Bài giảng một số quá trình hóa học - Kỹ thuật sản xuất dược phẩm (2017)

1. Chương 3 - Sulfo hóa
Mục tiêu học tập:
1. Khái niệm và cơ chế phản ứng sulfo hoá.
2. Các tác nhân của qúa trình sulfo hoá.
3. Điều kiện của phản ứng sulfo hoá.
4. Phạm vi ứng dụng, cách tiến hành phản ứng và
phân lập sản phẩm.
5. Các ví dụ ứng dụng của phản ứng sulfo hoá.
12/16/2017 1

2. 1. Đại cương
- Sulfo hoá là quá trình thế H của hợp chất hữu
cơ bằng nhóm sulfonyl (-SO3H).
R-H => R-SO3H
- Cần phân biệt với các quá trình sulfat hoá,
sulfamic hoá:
Acid Ethyl-sulfamicEthyl-sulfatAcid Ethyl-sulfonic
CH3 CONH SO3HCH3 CH2 OSO3HCH3 CH2 SO3H
12/16/2017 2

3. 1. Đại cương
*Danh pháp hóa học một số nhóm hợp chất hữu cơ
chứa lưu huỳnh:
R-SO2H : acid sulfinic (acid alkyl sulfinic)
R-SO3H : acid sulfonic (acid alkyl sulfonic)
R-SH : mecaptan (alkyl mecaptan)
R2SO : sulfoxit (dialkyl sulfoxit)
R2SO2 : sulfon (dialkyl sulfon)
R-SR : thioether (dialkyl thioether).
12/16/2017 3

4. 1. Đại cương
Ứng dụng:
*Trong dược phẩm:
-Làm tăng độ tan của thuốc trong nước:
- B.A.L (thuốc tiêm trong dầu)
- Unithiol (thuốc tiêm trong nước)
CH2 CH CH2SO3Na
SH SH
CH2 CH CH2OH
SH SH
12/16/2017 4

5. 1. Đại cương
Ứng dụng
-Làm giảm độc tính của thuốc.
SO2RHN NHR
= HR DDS
Baludon
Sunfetron
Promin
CH CH3
SO3Na
CH CH2 CH
SO3Na
C6H5
SO3Na
CH (CHOH)4 CH2OH
SO3Na
12/16/2017 5

6. 1. Đại cương
Ứng dụng
*Trong tổng hợp hóa học:
-Có thể thay thế bằng các nhóm: -OH, -H, -NH2,
-Cl, -NO2, -SH, -CN...
-Các alkyl ester của sulfonat là tác nhân alkyl hóa.
*Trong kỹ nghệ xà phòng:
-Dùng làm chất diện hoạt.
12/16/2017 6

7. 2. Cơ chế phản ứng
2.1. Thế ái điện tử:
-Sulfo hóa hợp chất thơm, tác nhân là acid
sulfuric.
+ SO3
H
SO3
SO3H
+
2 SO3+HSO4+H3OH2SO4
12/16/2017 7

8. 2. Cơ chế phản ứng
2.2. Thế gốc tự do:
- Sulfo hoá hydrocarbon no, mạch thẳng,
- Nhiệt độ cao,
- Xúc tác ánh sáng,
- Tác nhân SO2 và Cl2.
Cl2
as
2 Cl
Cl + RH R + HCl
R + SO2R RSO2
+ Cl2SO2R SO2ClR + Cl
12/16/2017 8

9. 3. Tác nhân sulfo hóa
-Tác nhân sulfo hóa mạnh (dễ than hóa, sulfo hoá nhiều lần).
-Dung môi: SO2, CCl4, dicloromethan.
n
O S
O
O
O
S
O
S
O
S
O
O
O
O
O O
S
O
O
O O S
O
O
O S
O
O
(monome)
( trme) (polyme)
3.1. SO3 và các phức hợp của nó:
3.1.1. SO3:
-Dạng monomer: thể khí.
-Dạng ᵧtrime: thể lỏng (t0nc=16,80),
-Dạng ᵦ, alpha-polime: thể rắn (t0nc=32,5, 62,30).
12/16/2017 9

10. 3. Tác nhân sulfo hóa
3.1.2. Các phức hợp của SO3:
3.1.2.1. Các dạng hydrat của SO3:
SO3.3H2O SO3.5H2O
(H2SO4.2H2O) (H2SO4.4H2O)
trihydrat pentahydrat
-Các hydrat bền ở nhiệt độ thấp. Bị phân hủy ở nhiệt độ cao
(450C).
S
O O
O
S
OO
OH
OH
H
S
O
O O
OH H
S
O
O
OHHO
HO
Acid pirosulfuric Acid sulfuric Acid sulfuric monohydrat
12/16/2017 10

11. 3. Tác nhân sulfo hóa
3.1.2.2. Các phức hữu cơ của SO3:
-Sulfo hóa những hợp chất dễ bị phá hủy bởi acid và
hạn chế tốc độ phản ứng.
N
SO3
R1
R3
R2 N SO3
S O SO3 S O SO3SO3
O O SO3SO3OO SO3
12/16/2017 11

12. 3. Tác nhân sulfo hóa
3.1.3. Các acid halogen sulfuric:
- Acid Fluorosulfuric ít dùng.
- Hay dùng acid Clorosulfuric
ArH ClSO3H ArSO2OH HCl
ArSO2Cl H2SO4
+ +
ArSO2OH + ClSO3H +
ArH + ClSO3H2 ArSO2Cl + H2SO4 + HCl
12/16/2017 12

