạo ra 2’, 4-
dihydroxychalcone [32].
1.1.3.9. Tổng hợp chalcone bằng phản ứng oxi hoá decarboxyl hoá các γ-oxi
acid
Để thực hiện phản ứng oxi hóa decarboxyl các γ-oxi acids, tác nhân được sử
dụng là chì dioxit. Năm 1968 tác giả Herler [9] đã tổng hợp chalcone từ acit 3-
benzoyl-2-phenylpropionic và chì dioxit
10

1.1.4. Hoạt tính sinh học
Chalcone là lớp chất duy nhất có thể kết hợp với một số hoạt động sinh học
và cũng được biết đến là chất trung gian để tổng hợp rất nhiều hợp chất dị vòng.
Chalcone còn là chất chuyển hoá thứ cấp của các thực vật trên cạn, là tiền chất cho
sinh tổng hợp các flavonoid. Các hợp chất chứa bộ khung chalcone đã được nghiên
cứu chúng sở hữu rất nhiều hoạt tính sinh học và dược học [14, 22].
- Hoạt tính kháng khuẩn: Sự có mặt của nhóm α, β xeton không no có thể kết
hợp với các nhóm nucleophyl như nhóm thiol trong protein cơ bản vì vậy làm cho
chúng có hoạt tính kháng khuẩn, hoạt tính này có thể thay đổi phụ thuộc vào loại
nhóm thế và vị trí thế của vòng thơm. Prasad et al. đã tổng hợp 3-[1-oxo-3-(2, 4, 5-
trimethoxyphenyl)-2-propenyl]-2H-1-benzopyran-2-ones kháng các loại khuẩn
B.subtilis, B.pumilis và E.coli [29]. Chalcone có các nhóm thế halogen như brom
hoặc clo sẽ có hoạt tính kháng nấm.
- Chống sốt rét: Dominguz et al., Liu et al. đã tổng hợp một số chalcone có
hoạt tính chống sốt rét [35].
- Chống virus HIV: Một số chalacone được chiết, tách từ các loài thực vật có
hoạt tính này như butein
- Chống bệnh lao: Một số chalcone thuộc dãy 2’-hydroxychalcone đã được
tổng hợp có hoạt tính này.
- Hoạt tính gây độc tế bào: các chalcone có vòng A xuất phát từ 2,5-
dihydroxyacetophenon có khả năng ức chế các dòng tế bào ung thư B16 (murine
melanoma), HCT116 (human colon cancer cells) và A431 (human epidermoid
carcinoma) [18]. Ngoài ra một số các hợp chất chalcone thuộc dãy 2,4-
dihydroxychalcone cũng có khả năng ngăn ngừa các tác nhân hoá học gây ung thư
khác, đặc biệt là 2’,4’,4-trihidroxychalcone.
- Chống viêm và giảm đau: Một số chalcone thuộc dòng 2’-hydroxyacetophenone
và 2’,4’-dihydroxyacetophenone được tổng hợp và phân lập từ thực vật có tác dụng
chống viêm và là chất ức chế enzyme.
11

- Chống oxi hoá: Trên thế giới các chalcone thuộc dãy 2’-
hydroxyacetophenone và 2’,5’-dihydroxyacetophenone, 2’,4’-
dihydroxyacetophenone, đã được nhiều tác giả tổng hợp thành công và nghiên cứu
hoạt tính sinh học của chúng, bao gồm hoạt tính ức chế enzyme oxi hoá đóng vòng,
chống oxi hoá.
- Các hoạt tính khác: Các tác giả đã nghiên cứu tổng hợp, phân lập các
chalcone có hoạt tính chống tăng đường huyết (4’-hydroxy-4-methoxychalcone), ức
chế enzyme, tính ức chế miễn dịch.
1.2. KHÁI QUÁT VỀ CÁC HỢP CHẤT CHALCONE CÓ CHỨA NITƠ
1.2.1. Phƣơng pháp tổng hợp
Chalcone có chứa nitơ là trường hợp riêng của các hợp chất chalcone, vì vậy
phương pháp tổng hợp các chalcone có chứa nitơ tương tự như các chalcone nói
chung. Có rất nhiều phương pháp để tổng hợp nhưng chủ yếu các nghiên cứu sử
dụng phương pháp dùng phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmitd, chỉ thay xúc tác khác
nhau để nghiên cứu. Ngoài ra, phản ứng dùng bazơ Schiff để tổng hợp chalcone
cũng đc sử dụng.
Các chalcone của benzimidazole đã được Mahama ouattara và các cộng sự
tổng hợp bằng phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmitd [15] theo sơ đồ:
a: HCl, 4N, hồi lưu
b: K2Cr2O7/AcOH, hồi lưu
c: NaOH/EtOH, 25o
C
Ar là các dẫn xuất thế của benzene.
Sơ đồ 4: Tổng hợp các benzimidazole chalcone
12

Bazơ Schiff là sản phẩm ngưng tụ của amin với nhóm cacbonyl, lần đầu tiên
được công bố vào năm 1864, có công thức R-CH=N-R1 (trong đó R, R1 là các
alkyl, aryl, cyclo alkyl hoặc các dị vòng với các nhóm thế khác nhau), Shweta Garg
và Neera Raghav đã tổng hợp một loạt các chalcone từ bazơ schiff [26].
1.2.2. Một số ví dụ tổng hợp chalcone chứa nitơ có hoạt tính
1.2.2.1. Các chalcone có chứa nhóm amino
Shivaji B. Chavan et al. đã tổng hợp các chalcone của 4’-aminoacetophenone
với các aldehyde khác nhau [25]
a: R, R3 = H; R1, R2 = -OCH3 f: R=H; R1, R2,R3 = -OCH3
b: R= -OH; R1, R2, R3 = H g: R, R1, R3= H; R2= (NCH3)2
c: R= OH; R1, R3= I; R2 = H h: R, R1, R3= H; R2= Cl
d: R= OH; R1, R3= Br; R2= H i: R4, R5= H
e: R= OH; R1, R2 = H, R3 = Cl j: R4 = -OCH3, R5 = H
Các chalcone tổng hợp được cũng được thử nghiệm để đánh giá hoạt tính
kháng nấm, kháng khuẩn, kháng các loại vi khuẩn như Bacillus subtilis, Escherichia
coli, Aspergillus niger và Aspergillus flavus.
Neelu sharma và Yogesh C. joshi đã tổng hợp các chalcone bằng vi sóng với
sự có mặt của kẽm chloride [17]
13

R1 R2 R3
OCH3 OCH3 OCH3
H OCH3 H
OCH3 OCH3 H
Các chalcone dị vòng tổng hợp được cũng đã được thử hoạt tính kháng
khuẩn, chống lại vi khuẩn gram dương Staphylococcus aureus, vi khuẩn gram âm
Zymomonal mobilis và hoạt tính kháng nấm.
Các chalcone chứa nhóm amino khác cũng được tổng hợp và thử nghiệm
hoạt tính kháng khuẩn, chống viêm [34]
Trong đó Ar là các dẫn xuất thế của chloro và OCH3 trên vòng benzene.
1.2.2.2. Tổng hợp các chalcone chứa vòng quinolone
Các chalcone được tổng hợp từ chất đầu là 8-hydroxyquinoline theo 2 con
đường khác nhau, các chalcone tạo thành cũng đã được thử nghiệm in vitro và có
hoạt tính kháng nấm tốt [4]
- Từ 8-hydroxyquinoline tạo aldehyde, sau đó cho ngưng tụ với acetophenone
tạo chalcone theo sơ đồ:
Sơ đồ 5: Tổng hợp các chalcone từ 8-hydroxyquinoline tạo aldehyde
- Từ 8-hydroxyquinoline tạo acetophenone sau đó cho ngưng tụ với aldehyde
cũng tạo được chalcone:
14

R = H, CH3, OCH3, N(CH3)2, Cl, Br, NO2.
Sơ đồ 6: Tổng hợp chalcone từ 8-hydroxyquinoline tạo acetophenone
Chang – Ji Zheng và các cộng sự đã tổng hợp các chalcone dị vòng, trong đó
có vòng quinoline và thử hoạt tính kháng nấm của chúng [7]
R1 R2 R3
Q1 H H H
Q2 H H OCH3
Q3 H H Cl
Q4 CH3 H CH3
Q5 OH H OH
Q6 OH H H
Q7 H H CH3
Q8 OH H OCH2OCH3
15

R:H, OMe, Cl, F ở các vị trí 3, 4 trên vòng benzene.
Sơ đồ 7: Tổng hợp chalcone chứa chloro-quinoline
Các chalcone trên được tổng hợp và đánh giá hoạt tính chống sốt rét và
chống ung thư, chúng cho thấy khả năng chống sốt rét và khả năng ngăn chặn sự
phát triển của các tế bào ung thư tiền liệt tuyến [24].
1.2.2.3. Tổng hợp các chalcone chứa vòng pyridine
M.V.Jyothi và các cộng sự đã tổng hợp các chalcone từ 3-acetylpiridine sử
dụng phản ứng Claisen-Schmidt theo sơ đồ:
Các chalcone tổng hợp được cũng đã được nghiên cứu hoạt tính kháng khuẩn
cho thấy chúng kháng lại 3 vi khuẩn gram dương là Bacillus pumilis, Bacillus
subtilis và Staphylococcus aureus, kháng lại 2 vi khuẩn gram âm là Escherichia
coli, Proteus vulgaris. Ngoài ra, chúng còn được đánh giá hoạt tính kháng các loại
nấm Aspergillus niger, Rhizopus oryae và Candida albicans, kết quả cho thấy
chúng đều có hoạt tính tốt [14].
16