13. 3. Tác nhân sulfo hóa
3.1.4. Acid sulfamic (NH2-SO3H):
- Độ acid mạnh như H2SO4, tác dụng như phức
hợp amin-SO3
- Dùng được trong môi trường khan nước và ở
nhiệt độ cao.
- Thường dùng sulfo hoá hợp chất thơm không no
(styren) và phenol:
C6H5-CH= CH2 + NH2-SO3H => C6H5-CH =
CH-SO3H + NH3.
12/16/2017 13

14. 3. Tác nhân sulfo hóa
3.2. Dẫn chất của SO2 :
3.2.1. Các muối sulfit, bisulfit:
- Dùng điều chế muối sulfonat mạch thẳng:
R-X + Na2SO3 => R-SO3Na + NaX
- Halogen thơm chỉ tác dụng khi có -NO2 ở vị trí
ortho hoặc para.
12/16/2017 14

15. 3. Tác nhân sulfo hóa
3.2.2. Sulfonyl clorid (SO2Cl2):
Dùng sulfo-clor hóa các alkan, cycloalkan,
arakan.
3.2.3. Hỗn hợp khí SO2 và Cl2:
Dùng sulfocloro hoá các parafin.
12/16/2017 15

16. 4. Điều kiện của quá trình sulfo hóa:
- Sulfo hóa là phản ứng thuận nghịch.
-Thường dùng H2SO4 thừa 2-5 lần.
- µ-sulfo hóa: giới hạn nồng độ H2SO4 ở điểm
cân bằng.
-Lượng H2SO4 sulfo hóa 1 kmol hợp chất hữu cơ:
-X là số kg H2SO4 cần tính.
-a: nồng độ ban đầu của SO3.




a
X
)100(80
12/16/2017 16

17. 5. Ứng dụng
5.1. Sulfo hóa các hợp chất mạch thẳng:
-Thường dùng tác nhân SO2Cl2.
-Từ các halogenid tương ứng:
R-X + Na2SO3 => RSO2ONa + NaX
R-X + (NH4)2SO3 => RSO2ONH4 + NH4X
12/16/2017 17

18. 5. Ứng dụng
5.2. Sulfo hóa các hợp chất thơm:
-Dễ sulfo hóa, tác nhân acid sulfuric 65-100%.
*Sulfo hoá Benzen:
SO3H SO3H
SO3H
SO3H
SO3HHSO3
H2SO4/80C
H2SO4/220C 300C
12/16/2017 18

19. 5. Ứng dụng
*Sulfo hóa Naphtalen:
SO3H
SO3H SO3H
SO3H
+ H2SO4
160C40C
96 4 15 85%% % %
12/16/2017 19

20. 6. Cách tiến hành phản ứng:
6.1. Sulfo hóa các hợp chất thơm:
- Chất phản ứng được hòa tan trong các dung môi thích
hợp (cloroform hoặc tetraclorocarbon).
- Vừa khuấy, vừa thêm tác nhân sulfo hóa (giữ nhiệt độ
-10C đến 150C.
- Làm nguội, đổ vào nước đá. Khuấy kỹ để tách sản
phẩm.
12/16/2017 20

21. 6. Cách tiến hành phản ứng:
6.2. Sulfo hóa các hợp chất mạch thẳng:
- Phản ứng ở pha khí, nhiệt độ cao, tác nhân SO2
+ Cl2.
- Khối phản ứng được ngưng tụ.
- Đổ dịch ngưng tụ vào nước đá và phân lập.
12/16/2017 21

22. 7. Tách acid sulfonic từ hỗn hợp phản ứng:
7.1. Tách bằng muối ăn:
Dùng muối ăn tạo dung dịch bão hòa đẩy sulfonat kiềm ra
khỏi dung dịch.
7.2. Tách bằng cách tạo muối với kim loại kiềm thổ:
Dựa vào khả năng hòa tan khác nhau của muối sulfonat với
kim loại kiềm thổ.
7.3. Tách bằng nước đá:
Một số acid sulfonic đa vòng ít tan trong nước. Khi đổ hỗn
hợp phản ứng vào nước đá, chúng tạo tủa.
12/16/2017 22

23. 8. Một số ví dụ
8.1. Điều chế acid benzensulfonic:
H2SO4100%
SO3
Benzen
N-íc hoÆc dd xót
Acid benzensulfonic
1
2
3
12/16/2017 23

24. 8. Một số ví dụ
8.2. Sản xuất các thuốc sulfamid:
NH2
AcNH SO2Cl
AcNH SO2ClAcNH H
H2NR'+
CSO3H+
SO2NHR'SO2NHR'
SO2NHR'
AcNH
AcNH
AcNHNH2 + (CH3CO)2O
-
hay OH
+
H
12/16/2017 24

25. Chương 4 - Halogen hóa
Mục tiêu học tập:
1. Khái niệm và cơ chế phản ứng halogen hoá.
2. Các tác nhân của qúa trình halogen hoá.
3. Các ví dụ ứng dụng của phản ứng halogen hoá.
12/16/2017 1

26. 1. Đại cương:
*Halogen hóa là quá trình hóa học nhằm đưa 1 hay
nhiều nguyên tử halogen vào hợp chất hữu cơ.
Mục đích:
*Tạo hợp chất trung gian:
-Có thể thay X bằng -OH, -OR, -CN, -NH2.
-Tác nhân alkyl hoá (CH3I, C2H5Br), tác nhân acyl
hoá (R-COCl).
*Tạo các hợp chất có tính ứng dụng cao hơn:
-Các dung môi (dicloromethan, cloroform,
tetraclorocarbon...).
12/16/2017 2

27. 1. Đại cương:
*Nhiều hoá dược là hợp chất chứa halogen:
*thuốc sát trùng CHI3,
*thuốc ho CHBr3,
*thuốc cản quang Urokon,
*thuốc lợi tiểu Clorthiazit ....
*Các thuốc chứa F: Mefloquin, Peflacin,
Ciprofloxacin…
12/16/2017 3

28. 2. Cơ chế phản ứng:
2.1. Halogen hoá theo cơ chế ion:
-Nhiệt độ thấp (150-200 độ C), xúc tác là các chất tạo ion
(acid, bazơ, muối kim loại).
2.1.1. Thế ái điện tử (SE):
Cl2 + FeCl3 Cl
+
+ (FeCL4)
-
Cl
Cl H Cl
Cl
+
Cl
+
+
H
+
H
+
-
H
+
+ (FeCl4)
-
HCl + FeCl3
12/16/2017 4

29. 2. Cơ chế phản ứng:
2.1.2. Cộng hợp ái điện tử (AdE):
-Phản ứng của X, HX và HOX với olefin,
xúc tác FeCl3, AlCl3.
CH2 CH2 + Br2 C C
Br
H
H
H
H
+ Br CH2 CH2
Br Br
CH CH2CH3 + HBr CH3 CH CH3
Br
CH CH3CH3
Br
Br
+CH CH2CF3 CH2 CH2CF3HBr CH2BrCH2CF3
12/16/2017 5

30. 2. Cơ chế phản ứng:
2.1.3. Thế ái nhân (SN):
-Alcol tác dụng với HX:
RBr+
-
Br
+
R
H2O+
+
RR O H
H
+
H+ROH
HX H + X
12/16/2017 6

31. 2. Cơ chế phản ứng:
2.2. Halogen hoá theo cơ chế gốc:
2.2.1. Thế gốc ở hydrocarbon no mạch thẳng.
Cl2 Cl2
Cl2R CH2
R CH2Cl C l+ +
Cl R CH3+ + HClR CH2
Cl2
R CH2 CH2 RR CH22
+R CH2 Cl R CH2Cl
Cl + Cl
12/16/2017 7

32. 2. Cơ chế phản ứng:
2.2.2. Cộng hợp halogen vào hydrocarbon thơm.
-Cộng hợp Clor và Brom vào nhân thơm dưới tác
dụng của ánh sáng:
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl+
Cl
Cl
Cl2
Cl
Cl
Cl2Cl2
as
12/16/2017 8

33. 2. Cơ chế phản ứng:
2.2.3. Cộng hợp halogen vào olefin.
-Cộng hợp halogen phân tử vào olefin, xúc tác
ánh sáng.
-Cộng hợp HBr vào olefin dưới tác dụng của
peroxyd .
+CH CH2CH3
H2O2
HBr CH3 CH2BrCH2
12/16/2017 9

34. 3. Tác nhân halogen hóa:
3.1. Các halogen phân tử:
Clor:
-Khí vàng lục, d=2,49, hoá lỏng ở -34,50C.
-Trong công nghiệp sử dụng dạng Cl2 lỏng.
Brom:
-Chất lỏng màu nâu sẫm, dễ bay hơi, d=3,1,
sôi ở 590C.
-Phản ứng halogen hoá giống như clor.
12/16/2017 10

35. 3. Tác nhân halogen hóa:
• Iod:
-Tinh thể tím sẫm, nóng chảy ở 113C.
- ít được sử dụng vì khả năng phản ứng kém.
• Fluor:
-Khí màu lục, hoá lỏng ở -188C.
-Thường không fluor hóa trực tiếp vì phản
ứng quá mãnh liệt.
12/16/2017 11

36. 3. Tác nhân halogen hóa:
3.2. Các acid hydro-halogenid:
-Gồm HCl, HBr, HI và HF.
-Thường sử dụng:
-Cộng hợp với hydrocarbon không no.
-Thế nhóm -OH alcol.
12/16/2017 12

37. 3. Tác nhân halogen hóa:
3.3. Các hypohalogenid và muối:
-Gồm HOCl, NaOCl.
-Cộng hợp với ethylen tạo ethylenclorhydrin:
CH2 = CH2 + HOCl => HO-CH2-CH2-Cl
-Phenol với NaOCl thì chỉ tạo thành đồng phân ortho:
-Điều chế các chất sát trùng (cloramin T):
OH + NaOCl OH
Cl
+ NaOH
SO2NH2
R
+ NaOCl SO2NNaCl
R
12/16/2017 13

38. 3. Tác nhân halogen hóa:
3.4. Các clorid acid vô cơ:
-Gồm: SOCl2 , SO2Cl2, COCl2, PCl3, POCl3,
PCl5.
-Dùng để:
-Điều chế clorid acid (-COCl).
-Tác nhân loại nước.
12/16/2017 14

39. 3. Tác nhân halogen hóa:
3.5. Các muối của halogen với kim loại kiềm:
-Gồm NaF, NaCl, NaBr, NaI.
*Dùng để chuyển các sulfon ester, muối amin.HCl
thành dẫn xuất halogen:
*Thế clor thành iod:
R O SO3H + NaF RF + NaHSO4
R NH2.HCl + NaF RF + NaCl + NH3
CH2 CH CH2
Cl OH Cl
+ 2NaI 2NaClCH2 CH CH2
I OH I
+
12/16/2017 15

40. 3. Tác nhân halogen hóa:
3.6. Các tác nhân halogen hóa khác:
Gồm có: S2Cl2, SbF3, N-brom-succinimid.
S2Cl2 sử dụng trong công nghiệp sản xuất tetraclorid carbon.
CS2 + 2S2Cl2 CCl4 + 6S
Điều chế dẫn xuất fluor từ các dẫn xuất clor tương ứng:
CF3CCl3 SbCl3+
130C
SbF3+
o
12/16/2017 16