17

CHƢƠNG 2: THỰC NGHIỆM
2.1. CÁC PHƢƠNG PHÁP THỰC NGHIỆM
2.1.1. Các phƣơng pháp thực nghiệm
Thiết bị, dụng cụ, hoá chất
- Máy khuấy từ gia nhiệt Heidolph MR Hei-Standard của Đức
- Máy cất quay chân không IKA RV 06.2 của Đức, bơm chân không Buchi
- Bếp đun bình cầu Trung Quốc
- Dụng cụ thuỷ tinh: bình cầu 3 cổ các loại, sinh hàn, cột vigrơ, phễu nhỏ giọt,
phễu chiết các loại, ống đong, cốc các loại, pipét...
- Cân điện tử 10-3
Ohaus Explorer Pro EP613C (610 g/1 mg)
- Các hoá chất dùng trong tổng hợp đều được mua từ hãng Merck – Đức. Các
dung môi mua từ Trung Quốc đều được cất qua cột vigrơ trước khi sử dụng.
2.1.2. Các phương pháp sử dụng trong tổng hợp và tinh chế sản phẩm
- Sắc ký cột sử dụng silicagel có cỡ hạt 0,040–0,063 mm của hãng Merck –
Đức
- Sắc ký bản mỏng (TLC) được thực hiện trên các tấm bản mỏng đế nhôm
tráng silicagel 60 F254 của hãng Merck - Đức. Hiện màu bằng đèn soi UV ở 2 bước
sóng 254 và 365 nm hoặc bằng bình phun thuốc thử H2SO4 10%, có đốt nóng.
2.1.3. Các phương pháp nghiên cứu cấu trúc của sản phẩm
- Phổ hồng ngoại (FT-IR): Phổ IR của các chất được đo trên máy SHIMADZU
FTIR 8107M của Nhật tại viện Hoá học - viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam.
Chế độ đo: đo độ truyền qua, dải số sóng 4000-500 cm-1
, độ phân giải 0,25 cm-1
, số
lần quét 32 lần/phổ; mẫu được chuẩn bị bằng cách nghiền mịn với bột KBr theo tỷ
lệ 5 10 mg chất /1gam KBr và ép thành viên trong suốt ở 600 psi trong 5 phút.
- Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1
H-NMR, 13
C-NMR được đo trên máy
BRUKER ADVANCE – 500M của Đức tại Phòng phân tích cấu trúc, Viện Hoá học
- Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam. Các điều kiện đo: tần số 500 MHz và 125
MHz, dung môi DMSO-d6, chất chuẩn nội TMS.
18

- Phổ khối: Phổ khối của các chất tổng hợp được đo trên máy Aglient 1200
Series LCMSD 6310 Ion Trap LC/MS với cột HPLC Zorbax C1830 x 150mm, dung
môi CH3OH : H2O 0,1% axit fomic, tốc độ dòng 0,8ml/phút, detector DAD với khí
N2 là khí phun bụi ở áp suất phun là 40 psi và nhiệt độ của khí là 3800
C.
2.1.4. Thử hoạt tính gây độc tế bào
Hoạt tính gây độc tế bào được thử nghiệm tại Viện hoá học các hợp chất
thiên nhiên và Viện công nghệ sinh học, Viện hàn lâm khoa học và công nghệ Việt
Nam.
2.2. TỔNG HỢP CÁC CHALCONE CHỨA NHÓM ACETAMIDE
2.2.1. Tổng hợp 5’-chloromethyl-2’-hydroxyacetophenone
Hợp chất 5’-chloromethyl-2’-hydroxyacetophenone (2) được tổng hợp theo
phương pháp của phản ứng chlomethyl hoá các hợp chất thơm với chất đầu được sử
dụng là 2’-hydroxyacetophenone (1), sơ đồ phản ứng:
Lấy vào bình cầu 250 ml: 9,9 g (73 mmol) 2’-hydroxyacetophenone, thêm
160 ml HCl đặc (36-39%), sau đó thêm tiếp 2,43 g (81 mmol) paraformaldehyde.
Hỗn hợp này được khuấy ở 35o
C trong vòng 8 giờ. Kết thúc phản ứng, hỗn hợp
được thêm nước để pha loãng axit, đưa lên phễu chiết, chiết 3 lần với
dichlomethane, mỗi lần khoảng 100 ml. Thu lấy lớp hữu cơ, làm khô và cô quay
loại bỏ dung môi. Chất rắn thu được là 5’-chloromethyl-2’-hydroxyacetophenone
(2). Kết tinh lại sản phẩm thô với hệ n-Hexan/EtOAc thu được chất rắn sạch, sử
dụng cho phản ứng tiếp theo. Hiệu suất thu được là 60% (8,1 g).
2.2.2. Tổng hợp 5’-cyanomethyl-2’-hydroxyacetophenone
Lấy vào bình cầu 500 ml cho vào đó 40 g (0,6 mol) KCN, thêm 120 ml nước,
dung dịch này được khuấy ở 40o
C trong 30 phút. Thêm dần dần 15 g 5’-
chloromethyl-2’-hydroxyacetophenone (2) trong 300 ml benzene trong vòng 1 giờ,
19

sau đó khuấy hỗn hợp ở nhiệt độ đó thêm 1 giờ nữa. Tăng nhiệt độ của hỗn hợp lên
50o
C, khuấy thêm 2 giờ nữa. Kết thúc phản ứng, hỗn hợp được chuyển lên phễu
chiết, chiết với dichlomethane. Thu lớp hữu cơ, làm khô, loại dung môi. Chất rắn
thu được được kết tinh lại với dung dịch axit acetic 30%. Sản phẩm thu được 5’-
cyanomethyl-2’-hydroxyacetophenone 7,2 g, hiệu suất 50,7%.
2.2.3. Tổng hợp 3’-acetyl-4’-hydroxyphenylacetamide
Cho 7,5 g (0,04 mol) 3-axetyl-4-hydroxyphenylaxetonitrin vào bình cầu đáy
tròn dung tích 250ml đặt trên bếp khuấy từ gia nhiệt. 30ml axit HCl đậm đặc được
thêm vào và vừa khuấy vừa làm ấm hỗn hợp đến 500
C và duy trì ở nhiệt độ này
trong 2 giờ. Kết thúc phản ứng, hỗn hợp được đổ nhanh vào 100g đá đập nhỏ, khuấy
đều 10 phút để toàn bộ sản phẩm kết tủa hết. Lọc, rửa kỹ với nước, làm khô và kết
tinh lại bằng ethylacetate cho 5,2 g sản phẩm 3’-axetyl-4’-hydroxyphenylacetamide
màu trắng. Hiệu suất 63%.
2.2.4. Tổng hợp các chalcone chứa nhóm acetamide
Cho vào bình cầu đáy tròn, dung tích 100 ml: 193 mg (1mmol) 3’-axetyl-4’-
hydroxyphenylacetamide và 1,1 mmol dẫn xuất của benzaldehyde (5a-h), thêm 15
ml cồn tuyệt đối, khuấy rồi thêm vào 168 mg (3 mmol) KOH. Hỗn hợp này được
khuấy trong 24 giờ ở nhiệt độ phòng. Kết thúc phản ứng, loại bỏ hết cồn bằng cách
20

cô quay bằng bơm chân không, sau đó thêm nước vào hỗn hợp và trung hoà đến pH
= 7 với dung dịch HCl 10%. Chuyển hỗn hợp lên phễu chiết, chiết với EtOAc 3 lần,
mỗi lần khoảng 20 ml. Pha hữu cơ được thu lại, làm khô, loại bỏ dung môi, sản
phẩm thô thu được được tinh chế bằng sắc ký cột silica gel với hệ dung môi n-
hexane: EtOAc.
a. R1 =H,R2=OCH3,R3=R4=H e. R1 = R2 = R3 = OCH3, R4 = H
b. R1 =OCH3,R2=R3=R4=H g. R1 = CH(CH3)2, R2 = R3 = R4 = H
c. R1 = Cl, R2 = R3 = R4 = H h. R1 =R2=R3=H,R4=OH.
d. R1 =OH,R2=R3=R4=H
Sơ đồ chung cho tổng hợp chalcone đi từ chất đầu là 2’-hydroxyacetophenone:
Sơ đồ 8: Tổng hợp chalcone chứa nhóm acetamide
21