41. 4. Một số ví dụ:
4.1. Clor hoá toluen:
-Xúc tác ánh sáng:
-Xúc tác FeCl3:
CH3 CH2Cl CHCl2 Cl3C
0
t
2 / asCl
0
t
2 / asCl
0
t
Cl2 / as
CH3 CH3
Cl
CH3
Cl
Cl2
FeCl3
+
12/16/2017 17

42. 4. Một số ví dụ:
4.2. Điều chế Urokon:
-Urokon sử dụng chụp X quang đường mật,
-Điều chế từ N-acetyl-meta-amino-benzoic:
COOH
II
I
NHCOCH3
COOH
NHCOCH3
CH3COOH
+ 3ICl
12/16/2017 18

43. Chương 6-acyl hóa
Mục tiêu học tập:
1. Khái niệm và phân loại phản ứng acyl hoá.
2. Các tác nhân của quá trình acyl hoá.
3. Cơ chế phản ứng và các yếu tố ảhưởng đến quá trình acyl hoá.
4. Các ví dụ ứng dụng của phản ứng acyl hoá.
12/16/2017 1

44. 1. Đại cương:
1.1. Định nghĩa:
Acyl hóa là quá trình thế H trong hợp chất hữu cơ
bằng nhóm acyl.
Các nhóm acyl quan trọng:
Tên acid xuất xứ Công thức nhóm acyl
Acid carboxylic R-CO-
Acid sulfonic R-SO2-
Bán ester của acid carbonic R-OCO-
Acid Carbamic R-NH-CO-
NH2
+ CH3COOH
NHCOCH3
+ H2O
12/16/2017 2

45. Mục đích acyl hoá
*Tạo ra hợp chất với những tính chất mới:
-Acyl hoá anilin thu được acetanilid là thuốc hạ nhiệt.
-Acyl hoá ure với malonat tạo barbituric.
*Tạo nhóm bảo vệ:
-Bảo vệ nhóm amin trong tổng hợp sulfamid.
*Tạo hợp chất trung gian:
-Amid của một số amin với acid carboxylic là trung gian
tổng hợp dị vòng.
12/16/2017 3

46. 1.2. Phân loại phản ứng acyl hóa
O-acyl hoá:
-Acyl hoá -OH của alcol, phenol, enol hoặc
acid carboxylic, sản phẩm là ester hoặc
anhydrid acid.
ROH + R’COX => ROCOR’ + HX
2RCOOH => (RCO)2O + H2O
N-acyl hoá:
-Acyl hoá amoniac hoặc amin, sản phẩm là
các amid.
R-NH2 + R’COX => RNHCOR’ + HX12/16/2017 4

47. 1.2. Phân loại phản ứng acyl hóa
• S-acyl hoá:
-Acyl hoá - SH của thioalcol hoặc thiophenol,
sản phẩm là thioester.
R-SH + R’ COX => RSCOR’ + HX
• C-acyl hoá:
-Thế H của nhóm methylen hoạt động.
H2C(COOR)2 + NaOC2H5 => NaCH(COOR)2
NaCH(COOR)2 + CH3COCl => CH3COCH(COOR)2
12/16/2017 5

48. 2. Tác nhân acyl hoá
Công thức chung:
X có thể là:
-OH: acid carboxylic
-OR: ester
-NH2: amid
-OCOR: alhydrid
-X: halogenid acid.
X
R C
O
12/16/2017 6

49. Các tác nhân acyl hóa cụ thể:
2.1. Các acid carboxylic:
-Acyl hoá amin và alcol,
-Không có khả năng acyl hoá phenol.
-Các acid hay sử dụng là fomic, acetic.
-Nhiệt độ Acyl hoá cao (200C).
H- COOH và CH3 - COOH
12/16/2017 7

50. Các tác nhân acyl hóa cụ thể:
2.2. Các ester:
-Tác nhân acyl hoá không mạnh.
-Được sử dụng khá nhiều, đặc biệt
ester có nhóm hút điện tử mạnh.
- Thường dùng trong O-, N-, C-acyl hoá.
-Trong công nghiệp, ít dùng ester tạo
N-acyl (trừ trường hợp điều chế
formamid và dimethyl formamid):
NH3 + HCOOCH3 = HCONH2 + CH3OH
12/16/2017 8

51. Các tác nhân acyl hóa cụ thể:
2.3. Các amid:
- Là tác nhân yếu, ít được sử dụng.
Formamid (HCONH2) và carbamid
(H2NCONH2) được dùng nhiều hơn.
Carbamid dùng để acyl hoá alcol tạo uretan:
C2H5OH + H2NCONH2.HNO3 =>
C2H5OCONH2 + NH4NO3
.12/16/2017 9

52. Các tác nhân acyl hóa cụ thể
2.4. Các anhydrid acid:
- Là tác nhân mạnh,
- Có thể acyl hoá amin, alcol và phenol.
- Hay sử dụng anhydrid acetic. ( C4H6O3)
- Có thể acyl hoá trong môi trường nước và kiềm.
- Anhydrid hỗn tạp: nhóm acyl hoạt hoá hơn sẽ acyl
hoá.
Xúc tác: ( amin bậc 3):
-Triethylamin, pyridin, 4-dimethylaminopyridin
12/16/2017 10

53. Các tác nhân acyl hóa cụ thể
2.5. Các halogenid acid:
- Là tác nhân rất mạnh.
- Dễ bị phân huỷ bởi nước.
- Tạo HX, phải dùng bazơ hữu cơ hấp thụ.
- Các clorid acid ít bị thuỷ phân (clorid acid
thơm, sulfonyl clorid) có thể acyl hoá trong
kiềm 10-20% hoặc carbonat kiềm.
Tác nhân hay dùng: acetyl clorid, benzoyl
clorid, photgen, benzensulfoclorid…
- Acyl hoá các nhóm: -OH, -NH2…
12/16/2017 11

54. Các tác nhân acyl hóa cụ thể
2.6. Xeten: (CH2=CO)
- Là tác nhân acetyl hoá mạnh nhất.
- Sử dụng rộng rãi trong công nghiệp.
- Acetyl hoá -OH alcol, -NH amin, -OH
acid.
Acetyl hoá chọn lọc nhóm -NH amin.
12/16/2017 12

55. 3. Cơ chế phản ứng:
3.1. Cơ chế gốc:
X+R C
O
X+R C
O
X+R C
O
12/16/2017 13

56. 3. Cơ chế phản ứng:
3.2. Cơ chế ái điện tử:
RCOX RCO + X
ROH
RCOOR' + HX
RCOX + ROH R C
OH
X
OR'
RCOOR' + HX
12/16/2017 14

57. 3. Cơ chế phản ứng:
3.3. Cơ chế ái nhân: (ít gặp)
C H
O
CN
Ph C
OH
CN
Ph
C CHPh
O
Ph
OH
Ph
H
OPh
CN
O
CC
PhCHO + CN
PhCHO
12/16/2017 15

58. 4. Một số yếu tố cần chú ý trong quá
trình acyl hoá:
4.1. Xúc tác:
- Có thể là bazơ hoặc acid.
- Acyl hoá alcol, amin bằng halogenid hoặc
anhydrid acid: Xúc tác: amin hữu cơ,
carbonat kiềm hoặc kiềm.
- Acyl hoá alcol bằng acid carboxylic (ester hoá):
xúc tác là: acid sulfuric.
12/16/2017 16

59. 4. Một số yếu tố cần chú ý trong quá
trình acyl hoá:
4.2. Dung môi:
- Thường là các chất tham gia phản ứng:
- Alcol
- Amin
- Tác nhân acyl hoá
- Dung môi trợ tan ( khi ko hòa tan): benzen,
toluen, clorobenzen, cloroform,
tetraclorocarbon, dicloromethan...
12/16/2017 17

60. 4. Một số yếu tố cần chú ý trong quá
trình acyl hoá:
4.3. Nhiệt độ:
- Acyl hoá là quá trình toả nhiệt.
- Giai đoạn đầu cần cung nhiệt.
- Khi phản ứng xảy ra mạnh, cần làm lạnh.
-Giai đoạn cuối nâng nhiệt lại để phản ứng kết thúc.
*Giới hạn nhiệt độ của một số phản ứng:
-Acyl hoá alcol bằng acid carboxylic: 200 độ C,
-Acyl hoá amin: 120-140 độ C.
-Với tác nhân halogenid acid: < 50 độ C.
12/16/2017 18

61. 5. Một số ví dụ:
5.1. Điều chế thuốc hạ nhiệt giảm đau aspirin:
-Acid salixylic tác dụng với anhydrid acetic:
-Xúc tác: acid sulfuric,
-Nhiệt độ 80-90C,
-Thời gian 30-45 phút.
COOH
OH
COOH
OCOCH3
+ (CH3CO)2O + CH3COOH
12/16/2017 19

62. Một ví dụ
5.2.Bán tổng hợp thuốc sốt rét artesunat:
Acyl hoá DHA bằng anhydrid succinic, xúc tác
pyridin, triethylamin hoặc 4-DMAP.
12/16/2017 20
O
O
CH3
H
H
CH3
OCOCH2CH2COOH
H3C O
O
O
O
O
O
O
CH3
H
H
CH3
OH
H3C O
O
+

63. 5.3. Điều chế acetanilid:
Anilin và acid acetic phản ứng ở 1400C trong 8-10 giờ.
Anilin
AcOH
1
2
3
4 5 6
H2O
N-íc ®¸
H2O
AcOH H2O
NH2 NHCOCH3
+ CH3COOH + H2O
12/16/2017 21

64. Chương 7- ester hoá
Mục tiêu học tập:
1. Khái niệm về phản ứng ester hoá và các phương
pháp điều chế ester.
2. Cơ chế của phản ứng ester hoá.
3. Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình ester hoá và ph.
pháp chuyển dịch cân bằng cho phản ứng ester hoá.
4. Các ví dụ ứng dụng của phản ứng ester hoá.
12/16/2017 1

65. 1. Đại cương:
-Ester hoá là phản ứng tạo ester từ acid
carboxylic và alcol.
-Chú ý:
-Phản ứng thuận nghịch,
-Xúc tác acid.
12/16/2017 2

66. Các phương pháp điều chế ester:
1.1. Phương pháp acyl hoá:
-Phản ứng giữa acid và alcol:
R-COOH + R’-OH R-COOR’ + H2O
-Phản ứng “rượu phân” (alcoholysis):
NH2
COOCH2CH2N(C2H5)2
NH2
COOC2H5
C2H5OH+HOCH2CH2N(C2H5)2+
12/16/2017 3

67. Các phương pháp điều chế ester
- Phản ứng “acid phân” (acidolysis):
CH3COOCH=CH2 + C11H23COOH 
C11H23COOCH=CH2 + CH3COOH
(Acid laurinic) => (Vinil laurinat)
- Phản ứng “chuyển đổi ester”:
HCOOC(CH3)3 + R-COOCH3 = R-COOC(CH3)3 +
HCOOCH3
12/16/2017 4