2.3. TỔNG HỢP CÁC CHALCONE CHỨA URACIL
2.3.1. Tổng hợp 5’-chloromethyl-2’-hydroxyacetophenone
Xem phần 2.2.1.
2.3.2. Tổng hợp 2’-hydroxy-5’-uracilylmethylacetophenone
Lấy 7 g (0,04 mmol) 5’-chloromethyl-2’-hydroxyacetophenone cho vào bình
cầu đáy tròn dung tích 250ml và 4,5 g (0,04 mmol) uracil. Thêm tiếp 10ml
dimethylformamide và g 2,5 g KOH rắn. Phản ứng được khuấy trong 1 ngày ở nhiệt
độ thường. Kết thúc phản ứng, loại bỏ dung môi, sản phẩm thô được chiết với
CHCl3, thu lớp hữu cơ, làm khô. Tinh chế sản phẩm thô bằng sắc ký cột với hệ
dung môi n-hexan: CHCl3: MeOH thu được 6 g sản phẩm sạch. Hiệu suất phản ứng
là 57,7%.
2.3.3. Tổng hợp các chalcone chứa uracil
Cho vào bình cầu đáy tròn, dung tích 100 ml: 260 mg (1mmol) 2’-hydroxy-
5’-uracilylmethylacetophenone (8) và 1,1 mmol dẫn xuất của benzaldehyde (9a-h),
thêm 15 ml cồn tuyệt đối, khuấy rồi thêm vào 280 mg (5 mmol) KOH. Hỗn hợp này
được khuấy trong 24 giờ ở nhiệt độ phòng. Kết thúc phản ứng, loại bỏ hết cồn bằng
cách cô quay bằng bơm chân không, sau đó thêm nước vào hỗn hợp và trung hoà
đến pH = 7 với dung dịch HCl 10%. Chuyển hỗn hợp lên phễu chiết, chiết với
EtOAc 3 lần, mỗi lần khoảng 20 ml. Pha hữu cơ được thu lại, làm khô, loại bỏ dung
môi, sản phẩm thô thu được được tinh chế bằng sắc ký cột silica gel với hệ dung
môi n-hexane: acetone.
22

a. R1 = OMe, R2 = R3 = H
b. R1=R3=H,R2=CH3
c. R1 = R3 = H, R2 = isopropyl
d. R1 = R2 = R3 = OMe
e. R1=OH,R2=R3=H g.
R1 = R3 = H, R2 = OH
h. R1 = OMe, R2 = OH, R3 = H
Sơ đồ chung tổng hợp các chalcone chứa uracil đi từ 2’-hydroxyacetophenone:
Sơ đồ 9: Tổng hợp chalcone chứa uracil
23

2.4. THỬ HOẠT TÍNH GÂY ĐỘC TẾ BÀO
Hoạt tính gây độc tế bào được tiến hành thử nghiệm để đánh giá hoạt tính
của các mẫu tổng hợp được theo phương pháp của Skehan & CS (1990) và
Likhiwitayawuid & CS(1993) hiện đang được áp dụng tại Viện nghiên cứu ung thư
Quốc gia của Mỹ (NCI) và trường đại học Dược, đại học Tổng hợp Illinois,
Chicago, Mỹ.
Dòng tế bào thử hoạt tính là Hep-G2 và RD từ viện vệ sinh dịch tễ trung
ương.
Tính kết quả:
Giá trị CS: là khả năng sống sót của tế bào ở nồng độ nào đó của chất thử
tính theo % so với đối chứng. Dựa trên kết quả đo được của chúng OD (ngày 0),
DMSO 10% và so sánh với giá trị OD khi trộn mẫu để tìm giá trị CS(%) theo công
thức:
OD (mẫu) – OD (ngày 0)
CS% = x 100
OD (DMSO) – OD (ngày 0)
Giá trị CS% sau khi tính theo công thức trên, đựơc đưa vào tính toán Excel
để tìm ra % trung bình ± độ lệch tiêu chuẩn của phép thử được lặp lại 3 lần
Các mẫu có biểu hiện hoạt tính (CS < 50%) sẽ được chọn ra để thử nghiệm
tiếp để tìm giá trị IC50
Giá trị IC50 : dùng giá trị CS của 10 thang nồng độ, dựa vào chương trình
Table curve theo thang gía trị logarit của đường cong phát triển tế bào và nồng độ
chất thử để tính giá trị IC50. Chất thử nào có IC50 < 20g/ml (với chất chiết thô,
hoặc với phân đoạn hóa học) hoặc IC50 4g/ml (với hoạt chất tinh khiết) sẽ được
xem là có hoạt tính gây độc tế bào và có khả năng ức chế sự phát triển hoặc diệt tế
bào ung thư.
24

CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
3.1. Kết quả tổng hợp các chalcone chứa nhóm acetamide
3.1.1. Kết quả tổng hợp 5’-chloromethyl-2’-hydroxyacetophenone
2’-hydroxyaceophenone được chlomethyl hoá để hình thành 5’-
chloromethyl-2’-hydroxyacetophenone với hiệu suất 60%, nhiệt độ nóng chảy 78-
80o
C, theo tài liệu tham khảo [30], nhiệt độ nóng chảy của nó là 78-81o
C. Trong
phản ứng chlometyl hóa 2’-hydroxyaxetophenone hỗn hợp 2 sản phẩm luôn được
tạo thành trong đó phản ứng dichlorometyl hóa luôn chiếm ưu thế, kết quả chúng ta
thu được hỗn hợp 2 sản phẩm 5’-chlorometyl-2’-hydroxyaxetophenone và 3’,5’-
dichlorometyl-2’-hydroxyaxetophenon theo phản ứng sau
Trong các nghiên cứu của chúng tôi, các điều kiện khác nhau đã được khảo
sát nhằm tạo ra sản phẩm monochlorometyl hóa. Tuy vậy, các kết quả khảo sát tỷ lệ
mol của 2’-hydroxyaxetophenon và HCHO cũng đã được khảo sát từ 1:1; 1:1,5;
...1:2. Kết quả thu được vẫn là 2 dạng sản phẩm không thể tách được bằng các
phương pháp thông thường. Tiếp theo, chúng tôi cũng đã khảo sát nhiệt độ phản
ứng ở 00
C, 100
C, 200
C, 300
C. Và các tác nhân HCHO khác nhau bao gồm dung
dịch HCHO 37% và para-formaldehit. Tuy nhiên kết quả vẫn là 2 dạng sản phẩm
mono và dichlorometyl của 2’-hydroxyaxetophenon và khi định tính TLC chỉ ra sản
phẩm dichlorometyl luôn nhiều hơn sản phẩm monochlorometyl của 2’-
hydroxyaxetophenon. Theo chúng tôi bước đầu tiên phản ứng tạo ra 5’-chlorometyl-
2’-hydroxyaxetophenon và sự xuất hiện nhóm chlorometyl ở vị trí thứ 5’ sẽ hoạt
hóa vị trí 3’ còn lại ở vòng thơm cùng với nhóm axetyl và hydroxy do vậy sản phẩm
này sẽ tham gia phản ứng chlometyl hóa tiếp để thu được sản phẩm 3’,5’-
25

dichlorometyl-2’-hydroxyaxetophenon. Vì vậy, sản phẩm của phản ứng này luôn là
hỗn hợp của 2 sản phẩm mono và dichlorometyl hóa.
Hỗn hợp 2 dạng mono và dichlorometyl của 2’-hydroxyacetophenon rất khó
phân lập. Hỗn hợp sản phẩm này có thể được chuyển hóa luôn với NaCN hoặc KCN
để tạo dẫn xuất 3’-axetyl-4’-hydroxyacetonitrile trong đó sản phẩm này cho một vệt
sắc ký sắc nét có Rf = 0,4 với hệ dung môi triển khai là n-hexan : axeton = 2:1, sản
phẩm này được phân lập bởi sắc ký cột/ silicagel, có màu trắng, T0
n/c= 100
– 102o
C.
Một cách tiếp cận hoàn toàn mới được chúng tôi lựa chọn đó là thực hiện
phản ứng ankyl hóa theo Friedel- Craft [16] 2-hydroxyacetophenone bằng
chloroacetonitrile. Hiệu suất và độ chọn lọc của phản ứng Friedel- Craft 2’-
hydroxyacetophenone so với phản ứng chlorometyl hóa được cải thiện (65%). Mặt
khác ankyl hóa trực tiếp 2’-hydroxyacetophenone bởi chloroacetonitrile sẽ rút ngắn
được giai đoạn và hiệu suất tổng sẽ được cải thiện hơn.
3.1.2. Kết quả tổng hợp 5’-cyanomethyl-2’-hydroxyacetophenone
5’-chloromethyl-2’-hydroxyacetophenone được chuyển thành 5’-
cyanomethyl-2’-hydroxyacetophenone bằng phản ứng thế với KCN hoặc NaCN.
Cấu trúc của sản phẩm 5’-cyanomethyl-2’-hydroxyacetophenone được xác định
bằng các phương pháp phổ IR, NMR và MS (Phụ lục 1, 2). Trong đó phổ IR cũng
giúp chúng ta nhận dạng định tính các nhóm chức có mặt trong hợp chất này như
nhóm C=O ở 1640 cm-1
, các nối đôi của vòng thơm có đỉnh hấp thụ tại 1588 cm-1
,
các dao động hóa trị của các liên kết –C-H của vòng thơm và mạch thẳng được đặc
trưng lần lượt bởi các đỉnh hấp thụ tại 3029 và 2943 cm-1
. Đặc biệt, phổ 13
C-NMR
cho ta tín hiệu rất đặc trưng của nguyên tử cacbon trong nhóm nitrile của 5’-
26

cyanomethyl-2’-hydroxyacetophenone tại 119,3 ppm. Kết quả xác định cấu trúc của
5’-cyanomethyl-2’-hydroxyacetophenone:
Chất rắn màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 100 – 102o
C.
IR (KBr, ν (cm-1
)): 3200 (C-Har), 2943 (C-Hali), 1640 (C=O), 1588 (C=C), 785 (C-
Har).
1
H- NMR (DMSO-d6, 500 MHz, ppm): 11.80 (s, 1H, OH), 7.85 (d, J = 2 Hz, 1H, H6’),
7.50 (dd, J1 = 2 Hz, J2 = 8.5 Hz, 1H, H4’), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H, H3’), 3.98 (s, 2H, -
CH2CN), 2.63 (s, 3H, -COCH3).
13
C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz, ppm): 203.5 (C=Oacetyl), 159.8 (C2’), 135.7 (C4’),
130.7 (C6’), 121.8 (C5’), 120.8 (C1’), 119.3 (-CN), 118.3 (C3’), 28.0 (-COCH3), 21.4 (-
CH2CN).
ESI-MS [M - H]-
m/z = 174.
3.1.3. Kết quả tổng hợp 3’-acetyl-4’-hydroxyphenylacetamide
Bước tiếp theo là quá trình chuyển hóa nhóm nitrile thành nhóm amide bằng
phản ứng thủy phân trong môi trường axit. Theo các tài liệu chúng tôi tham khảo
được phản ứng thủy phân hợp chất nitrile sẽ dừng ở giai đoạn tạo thành amide khi
đun nóng hợp chất nitrile ở 500
C trong dung dịch HCl đặc.
Thực hiện phản ứng này theo các điều kiện trên, chúng tôi thu được 3’-
acetyl-4’-hydroxyphenylacetamide với hiệu suất 63%. Cơ chế phản ứng này như
sau [20]:
27

R C N:
H
+ + R C
+
NH
H O H R C N H ..
..
H
:O H
..
H H giai doan proton hóa nitrin
: O+
H .. : O : H
châm : OH
2
NH R C NH H O+ H
R C .. .. ..
H H
: O : +O: O
R NH2
..
:OH2
C R C NH2 R C NH
+ 2
Sơ đồ 10: Cơ chế phản ứng chuyển hoá nhóm nitrile thành amide
Cấu trúc của 3’-axetyl-4’-hydroxyphenylacetamide được khẳng định bằng
các phổ IR, NMR và MS (phụ lục 3, 4). Trên phổ IR của sản phẩm các hấp thụ cực
đại của các nhóm amide và ketone dễ dàng quan sát được ở các vị trí 3403 và 1643
cm-1
, các dao động hóa trị của C-H vòng thơm và mạch thẳng xuất hiện lần lượt ở
3211 và 2927 cm-1
.
Phổ 1
H-NMR của 3’-axetyl-4’-hydroxyphenylacetamide cho thấy số proton
và vị trí tín hiệu cũng như độ bội của các tín hiệu này hoàn toàn phù hợp với cấu
trúc của sản phẩm. Một singlet xuất hiện ở 2,62 ppm của 3 proton trong nhóm
COCH3. Proton H-2 được quy kết bởi một doublet xuất hiện tại 7,74 ppm (J =
2,5Hz). Các proton của vòng thơm còn lại (H-5 và H-6) được xác định bởi các
doublet (J = 8,5 Hz) và doublet của doublet (J1 = 2,5 và J2 = 8,5 Hz) xuất hiện lần
lượt tại 6,90 và 7,41 ppm. Các tín hiệu còn lại là các singlet xuất hiện tại 3,55 ; 6,84
và 7,40 ppm lần lượt được quy cho các proton H-7, -CONH-1 và CONH-2.
Phổ 13
C-NMR của sản phẩm cho thấy toàn bộ 10 nguyên tử cacbon trong đó
các tín hiệu C=O của các nhóm axetyl và amit lần lượt xuất hiện tại các vị trí có δ:
204,2 và 172,3 ppm. Các nguyên tử cacbon C-7 và C-2’ xuất hiện ở 41 và 27,6 ppm.
Các tín hiệu có δ: 117,3; 120,0; 127,1; 131,4; 137,0 và 159,3 ppm lần lượt được quy
kết cho các nguyên tử cacbon C-5, C-3, C-1, C-2, C-6, C-4 trong phân tử
Phổ khối lượng (MS) cũng cho thấy hợp chất thu được có MS=193 phù hợp
với khối lượng của 3’-acetyl-4’-hydroxyphenylacetamide.
28

Chất rắn màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 162 – 163o
C.
IR (KBr, ν (cm-1
)): 3403 (N-H), 3211 (C-Har), 2927 (C-Hali), 1643-1530
(C=Oamide, C=Oacetyl, C=C), 787 (C-Har).
1
7.41 (dd, J1 = 2 Hz, J2 = 8 Hz, 1H, H4’), 7.42 (s, broad, 1H, -CONH2), 6.90 (d,
J = 8 Hz, 1H, H3’), 6.84 (s, broad, 1H, -CONH2), 3.35 (s, 2H, -CH2CONH2), 2.62 (s,
3H, -COCH3).
13
C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz, ppm): 204.5 (C=Oacetyl), 172.3 (C=Oamide), 159.3
(C2’), 137.1 (C4’), 131.4 (C6’), 127.1 (C5’), 120.0 (C1’), 117.3 (C3’), 41.0 (-
CH2CONH2), 27.6 (-COCH3).
ESI-MS [M + H]+
m/z = 194.
3.1.4. Kết quả tổng hợp các chalcone chứa nhóm acetamide
Các hợp chất chalcone được hình thành bằng phản ứng ngựng tụ Claisen-
Schmidt giữa hợp chất (4) với các aldehyde thơm (5a-h) trong dung môi ethanol, có
mặt KOH ở nhiệt độ phòng, phản ứng được thực hiện trong 24 giờ để thu được các
chalcone mong muốn với hiệu suất từ 37-72%.
Cấu trúc của các chalcone được xác định bởi các phổ IR, NMR và MS. Trên phổ
1
H-NMR và 13
C-NMR, tín hiệu proton và carbon trong nhóm ketone của tất cả các
chalcone tương tự như hợp chất 3. Tín hiệu của 2 proton Hα và Hβ ở vị trí trans thường
xuất hiện là một doublet với Jtrans = 15,5 Hz, độ chuyển dịch hoá học từ 7,77
- 8,15 ppm, trong khi đó tín hiệu của 3 proton ở 2,62 ppm và cacbon ở 27,6 ppm
của nhóm acetyl trong ketone ban đầu biến mất.
Trên phổ 13
C-NMR, cacbon ở vị trí α được quan sát thấy ở vùng 117,8 –
122,8 ppm và cacbon ở vị trí β ở vùng 140,2 – 145,4 ppm tuỳ thuộc vào cấu trúc
29

của aldehyde. Phân tích phổ 1
H-NMR và 13
C-NMR của tất cả các chalcone đều cho
thấy các tín hiệu có sự khác nhau do sự thay đổi cấu trúc của các aldehyde.
Dữ liệu phổ của các chalcone tổng hợp được như sau:
3-methoxy-2’-hydroxy-5’-chalconylactemide (6a)
Chất rắn màu vàng, nhiệt độ nóng chảy 181 – 183o
C.
IR (KBr, ν (cm-1
)): 3406 (N-H), 3100 (C-Har), 2950 (C-Hali), 1493-1666 (C=O,
C=C), 1370 (C-N), 986, 856, 781 (C-H).
1
H- NMR (DMSO-d6, 500 MHz, ppm): 12.28 (s, 1H, OH), 8.06 (d, J = 2.5 Hz, 1H,
H6’), 7.97 (d, J = 16.5 Hz, 1H, Hα), 7.81 (d, J = 15.5 Hz, 1H, Hβ), 7.43 (m, 5H, H2, H5,
H6, H4’, -CH2CONH2), 7.07 (d, broad, 1H, H4), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H, H3’), 6.89 (s,
broad, 1H, -CONH2), 3.84 (s, 3H, 3-OCH3), 3.42 (s, 2H, -CH2CONH2).
13
C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz, ppm): 193.4 (C=Ovinyl), 172.4 (C=Oamide), 160.3
(C2’), 159.7 (C3), 144.5 (Cβ), 137.1 (C4’), 135.8 (C1), 131.1 (C6’), 130.0 (C5), 127.3
(C5’), 122.3 (Cα), 121.5 (C6), 120.5 (C1’), 117.5 (C3’), 116.7 (C4), 114.5 (C2), 41.0 (-
CH2CONH2), 55.3 (3-OCH3).
ESI-MS [M + H]+
m/z 312.
4-methoxy-2’-hydroxy-5’-chalconylactemide (6b)
C.
IR (KBr, ν (cm-1
)): 3409 (N-H), 3200 (C-Har), 2950 (C-Hali), 1564-1656 (C=O,
C=Car, C=Cconj), 984 (C-Hvinyl).
30

1
H- NMR (DMSO-d6, 500 MHz, ppm): 12.51 (s, 1H, OH), 8.08 (d, J = 2 Hz, H6’),
7.87 (m, 4H, H2, H6, Hα, Hβ), 7.44 (m, 2H, H4’, -CONH2), 7.05 (d, overlap, J = 8.5
Hz, 2H, H3, H5), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H, H3’), 6.90 (s, broad, 1H, -CONH2), 3.84 (s,
3H, 4-OCH3), 3.41 (s, 2H, -CH2-CONH2).
13
C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz, ppm): 193.3 (C=Ovinylketone), 172.4 (C=Oamide),
161.7 (C4), 160.5 (C2’), 144.8 (Cβ), 137.0 (C4’), 131.0 (C6’), 131.1 (C2, C6), 127.1
(C5’), 127.0 (C1), 120.3 (C1’), 119.0 (Cα), 117.5 (C3’), 114.5 (C3, C5), 55.4 (4-OCH3),
41.0 (-CH2-CONH2).
ESI-MS [M - H]-
m/z 310.
4-chloro-2’-hydroxy-5’-chalconylactemide (6c)
C.
IR (KBr, ν (cm-1
)): 3411 (N-H), 1576 -1650 (C=C, C=O), 1405 (C-N), 786-823 (C-
H).
1
7.98 (d, J = 15.5 Hz, 1H, Hα), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H, H3, H5), 7.81 (d, J = 15.5 Hz,
1H, Hβ), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H, H2, H6), 7.45 (dd, J1 = 2 Hz, J2 = 8.5 Hz, 1H, H4’),
7.42 (s, broad, 1H, -CONH2), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H, H3’), 6.88 (s, broad, 1H, -
CONH2), 3.41 (s, 2H, -CH2CONH2).
13
160.3 (C2’), 143.0 (Cβ), 137.2 (C4’), 135.4 (C4), 133.5 (C1), 131.1 (C6’), 130.7 (C3,
C5), 129.0 (C2, C6), 127.3 (C5’), 122.8 (Cα), 120.5 (C1’), 117.5 (C3’), 41.0 (-
CH2CONH2).
ESI-MS [M - H]-
m/z 314.
2’-4-dihydroxy-5’-chalconylactemide (6d)
31