68. Các phương pháp điều chế ester
-Phản ứng của anhydrid acid với alcol hoặc phenol:
(CH3CO)2O + R-OH => CH3COOR + CH3COOH
(CH3CO)2O + Ar-OH => CH3COOAr + CH3COOH
-Phản ứng giữa halogenid acid với alcol hoặc alcolat:
Cl-CO-Cl + C2H5OH => ClCOOC2H5 + HCl
-Phản ứng giữa amid với alcol:
R-CONH2 + R’-OH => R-COOR’ + NH3
12/16/2017 5

69. Các phương pháp điều chế ester
1.2. Phương pháp alkyl hoá:
-Phản ứng giữa muối carboxylat với alkyl hoặc arakyl
halogenid:
CH3COONa + C2H5Br => CH3COOC2H5 + NaBr
CH3COONa + Cl-CH2-C6H5 => CH3COOCH2-C6H5 + NaCl
-Phản ứng alkyl hoá nhóm OH của acid bằng epoxyd:
-Phản ứng cộng hợp vào C=C của acid vô cơ và hữu cơ:
CH2 =CH2 + H2SO4 => CH3CH2-OSO2OH
CH2 =CH2 + CH3COOH => CH3COOCH2CH3
O
H2C CH2 + CH3COOH OH CH2 CH2 O CO CH3
12/16/2017 6

70. Các phương pháp điều chế ester
1.3. Phương pháp oxy hoá-khử:
-Phản ứng Canizaro (benzaldehyd trong kiềm đặc):
-Phản ứng Tischenko (aldehyd/nhôm -alcolat):
2CH3CHO => CH3COOC2H5
-Phản ứng giữa carbon-monoxyd với alcol trong alcolat kim
loại ở nhiệt độ và áp suất lớn:
R-OH + CO => HCOOR
2C6H5 OCH
OH
5C6H2C6H5 CH COO
12/16/2017 7

71. Ester được sử dụng trong các lĩnh vực sau:
• Trong dược phẩm, dùng làm thuốc (aspirin,
novocain, diethylphthalat, artesunat...)
• Làm chất trung gian trong tổng hợp hoá hữu cơ và
hoá dược.
• Trong hoá mỹ phẩm các ester dùng làm hương liệu.
• Làm dung môi (ethylacetat, butylacetat...).
12/16/2017 8

72. 2. Cơ chế phản ứng:
R-COOH + HOR’ R-COOR’ + H2O
Phân tử nước tạo thành có thể theo 2 cách:
Bậc carbon trong phân tử alcol quyết định phân tử
nước loại ra theo kiểu nào.
12/16/2017 9
H
R C
O
O H + H O R'
R C
O
O H H O R'+
COOR' H2OR

73. 2.1. Ester hoá với alcol bậc 1 và bậc 2
(H2O tạo thành từ -OH acid):
R C
O
OH
+ H
+
R C
O
OH
R C
O
OH
H
R C
O
+ H2O
R C
O
+ O R
H
R C
O
OR
H
R C
O
OR
+ H
+
nh
nh
ch
nh
nh
ch
nh
ch
Cơ chế đơn phân tử:
12/16/2017 10

74. 2. Cơ chế phản ứng
ch
nh
R C OH
OH
O
H
R'
R C
O H
OH
+
H+R C
O
OH nh
nh
R'OH
nh
ch
R C
OH
O R'
nh
nh
R C
O
OR'
+ H
_
H2O
Cơ chế lưỡng phân tử:
12/16/2017 11

75. 2. Cơ chế phản ứng
2.2. Ester hoá với alcol bậc 3:
Phân tử nước tạo thành từ -OH của alcol.
C OHCH3
CH3
CH3
+ H
+
C OHCH3
CH3
C H
CCH3
CH3
CH3H3
+ H2O
RCOOH nh
ch
nh
nh
ch
nh
R
O
OH
C(CH3)3
R
O
OC(CH3)3
+ H
+
nh
nh
12/16/2017 12

76. 3. Các YTAH đến quá trình ester hoá:
3.1. Xúc tác:
- Đẩy nhanh quá trình ester hoá.
- Không ảnh hưởng đến cân bằng của phản ứng.
- Các xúc tác hay dùng:
-Acid proton: sulfuric, clorhydric, sulfonic,
percloric, phosphoric.
-Acid Lewis: BF3, ZnCl2, SnCl4, SiF4, FeCl3.
- Các chất trao đổi ion.
12/16/2017 13

77. 3. Các YTAH đến quá trình ester hoá
3.2. Dung môi:
- Thường là các alcol tham gia phản ứng.
- Dung môi trợ tan (aceton, benzen, toluen,
cloroform, dicloromethan...)
3.3. Nhiệt độ:
- Nhiệt làm tăng tốc độ phản ứng ester hoá.
- Muốn nâng nhiệt độ lên cao hơn nhiệt độ sôi
của alcol thì phải dùng thiết bị chịu áp suất.
12/16/2017 14

78. 3. Các YTAH đến quá trình ester hoá
3.4. Điều kiện cân bằng của phản ứng:
3.4.1.Hằng số cân bằng của phản ứng ester hoá:
12/16/2017 15

79. 3. Các YTAH đến quá trình ester hoá
3.4.2. Ảnh hưởng cấu trúc alcol tới vận tốc ester hoá và
nồng độ tại điểm cân bằng:
* Methanol có vận tốc phản ứng lớn nhất và nồng độ
ester tại điểm cân bằng cao nhất.
* Alcol bậc nhất, alcol no có vận tốc phản ứng và hệ số
cân bằng cao hơn alcol bậc hai hoặc alcol không no
tương ứng.
* Các alcol bậc ba có vận tốc ester hoá bé nhất.
* Alcol càng phân nhánh và mạch nhánh càng gần
nhóm -OH thì vận tốc ester hoá càng giảm, nồng độ
ester tại điểm cân bằng càng thấp.
12/16/2017 16