Chất rắn màu vàng, có nhiệt độ nóng chảy 167 – 169o
C.
IR (KBr, ν (cm-1
)): 3363 (N-H), 3169 (C-Har), 1491-1705 (C=O, C=C), 1400 (C-
N), 672, 831, 987 (C-H).
1
H- NMR (DMSO-d6, 500 MHz, ppm): 12.63 (s, 1H, 2’-OH), 8.08 (s, 1H, H6’), 7.77
(m, 4H, Hα, Hβ, H2, H6 ), 7.43 (d, broad, overlap, 2H, H4’, -CONH2), 6.93 (d, broad,
overlap, 2H, H3’, -CONH2), 6.87 (d, J = 8 Hz, 2H, H3, H5), 3.41 (s, 2H, - CH2-
CONH2).
13
160.7 (C2’), 160.6 (C4), 145.5 (Cβ), 136.9 (C4’), 131.4 (C2, C6), 130.9 (C6’), 127.1
(C5’), 125.6 (C1), 120.2 (C1’), 117.8 (Cα), 117.5 (C3’), 116.0 (C3, C5), 41.1 (-
CH2CONH2).
ESI-MS [M + H]+
m/z 298.
3,4,5-trimethoxy-2’-hydroxy-5’-chalconylactemide (6e)
C.
IR (KBr, ν (cm-1
)): 3331 (N-H), 3290 (C-Har), 2940 (C-Hali), 1465-1658 (C=O,
C=C), 1420 (C-N), 982, 828, 626 (C-H).
1
7.90 (d, J = 15.5 Hz, 1H, Hα), 7.79 (d, J = 15.5 Hz, 1H, Hβ), 7.45 (s, broad, 1H, -
CONH2), 7.44 (dd, J1 = 2 Hz, J2 = 8.5 Hz, 1H, H4’), 7.23 (s, 2H, H2, H6), 6.94
32

(d, J = 8.5 Hz, 1H, H3’), 3.87 (s, 6H, 3-OCH3, 5-OCH3), 3.73 (s, 3H, 4-OCH3),
3.43 (s, 2H, -CH2-CONH2).
13
160.4 (C2’), 153.1 (C3, C5), 145.2 (Cβ), 140.1 (C4), 137.0 (C4’), 131.0 (C6’), 130.0
(C1), 127.1 (C5’), 121.1 (Cα), 120.5 (C1’), 117.5 (C3’), 106.9 (C2, C6), 60.1 (4-OCH3),
56.1 (3,5-OCH3), 41.0 (-CH2CONH2).
ESI-MS [M - H]-
m/z 370.
4-isopropyl-2’-hydroxy-5’-chalconylactemide (6g)
C.
IR (KBr, ν (cm-1
)): 3381 (N-H), 3186 (C-Har), 2920 (C-Hali), 1488-1650 (C=O,
C=C), 1400 (C-N), 825, 668 (C-H).
1
7.93 (d, J = 15.5 Hz, 1H, Hα), 7.83 (m, 3H, Hβ, H2, H6), 7.45 (s, broad, 1H, - CONH2),
7.44 (dd, J1 = 2 Hz, J2 = 8 Hz, 1H, H4’), 7.35 (d, J = 8 Hz, 2H, H3, H5), 6.94 (d, J = 8
Hz, 1H, H3’), 3.41 (s, 2H, -CH2CONH2), 2.94 (m, 1H, -CH(CH3)2),
1.22 (d, J = 13.5 Hz, 6H, -CH(CH3)2).
13
160.4 (C2’), 151.8 (C4), 144.7 (Cβ), 137.0 (C4’), 132.1 (C1), 131.0 (C6’), 129.2 (C2,
C6), 127.2 (C5’), 127.0 (C3, C5), 120.9 (Cα), 120.4 (C1’), 41.0 (-CH2CONH2), 33.4 (-
CH(CH3)2), 23.6 (-CH(CH3)2).
ESI-MS [M - H]-
m/z 321 2,2’-dihydroxy-
5’-chalconylacetamide (6h)
33

C.
IR (KBr, ν (cm-1
)): 3411 (N-H), 3100 (C-Har), 2980 (C-Hali), 1508- 1648 (C=O,
C=C), 1410 (C-N), 829, 560 (C-H).
1
H- NMR (DMSO-d6, 500 MHz, ppm): 12.40 (s, 1H, OH), 8.15 (d, J = 15.5 Hz, 1H,
Hα), 8.01 (d, J = 2 Hz, 1H, H6’), 7.94 (d, J = 15.5 Hz, 1H, Hβ), 7.86 (dd, J1 = 1 Hz, J2
= 8 Hz, 1H, H6), 7.44 (dd, J1 = 2 Hz, J2 = 8 Hz, 1H, H4’), 7.42 (s, broad, 1H, -
CONH2), 7.31 (m, 1H, H4), 6.95 (m, 2H, H3, H5), 6.89 (d, J = 8 Hz, 1H, H3’), 6.88 (s,
broad, 1H, -CONH2), 3.40 (s, 2H, -CH2CONH2).
13
160.4 (C2’), 157.4 (C2), 140.2 (Cβ), 136.9 (C4’), 132.5 (C4), 130.7 (C6’), 128.8 (C6),
127.2 (C5’), 121.2 (Cα), 120.4 (C5), 120.3 (C1’), 117.5 (C3’), 116.3 (C3), 41.0 (-
CH2CONH2).
ESI-MS [M + H]+
m/z 298.
3.2. Kết quả tổng hợp các chalcone chứa uracil
3.2.1. Kết quả tổng hợp 5’-chloromethyl-2’-hydroxyacetophenone
Xem phần 3.1.1.
3.2.2. Kết quả tổng hợp 2’-hydroxy-5’-uracilylmethylacetophenone
2’-hydroxy-5’-uracilylmethylacetophenone được tổng hợp bằng phản ứng
của 5’-chloromethyl-2’-hydroxyacetophenone với uracil. Cấu trúc của sản phẩm thu
được được xác định bằng các phổ IR, NMR, MS (phụ lục 19, 20). Sự có mặt của
vòng uracil được xác định bởi sự xuất hiện tín hiệu doublet của H6’’ và H5’’ ở các vị
trí 7,78 ppm và 5,59 ppm cũng như tín hiệu của 2 cacbon thuộc nhóm cacbonyl ở
163.6 và 151.0 ppm. Hợp chất thu được là chất rắn, nhiệt độ nóng chảy 180 – 181o
C
IR (KBr, ν (cm-1
)): 3195, 3045, 1677, 1636, 1446, 1353, 1214, 781.
1
H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz, ppm): 11.81 (s, 1H, OH), 11.30 (s, 1H, NH), 7.87
34

(d, J = 2 Hz, 1H, H6’), 7.78 (d, J = 8 Hz, 1H, H6’’), 7.49 (dd, J = 2 Hz, 8.5 Hz, 1H,
H4’), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H, H3’), 5.59 (d, J = 8 Hz, 1H, H5’’), 4.81 (s, 2H, -CH2),
2.62 (s, 3H, CH3).
13
C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz, ppm): 203.7 (C=O), 163.6 (C4’’), 160.1 (C2’), 151.0
(C2’’), 145.3 (C6’’), 135.7 (C4’), 130.9 (C1’), 127.4 (C5’), 120.6 (C6’), 118.0 (C3’),
101.4 (C5’’), 49.6 (CH2), 27.9 (CH3)
ESI-HRMS [M + H]+
m/z 261.
3.2.3. Kết quả tổng hợp các chalcone
Các chalcone chứa vòng uracil được tổng hợp bằng phản ứng ngưng tụ hợp
chất 8 với các aldehyde 9a-h với hiệu suất phản ứng thu được là từ 44 – 67 %. Cấu
trúc của các chalcone được xác định bằng phổ IR, NMR and MS. Trên phổ 1
H-
NMR tín hiệu của 2 proton Hα và Hβ ở vị trí trans của hợp chất 10e xuất hiện là một
doublet với Jtrans = 15,5 Hz, độ chuyển dịch hoá học từ 785 và 7,73 ppm, trong khi
đó tín hiệu của 3 proton ở 2,62 ppm của nhóm acetyl trong ketone 8 biến mất. Trên
phổ 13
C-NMR của hợp chất 10e cũng cho thấy tín hiệu của nguyên tử carbon của
nhóm α, β ketone không no ở vị trí 122,1 ppm và 144,7 ppm. Tín hiệu của các
chalcone khác tương tự, chỉ khác nhau ở thành phần aldehyde.
2'-hydroxy-3-methoxy-5'-uracilylmethylchalcone (10a):
35

Chalcone 10a thu được với hiệu suất 51 %, là chất rắn màu vàng có nhiệt độ nóng
chảy 192 – 193o
C.
IR (KBr, ν (cm-1
)): 3445, 1705, 1678, 1643, 1580, 1461, 1242, 1196, 1033, 867.
1
H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz, ppm) δ 12.21 (s, 1H, OH), 11.32 (s, 1H, NH), 8.14 (d,
J = 2.5 Hz, 1H, H6’), 7.92 (d, J = 15.5 Hz, 1H, Hβ), 7.79 (m, 2H, Hα, H6’’), 7.48 ( dd,
J1 = 2.5 Hz, J2 = 8 Hz, 1H, H4’), 7.41 (m, 3H, H2, H5, H6), 7.06 (m, 1H, H4), 7.00 (d,
J = 8 Hz, 1H, H3’), 5.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H, H5’’), 4.86 (s, 2H, CH2), 3.81 (s, 3H,
OCH3).
13
C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz, ppm) δ 193.1 (C=Ovinyl), 163.6 (C4’’), 160.8 (C2’),
159.7 (C3), 151.1 (C2’’), 145.3 (Cβ), 144.5 (C6’’), 135.8 (C4’), 135.4 (C1), 130.4 (C6’),
130.0 (C5), 127.5 (C5’), 122.6 (C3’), 121.4 (C6), 121.1 (C1’), 118.1 (Cα), 116.7 (C4),
114.1 (C2), 101.4 (C5’’), 55.3 (OCH3), 49.6 (-CH2).
ESI-HRMS [M + H]+
m/z 379.
2'-hydroxy-4-methyl-5'-uracilylmethylchalcone (10b):
Hợp chất 10b thu được với hiệu suất 51 %, là chất rắn màu vàng có nhiệt độ nóng
chảy 232 – 233 o
C.
36

IR (KBr,) ν (cm-1
)): 3442, 1680, 1643, 1571, 1462, 1345, 1174, 1026, 815.
1
J = 2 Hz, 1H, H6’), 7.90 (d, J = 15.5 Hz, 1H, Hβ), 7.80 (d, J = 15.5Hz, 1H, Hα), 7.78
(m, 3H, H6, H6’’, H2), 7.48 (dd, J1 = 2 Hz, J2 = 8.5 Hz, 1H, H4’), 7.31 (d, overlap, J =
8.5 Hz, 2H, H3, H5), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H, H3’), 5.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H, H5’’). 4.86
(s, 2H, -CH2), 2.37 (s, 3H, -CH3).
13
151.0 (C2’’), 145.2 (Cβ), 144.7 (6’’), 141.2 (C4’), 135.4 (C1), 131.7 (C4), 130.4 (C6’),
129.6 (C3, C5), 129.0 (C2, C6), 127.4 (C5’), 121.0 (C1’), 118.1 (Cα, C3’) , 101.4 (C5’’),
49.6 (CH2), 21.1 (CH3).
ESI-HRMS [M + H]+
m/z 363 2'-hydroxy-4-isopropyl-
5'-uracilylmethylchalcone (10c):
Hợp chất 10c thu được với hiệu suất 67 %, có màu vàng, nhiệt độ nóng chảy 190 –
191o
C.
IR (KBr, ν (cm-1
)): 2960, 1688, 1639, 1567, 1457, 1356, 1176, 1022, 829.
1
J = 2 Hz, 1H, H6’), 7.89 (d, J = 15.5 Hz, 1H, Hβ), 7.80 (m, 4H, Hα, H2, H6, H6’’), 7.48
(dd, J1,= 2Hz, J2,= 8.5Hz, 1H, H4’), 7.37 (d, overlap, J = 8.5 Hz, 2H, H3, H5),
7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H, H3’), 5.60 (dd, J1 = 2 Hz, J2 = 8 Hz, 1H, H5’’), 4.86 (s, 2H,
- CH2), 2.95 (m, 1H, -CH(CH3)2), 1.23 (d, J = 6 Hz, 6H, -CH(CH3)2).
13
C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz, ppm) δ 193.0 (C=Ovinyl), 163.5 (C2’), 160.8 (C4’’),
151.9 (C4), 151.0 (C2’’), 145.2 (Cβ), 144.7 (C6’’), 135.4 (C4’), 132.1 (C1), 130.4 (C6’),
37

129.1 (C2, C6), 127.4 (C5’), 126.9 (C3, C5), 121.2 (C3’), 121.1 (C1’), 118.1 (Cα),
101.3 (C5’’), 49.6 (-CH2), 33.4 (CH(CH3)2), 23.5 (CH(CH3)2).
ESI-HRMS [M + H]+
m/z 391.
2'-hydroxy-3,4,5-trimethoxy-5'-uracilylmethylchalcone (10d):
Hợp chất 10d thu được với hiệu suất 56 %, có màu vàng, nhiệt độ nóng chảy 222 –
223 o
C.
IR (KBr, ν (cm-1
)): 3432, 1688, 1638, 1575, 1462, 1264, 1125, 1028, 830.
1
J = 2 Hz, 1H, H6’), 7.81 (d, J = 15.5 Hz, 1H, Hβ), 7.78 (d, J = 8 Hz, 1H, H6’’), 7.75 (d,
J = 15.5 Hz, 1H, Hα), 7.46 (dd, J1 = 2 Hz, J2 = 8.5 Hz, 1H, H4’), 7.20 (s, broad, 2H,
H2, H6), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H, H3’), 5.59 (dd, J1 = 2 Hz, J2 = 8 Hz, 1H, H5’’), 4.87
(s, 2H, CH2), 3.87 (s, 6H, 3-OCH3, 5-OCH3), 3.74 (s, 3H, 4-OCH3).
13
153.1 (C3, C5), 151.0 (C2’’), 145.4 (Cβ), 145.0 (C6’’), 140.2 (C4), 135.0 (C4’), 130.0
(C1), 129.9 (C6’), 127.4 (C5’), 121.7 (C3’), 121.4 (C1’), 118.1 (Cα), 106.8 (C2, C6),
101.3 (C5’’), 60.2 (4-OCH3), 56.2 (3,5-OCH3), 49.7 (CH2)
ESI-MS [M + H]+
m/z 439.
2'-hydroxy-3-hydroxy-5'-uracilylmethylchalcone (10e):
38

Hợp chất 10e th được với hiệu suất 50 %, là chất rắn màu vàng, nhiệt độ nóng chảy
255–256 o
C.
IR (KBr, ν (cm-1
)): 3199, 1699, 1674, 1641, 1571, 1486, 1363, 1256, 1031, 805.
1
H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz, ppm) δ 12.21 (s, 1H, 2’-OH), 11.31 (s, 1H, NH), 9.69
(s, 1H, 3-OH), 8.15 (d, J = 2 Hz, 1H, H6’), 7.85 (d, J = 15.5 Hz, 1H, Hβ), 7.80 (d, J = 8
Hz, 1H, H6’’), 7.73 (d, J = 15.5 Hz, 1H, Hα), 7.48 (dd, J1 = 2 Hz, J2 = 8.5 Hz, 1H,
H4’), 7.29 (m, 2H, H6 ), 7.22 (s, 1H, H2), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H, H3’), 6.91 (m, 1H,
H4), 5.60 (d, J = 8 Hz, 1H, H5’’), 4.86 (s, 2H, -CH2).
13
157.7 (C3), 151.0 (C2’’), 145.2 (Cβ), 144.7 (C6’’), 135.7 (C4’), 135.5 (C1), 130.5 (C5),
129.9 (C6’), 127.5 (C5’), 122.1 (C4), 121.1 (C1’), 120.1 (C6), 118.2 (Cα), 118.1 (C3’),
115.1 (C2), 101.4 (C5’’), 49.6 (CH2).
ESI-MS [M + H]+
m/z 365
2'-hydroxy-4-hydroxy-5'-uracilylmethylchalcone (10g):
Hợp chất 10g thu được với hiệu suất 49 % ,là chất rắn màu vàng, nhiệt độ nóng
39

chảy 234-235o
C
IR (KBr, ν (cm-1
): 3442, 1691, 1639, 1564, 1512, 1353, 1277, 1171, 1026, 832.
1
H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz, ppm) δ 12.57 (s, 1H, 2’-OH), 11.32 (s, 1H, NH),
10.22 (s, 1H, 4-OH), 8.19 (d, J = 2 Hz, 1H, H6’), 7.78 (m, 5H, H2, H6, H6’’, Hα, Hβ),
7.47 (dd, J1 = 2 Hz, J2 = 8.5 Hz, 1H, H4’), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H, H3’), 6.88 (d,
overlap, J = 8.5 Hz, 2H, H3, H5), 5.61 (d, J = 8 Hz, 1H, H5’’), 4.86 (s, 2H, CH2).
13
C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz, ppm) δ 193.0 (C=Ovinyl), 163.6 (C4’’), 161.2 (C4),
160.6 (C2’), 151.0 (C2’’), 145.5 (Cβ), 145.2 (C6’’), 135.3 (C4’), 131.3 (C2, C6), 130.3
(C6’), 127.3 (C5’), 125.5 (C1), 120.7 (C1’), 118.1 (Cα), 118.0 (C3’), 115.9 (C3, C5),
101.4 (C5’’), 49.7 (CH2)
ESI-MS [M + H]+
m/z 365.
2'-hydroxy-4-hydroxy-3methoxy-5'-uracilylmethylchalcone (10h):
Hợp chất 10h thu được với hiệu suất 44 %, là chất rắn màu vàng có nhiệt độ nóng
chảy 270-271 o
C.
IR (KBr, ν (cm-1
)): 3439, 1679, 1640, 1565, 1511, 1281, 1164, 1030, 835.
1
H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz, ppm) δ 12.53 (s, 1H, 2’-OH), 11.31 (s, 1H, NH),
9.95 (s, broad, 1H, 4-OH), 8.14 (d, J = 2 Hz, 1H, H6’), 7.78 (m, 3H, H6’’, Hα, Hβ),
7.46 (m, 2H, H6,H2), 7.35 (dd, J1 = 2 Hz, J2 = 8.5 Hz, 1H, H4’), 6.99 (d, J = 8.5 Hz,
1H, H3’), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H, H5), 5.60 (d, J = 8 Hz, 1H, H5’’), 4.87 (s, 2H, -
CH2), 3.87 (s, 3H, OCH3).
13
151.0 (C2’’), 150.3 (C3), 148.0 (C4), 145.9 (Cβ), 145.3 (C6’’), 135.1 (C4’), 130.1 (C6’),
127.3 (C5’), 126.0 (C1), 123.9 (C6), 120.8 (C1’), 118.3 (Cα), 118.1 (C3’), 115.8 (C2),
40