80. 3. Các YTAH đến qá trình ester hoá
3.4.3. Ảnh hưởng cấu trúc acid tới vận tốc ester
hoá và nồng độ ester tại điểm cân bằng:
-Ester hoá một số acid khác nhau với alcol
isopropylic ở 150 độ C thấy rằng:
-Tốc độ ester hoá và nồng độ ester tại điểm
cân bằng không tỷ lệ theo sự phân nhánh của
mạch carbon.
12/16/2017 17

81. 4. Các phương pháp chuyển dịch cân
bằng cho phản ứng ester hoá:
1. Tăng nồng độ một trong hai chất tham gia
phản ứng (thường dùng alcol thừa nhiều lần).
2. Loại khỏi phản ứng một trong hai chất tạo
thành.
12/16/2017 18

82. 4. Các phương pháp chuyển dịch cân
bằng cho phản ứng ester hoá:
- Loại nước ra khỏi phản ứng:
*Acid, alcol có độ sôi cao:
- Cất kéo liên tục (sục khí trơ để tăng tốc độ).
*Acid có độ sôi cao, alcol độ sôi thấp hơn nước:
- Dùng alcol thừa nhiều lần và cất liên tục.
*Thêm một dung môi để tạo hỗn hợp sôi đẳng phí ba
cấu tử (benzen, toluen, cloroform, dicloroethan,
tetraclorocarbon).
12/16/2017 19

83. 4. Các phương pháp chuyển dịch cân
bằng cho phản ứng ester hoá:
Loại ester ra khỏi phản ứng:
- Nếu ester có độ sôi thấp nhất: Liên tục cất loại
ester trong quá trình phản ứng.
- Nếu ester tạo hỗn hợp đẳng phí hai hoặc ba cấu
tử với các chất tham gia phản ứng: Hỗn hợp
hơi cất ra được ngưng tụ tách lấy ester. Pha
nước acid được dẫn trở lại khối phản ứng.
12/16/2017 20

84. 5. Một số ví dụ:
5.1.Điều chế diethylphtalat:
COOC2H5
COOC2H5
COOH
COOC2H5C
C
O
O
O
C2H5OH C2H5OH
H2SO4
12/16/2017 21

85. 5. Một số ví dụ:
COOH
OH
COOCH3
OH
+ CH3OH + H2O
H2SO4
5.2.Điều chế methylsalixylat:
12/16/2017 22

86. Chương 8- Phản ứng thuỷ phân
Mục tiêu học tập:
1. Khái niệm về phản ứng thuỷ phân và các loại tác
nhân thuỷ phân.
2. Các loại phản ứng thuỷ phân và cơ chế của nó.
3. Một số ví dụ về phản ứng thuỷ phân.
12/16/2017 1

87. I. Đại cương
-Thuỷ phân là quá trình phân huỷ một hợp
chất nào đó bằng nước để tạo ra hai hợp
chất mới.
Ví dụ:
R COOR' + H2O R COOH + R'OH
-Xúc tác: acid, kiềm, enzym.
12/16/2017 2

88. 2. Cơ chế của phản ứng thuỷ phân:
- Là phản ứng thế ái nhân (SN)
-Tác nhân ái nhân là nước.
- Mỗi nhóm hợp chất cần thuỷ phân và xúc
tác có cơ chế phản ứng riêng.
12/16/2017 3

89. 3. Các tác nhân thuỷ phân
3.1. Thuỷ phân bằng nước:
3.1.1. Thuỷ phân với sự tạo thành sản phẩm phụ là bazơ:
- Hợp chất cơ kim bị thuỷ phân mãnh liệt ở nhiệt độ thấp.
Ví dụ:
Zn(C2H5)2 + H2O2 2C2H6 + Zn(OH)2
C2H5MgBr + H2O  C2H6 + Mg(OH)Br
Al(OC2H5)3 + 3H2O  Al(OH)3 + 3C2H5OH
12/16/2017 4

90. 3. Các tác nhân thuỷ phân
3.1.2. Thuỷ phân tạo thành sản phẩm phụ là acid:
- Thuỷ phân halogenid acid, anhydrid acid và ester
tạo các acid tương ứng.
- Các clorid acid vô cơ, hữu cơ phản ứng mãnh liệt
với nước tạo acid.
- Các anhydrid acid vô cơ (SO3, P2O5) phản ứng
mãnh liệt với nước tạo acid.
- Anhydrid acetic với nước đá cũng thuỷ phân
thành acid acetic.
- Các ester, bán ester của các acid vô cơ dễ bị thuỷ
phân. Ester của acid hữu cơ thuỷ phân chậm (trừ
methyl formiat).
12/16/2017 5

91. 3. Các tác nhân thuỷ phân
3.2. Thuỷ phân với xúc tác acid hoặc kiềm:
3.2.1. Xúc tác acid:
-Làm tăng tốc độ thuỷ phân.
-Dùng khi không sử dụng được xúc tác kiềm.
-Thường sử dụng acid sulfuric và clohydric.
-Ngoài ra còn sử dụng acid photphoric,
percloric, poliphosphoric và chất trao đổi
cation.
12/16/2017 6

92. 3. Các tác nhân thuỷ phân
3.2.2. Xúc tác kiềm:
-Ưu điểm:
-Tốc độ thuỷ phân lớn hơn xúc tác acid,
-Phản ứng không thuận nghịch,
- ít ăn mòn thiết bị.
-Thường sử dụng:
-NaOH, KOH, Ca(OH)2, carbonat,
Ba(OH)2).
12/16/2017 7