112.7 (C5), 101.3 (C5’’), 55.9 (OCH3), 49.7 (CH2).
ESI-MS [M + H]+
m/z 395.
3.3. Kết quả thử hoạt tính gây độc tế bào
3.3.1. Kết quả thử hoạt tính gây độc tế bào của các chalcone chứa nhóm
acetamide
Các chalcone tổng hợp được đánh giá hoạt tính gây độc tế bào trên 2 dòng tế
bào Hep-G2 và RD và so sánh với elipticine và 3-methoxy-2’-hydroxychalcone.
Các chalcone không có hoạt tính khi giá trị IC50 cao hơn 5 µg/ml. Dưới đây là bảng
đánh giá hoạt tính của các chalcone tổng hợp được:
IC50 (µg/ml)
Hợp chất Hep-G2 RD
Elipticine 0,28 0,22
6a >5 >5
6b >5 >5
6c >5 >5
6d >5 >5
6e >5 >5
6g >5 1,23
6h >5 4,33
Bảng 1: Giá trị IC50 của các hợp chất 6a-h
Từ dữ liệu của bảng trên cho thấy tất cả các chalcone của 2’-hydroxy-5’-
chalconylacetamide không có hoạt tính gây độc với tế bào Hep-G2, trong khi đó có
2 hợp chất (6g, 6h) chứa nhóm hydroxyl và isopropyl tại C2 và C4 có gây độc với tế
bào RD với giá trị IC50 tương ứng là 1,23 và 4,33 µg/ml. Tuy nhiên, giá trị này vẫn
thấp hơn chất so sánh là elipticine.
41

3.3.2. Kết quả thử hoạt tính gây độc tế bào của các chalcone chứa uracil
Các chalcone này được đánh giá hoạt tính trên tế bào ung thư Hep-G2 với chất đối
chứng là ellipticine, kết quả thu được như sau:
Hợp chất IC50 (µg/ml)
10a 5,62
10b 19,40
10c 5,37
10d 98,57
10e 14,12
10g 12,56
10h 19,31
ellipticine 0,44
Bảng 2: Giá trị IC50 của các hợp chất 10a-h
Kết quả trên cho thấy, các chalcone 10a và 10c có hoạt tính tốt nhất, trong khi đó
chalcone 10d không có hoạt tính gây độc với tế bào ung thư Hep-G2.
42

KẾT LUẬN
Từ hoá chất ban đầu là 2’-hydroxyacetophenone, cùng với các tác nhân cần
thiết khác, đã tổng hợp được hợp được 2 hợp chất trung gian chìa khóa 3’-axetyl-4’-
hydroxyphenylacetamide và 2’-hydroxy-5’-uracilylmethylacetophenone.
Đã tổng hợp được 7 chalcone chứa nhóm acetamide bằng phản ứng ngưng tụ
Claisen-Schmidt giữa chất trung gian chìa khóa 3’-axetyl-4’-
hydroxyphenylacetamide và các aldehyde thế khác nhau.
7 chalcone chứa uracil cũng đã được tổng hợp bằng phản ứng ngưng tụ
Claisen-Schmidt giữa hợp chất trung gian chìa khoá 2’-hydroxy-5’-
uracilylmethylacetophenone với các aldehyde khác nhau.
Các sản phẩm trung gian và sản phẩm chalcone đích được tinh chế, xác định
cấu trúc thông qua các phương pháp vật lý, các loại phổ IR, NMR, MS.
Tiến hành thử nghiệm hoạt tính gây độc tế bào của các chalcone đích thu
được trên 2 dòng tế bào Hep-G2 và RD. Với các chalcone chứa nhóm acetamide thì
không gây độc tế bào ung thư Hep-G2, nhưng có 2 hợp chất 6g và 6h gây độc tế bào
ung thư RD. Với các chalcone chứa uracil có hoạt tính tốt với tế bào ung thư gan
Hep-G2 trừ hợp chất 10d.
43

TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tiếng việt:
1. Phan Đình Châu (2003), Các quá trình cơ bản tổng hợp hoá dược hữu cơ,
Nhà xuất bản khoa học và kỹ thuật, Hà Nội, tr. 48-49.
2. Đặng Như Tại, Ngô Thị Thuận (2010), Hoá học hữu cơ tập 1, Nhà xuất bản
giáo dục Việt Nam, Thái Nguyên, tr. 582-590.
Tiếng anh:
3. Aichaoui H., Guenadil F., Kapanda C.N., Lambert D.M., Mc Curdy C.R.,
Poupaert J.H (2009), Synthesis and pharmacological evaluation of antioxidant
chalcone derivatives of 2(3H)-benzoxalones, Medicinal Chemistry Research, 18, pp.
467-476.
4. Alonso J. Marrugo-González, Valerie D. Orlov, Roberto Fernandez-Maestre
(2012), Synthesis of 8-hydroxyquinoline chalcones: Trans configuration,
intramolecular hydrogen bonds, bromination, and antifungal activity, J. Chil. Chem.
Soc., 57(3), pp. 1287-1291.
5. Belyaev, V.F. (1964), Zh. Obshch Khim, 34, pp. 861-869.
6. Bestmann H.J, and Aranson B. (1962), Chem. Ber., 95, 1513-1517.
7. Chang-Ji Zheng, Sheng-Ming Jiang, Zhen-Hua Chen, Bai-Jun Ye, and Hu-Ri
Piao (2011), Synthesis and Anti-Bacterial Activity of Some Heterocyclic Chalcone
44

Derivatives Bearing Thiofuran, Furan, and Quinoline Moieties, Arch. Pharm. Chem.
Life Sci., 344, pp. 689–695.
8. Dershowitz S, and Proskauer S (1961), Notes- Debrominations with Trialkyl
phosphites, Joural of Organic Chemistry, 26(9), pp. 3595-3596.
9. Hertler D.V., Berdahl, J.M (1968), J. Org.Chem. Ber., 33, pp. 2008-2011.
10. J. Akisanya, A.W. Parkins and J.W. Steed (1988), Organic Process Research
and Development, pp. 274-276.
11. Ko, H. H.; Tsao, L. T.; Yu, K. L.; Liu, C. T.; Wang, J. P.; Lin, C. N. (2003),
Structure-activity relationship studies on chalcone derivatives: the potent inhibition
of chemical mediators release, Bioorganic& Medicinal Chemistry, 11(1), pp. 105-
111.
12. Kostaneki S.V. and Tambor. (1899), Chem. Ber, 32, pp. 1921.
13. Kozlov, N.S, Dinegima L.Y and Selezneva E.A (1962), Zh. Obshch. Khim
32, pp. 436-440.
14. M.V.Jyothi, Y. Rajendra Prasad, P. Venkatesh and M. Sureshreddy (2012),
Synthesis and Antimicrobial Activity of Some Novel Chalcones of 3-Acetyl
Pyridine and their Pyrimidine Derivatives , Chemical Science Transactions, 1(3),
pp. 716-722.
15. Mahama Ouattara, Drissa Sissouma, Mamidou W Koné, Hervé E Menan,
Seikou A Touré and Lassina Ouattara (2011), Synthesis and anthelmintic activity of
some hybrid Benzimidazolyl-chalcone derivatives, Tropical Journal of
Pharmaceutical Research, 10(6), pp. 767-775.
16. Micheal B. Smith (1994), Organic Synthesis, McGraw-Hill, New York.
17. Neelu Sharma, Yogesh C. Joshi, Synthesis of substituted chalcones under
solvent-free microwave irradiation conditions and their antimicrobial evaluation
(2012), International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 4(4), pp.
436-439.
18. Nguyen Hai Nam, Young-Jae You, Dong Ho Hong, Hwan Muk Kim,
Byung-zun Ahn (2003), Cytotoxic 2’,5’-dihydrochalcones with unexpected
45

antiangiogenic activity, European Journal of Medicinal Chemistry, 38(2), pp. 179-
187.
19. Normant H. (1965), French Patent Fr. 1,411,091.
20. Peter Sykes (1985), A guidebook to mechanism in organic chemistry, John
Wiley & Sons. InC, New York.
21. Petrov, O.; Ivanova, Y.; Gerova, M. (2008), SOCl2/EtOH: Catalytic system
for synthesis of chalcone, Catalysis Communications, 9(2), pp. 315 – 316.
22. Pusapati Madan Ranjit, Shaik Abdul Rahaman, Kola Phani Kumar,
Yalamanchali Rajendra Prasad, Thotakura Santhipriya, GurramChinna Venkata Sai
Manikanta, Nissankara rao Lakshmi Sudeepthi (2013), Synthesis, Screening and in
vitro anticancer activity of piperazine nucleus containing novel chalcones on
different cell lines, International Journal of PharmTech Research, 5(1), pp. 284-
293.
23. Ramakrishnan V.T and Kagan J. (1976), J. Org.Chem, 35, pp. 2901-2960.
24. Rosa Ferrer, Gricela Lobo, Neira Gamboa, Juan Rodrigues, Claudia
Abramjuk, Klaus Jung, Michael Lein, Jaime E. Charris (2009), Synthesis of [(7-
Chloroquinolin-4-yl)amino]chalcones: Potential Antimalarial and Anticancer
Agents, Sci Pharm., 77, pp. 725–741.
25. Shivaji B. Chavan , Archana Y. Vibhute, Shivshankar G. Sundge and Sainath
B. Zangade (2013), Synthesis and antimicrobial screening of some novel
substituted 4’-amino-1,3-diaryl-2-propen-1-one, JPR:BioMedRx: An International
Journal,1(7), pp. 739-742.
26. Shweta Garg and Neera Raghav (2013), Synthesis of novel chalcones of
Schiff’s bases and to study their effect on bovine serum albumin, Asian Journal of
Pharmaceutical and Clicinal Research, 6(4), pp. 181-184.
27. Sogawa S., Yasunori N., Hiroki U., Akihiro I., Tokutaro M., Hitoshi M. and
Toshio S. (1993), 3,4-dihydroxychalcones as potent 5-lipoxygenase and
cyclooxygenase inhibirors, Journal of Medicinal Chemistry, 36(24), pp. 3904-3909.
46

28. Thomas Laue and Andeas Plagens (2005), Named Organic Reactions, 2nd
Edition. John Wiley & Son, Ltd.
29. TJ Batterham and RJ Highet (1964), Nuclear magnetic resonance spectra of
flavonoids, Australian Journal of Chemistry, 17(4), pp. 428-439.
30. Trave, Roberto, Zazzetta Chimica Italiana (1950), 80 502-509.
31. Trippett.S. and Walker, D.M (1961), J. Chem. Soc, pp. 1266-1270.
32. Udupa, S.R, Banerji, A., and Chadha M.S (1969), Tetrahedron, 25, pp. 5415-
5420.
33. Wang, X.; Yao, H. T.; Jerry, C. C.; Chan, S. C. (2005), Catalytic applications
of aminopropylated mesoporous silica prepared by a template-free route in
flavanones synthesis, Journal of Catalysis, 233(2), pp. 266 - 275.
34. Y. Rajendra Prasad, A. Srinivasa Rao and R. Rambabu (2009), Synthesis of
Some 4'-Amino Chalcones and their Antiinflammatory and Antimicrobial Activity,
35. Zdzislawa Nowakowska (2007), A review of anti-infective and anti-
inflammatory chalcones, European Journal of Medicinal Chemistry, 42(2), pp. 125-
137.
CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN VĂN
PHỤ LỤC
47

48

DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC
PHỤ LỤC 1: Phổ IR và MS của hợp PHỤ LỤC 18: Phổ 1
H-NMR và 13
C-
chất 3 NMR của hợp chất 6h
PHỤ LỤC 2: Phổ 1
H-NMR và 13
C- PHỤ LỤC 19: Phổ IR và HRMS của
NMR của hợp chất 3 hợp chất 8
H-NMR và 13
C-
chất 4 NMR của hợp chất 8
H-NMR và 13
NMR của hợp chất 4 hợp chất 10a
H-NMR và 13
C-
chất 6a NMR của hợp chất 10a
H-NMR và 13
NMR của hợp chất 6a hợp chất 10b
H-NMR và 13
C-
chất 6b NMR của hợp chất 10b
H-NMR và 13
NMR của hợp chất 6b hợp chất 10c
H-NMR và 13
C-
chất 6c NMR của hợp chất 10c
H-NMR và 13
NMR của hợp chất 6c hợp chất 10d
H-NMR và 13
C-
chất 6d NMR của hợp chất 10d
H-NMR và 13
NMR của hợp chất 6d hợp chất 10e
H-NMR và 13
C-
chất 6e NMR của hợp chất 10e
H-NMR và 13

NMR của hợp chất 6e hợp chất 10g
H-NMR và 13
C-
chất 6g NMR của hợp chất 10g
H-NMR và 13
NMR của hợp chất 6g hợp chất 10h
PHỤ LỤC 17: Phổ IR và MS của hơp PHỤ LỤC 34: Phổ 1
H-NMR và 13
C-
chất 6h NMR của hợp chất 10h
PHỤ LỤC 1: Phổ IR và MS của 5’-cyanomethyl-2’-hydroxyacetophenone (3)

PHỤ LỤC 2: Phổ
1
H-NMR và
13
C-NMR của 5’-cyanomethyl-2’-
hydroxyacetophenone (3)

PHỤ LỤC 3: Phổ IR và MS của 3’-acetyl-4’-hydroxyphenylacetamide (4)

1
H-NMR và
13
C-NMR của 3’-acetyl-4’-
hydroxyphenylacetamide (4)

PHỤ LỤC 5: Phổ IR và MS của 3-methoxy-2’-hydroxy-5’-chalconylactemide
(6a)

1
H-NMR và
13
C-NMR của 3-methoxy-2’-hydroxy-5’-
chalconylactemide (6a)

PHỤ LỤC 7: Phổ IR và MS của 4-methoxy-2’-hydroxy-5’-chalconylactemide
(6b)

1
H-NMR và
13
C-NMR của 4-methoxy-2’-hydroxy-5’-
chalconylactemide (6b)

PHỤ LỤC 9: Phổ IR và MS của 4-chloro-2’-hydroxy-5’-chalconylactemide (6c)

1
H-NMR và
13
C-NMR của 4-chloro-2’-hydroxy-5’-
chalconylactemide (6c)

PHỤ LỤC 11: Phổ IR và MS của 2’-4-dihydroxy-5’-chalconylactemide (6d)

1
H-NMR và
13
C-NMR của 2’-4-dihydroxy-5’-
chalconylactemide (6d)

PHỤ LỤC 13: Phổ IR và MS của 3,4,5-trimethoxy-2’-hydroxy-5’-
chalconylactemide (6e)

1
H-NMR và
13
C-NMR của 3,4,5-trimethoxy-2’-hydroxy-5’-
chalconylactemide (6e)

PHỤ LỤC 15: Phổ IR và MS của 4-isopropyl-2’-hydroxy-5’-chalconylactemide
(6g)

1
H-NMR và
13
C-NMR của 4-isopropyl-2’-hydroxy-5’-
chalconylactemide (6g)

PHỤ LỤC 17: Phổ IR và MS của 2,2’-dihydroxy-5’-chalconylacetamide (6h)

1
H-NMR và
13
C-NMR của 2,2’-dihydroxy-5’-
chalconylacetamide (6h)

PHỤ LỤC 19: Phổ IR và HRMS của 2’-hydroxy-5’-
uracilylmethylacetophenone (8)

1
H-NMR và
13
C-NMR của 2’-hydroxy-5’-
uracilylmethylacetophenone

PHỤ LỤC 21: Phổ IR và HRMS của 2'-hydroxy-3-methoxy-5'-
uracilylmethylchalcone (10a)

1
H-NMR và
13
C-NMR của 2'-hydroxy-3-methoxy-5'-
uracilylmethylchalcone (10a)

PHỤ LỤC 23: Phổ IR và HRMS của 2'-hydroxy-4-methyl-5'-
uracilylmethylchalcone (10b)

1
H-NMR và
13
C-NMR của 2'-hydroxy-4-methyl-5'-
uracilylmethylchalcone (10b)

PHỤ LỤC 25: Phổ IR và HRMS của 2'-hydroxy-4-isopropyl-5'-
uracilylmethylchalcone (10c)

1
H-NMR và
13
C-NMR của 2'-hydroxy-4-isopropyl-5'-
uracilylmethylchalcone (10c)

PHỤ LỤC 27: Phổ IR và HRMS của 2'-hydroxy-3,4,5-trimethoxy-5'-
uracilylmethylchalcone (10d)

1
H-NMR và
13
C-NMR của 2'-hydroxy-3,4,5-trimethoxy-5'-
uracilylmethylchalcone (10d)

PHỤ LỤC 29: Phổ IR và HRMS của 2'-hydroxy-3-hydroxy-5'-
uracilylmethylchalcone (10e)

1
H-NMR và
13
C-NMR của 2'-hydroxy-3-hydroxy-5'-
uracilylmethylchalcone (10e)

PHỤ LỤC 31: Phổ IR và HRMS của 2'-hydroxy-4-hydroxy-5'-
uracilylmethylchalcone (10g)

1
H-NMR và
13
C-NMR của 2'-hydroxy-4-hydroxy-5'-
uracilylmethylchalcone (10g)

PHỤ LỤC 33: Phổ IR và HRMS của 2'-hydroxy-4-hydroxy-3methoxy-5'-
uracilylmethylchalcone (10h)

1
H-NMR và
13
C-NMR của 2'-hydroxy-4-hydroxy-
3methoxy-5'-uracilylmethylchalcone (10h)

Luận Văn Thạc Sĩ Nghiên Cứu Tổng Hợp Một Số Chalcone Có Hoạt Tính.doc

Recommended

Recommended

More Related Content

What's hot

What's hot (20)

Similar to Luận Văn Thạc Sĩ Nghiên Cứu Tổng Hợp Một Số Chalcone Có Hoạt Tính.doc

Similar to Luận Văn Thạc Sĩ Nghiên Cứu Tổng Hợp Một Số Chalcone Có Hoạt Tính.doc (20)

More from DV Viết Luận văn luanvanmaster.com ZALO 0973287149

More from DV Viết Luận văn luanvanmaster.com ZALO 0973287149 (20)

Recently uploaded

Recently uploaded (11)

Luận Văn Thạc Sĩ Nghiên Cứu Tổng Hợp Một Số Chalcone Có Hoạt Tính.doc