93. 3. Các tác nhân thuỷ phân
3.2.2. Xúc tác kiềm:
- Lượng kiềm dùng khác nhau:
+ Chỉ để xúc tác,
+ Dùng theo đương lượng,
+ Dùng quá thừa.
=> Nồng độ kiềm thay đổi tuỳ phản ứng.
- Thông thường hay dùng nồng độ 5-20% (trừ
phản ứng nung kiềm).
12/16/2017 8

94. 3. Các tác nhân thuỷ phân
3.3. Phản ứng nung kiềm:
-Tiến hành trong kiềm nung chảy (5-10% nước).
-Nhiệt độ: 200-350C.
-Sử dụng sản xuất phenol ở quy mô công nghiệp.
-Thường sử dụng: NaOH, KOH hoặc hỗn hợp
NaOH + KOH:
ONa
H
SO3Na
H
ONa
S ONa
O
O
S ONa
O
O
ONa
12/16/2017 9

95. 4. Các phản ứng thuỷ phân và cơ chế:
4.1. Thuỷ phân các alkyl và aryl halogenid:
- Sản phẩm là alcol hoặc phenol.
- Thường tiến hành trong môi trường kiềm.
- Dùng điều chế nhiều alcol quan trọng (amylic, allylic,
benzylic, glycol…), phenol và dẫn chất... từ các halogenid
tương ứng.
- Cơ chế phản ứng phụ thuộc vào bậc của carbon trong
alkyl-halogenid.
12/16/2017 10

96. 4. Các phản ứng thuỷ phân và cơ chế:
-Thế ái nhân nhị phân tử (SN2 ):
- Xảy ra với alkyl-halogenid bậc 1 và bậc 2.
- Sản phẩm có cấu hình không gian ngược với cấu
hình ban đầu.
- Thuỷ phân các aryl-halogenid thường xảy ra theo cơ
chế nhị phân tử.
OH + C
H H
CH3
X C
H H
CH3
XHO C
H H
CH3
HO
ch nh + X
12/16/2017 11

97. 4. Các phản ứng thuỷ phân và cơ chế:
-Thế ái nhân đơn phân tử (SN1):
-Xảy ra với alkyl-halogenid bậc 3.
CH3
CH3
CH3
C X X
CH3
CH3
CH3
C
OH
nh
ch
CH3
CH3
CH3
C OH + X
12/16/2017 12

98. 4. Các phản ứng thuỷ phân và cơ chế
4.2. Thuỷ phân các dẫn xuất của acid carboxylic:
-Khả năng phản ứng:
-Xúc tác acid làm tăng khả năng thế ái nhân:
-Dẫn chất khó thuỷ phân (ester, amid), cần xúc tác
kiềm.
C
O
NHR
C
O
OR
C
O
OCOR
C
O
Cl
< < <
C O + H
+
C OH C OH
12/16/2017 13

99. 4. Các phản ứng thuỷ phân và cơ chế
4.2.1. Thuỷ phân các ester:
-Xúc tác: acid hoặc kiềm.
-Thuỷ phân có thể theo hai hướng:
1.Cắt liên kết Acyl-Oxy(Ac)
2. Cắt liên kết Alkyl-oxy (Al)
R C
O
O R'
2
1
12/16/2017 14

100. 4. Các phản ứng thuỷ phân và cơ chế
- Cơ chế cắt acyl (Ac): ( đọc tài liệu)
-Thuỷ phân ester và ester hoá acid carboxylic và
dẫn chất:
*Cơ chế AAc2:
Trong đó: R=alkyl , aryl
R’=alkyl, X=OH: Ester hoá
R’= alkyl , X= OR’’ : Alcol phân
R’= H , X= Cl , OCOR, NH2, OR : Thuỷ phân
R C O
X
H
+
nh
ch
R C OH
X
R'OH ch
ch
C OHR
X
O R'H
nh
ch
(-HX) C OHR
O R'
H
+
CR O
OR'
I II III IV
12/16/2017 15

101. 4. Các phản ứng thuỷ phân và cơ chế
- Cơ chế AAc1: ( đọc thêm tài liệu)
R C O
X
H
+
nh
nh
R C OH
X
HX ch
nh
C OR
nh
ch
( C OR
O R'H
H
+
CR O
OR'
I II III IV
- + ROH)
12/16/2017 16

102. 4. Các phản ứng thuỷ phân và cơ chế
-Cơ chế BAc2 :( đọc thêm tài liệu)
R C O
X
+ OH
- ch
nh
R C O
X
OH
R C
O
OH
+ X
-
RCOO
-
+ H
+nh
ch
-Cơ chế AAl1: ( đọc thêm tài liệu)
-Thuỷ phân ester của các alcol bậc ba xúc tác acid hoặc bazơ:
olefin
ch
nh
R'OH
H
+
-
R' OH2H2O+R'
+
R'
+
+R C
O
OH
R C
OH
+
OR'
R C
O
OR'
12/16/2017 17

103. 4. Các phản ứng thuỷ phân và cơ chế
4.2.2. Thuỷ phân các halogenid acid:
-Sản phẩm là acid carboxylic và HX:
-Các clorid acid dễ thuỷ phân hơn acid tương
ứng.
R C
O
Cl
+ H2O RCOOH + HCl
CR
O
Cl
CR
Cl
O
(
12/16/2017 18

104. 4. Các phản ứng thuỷ phân và cơ chế
4.2.3. Thuỷ phân các anhydrid:
- Sản phẩm là các acid:
(RCO)2O + H2O => 2RCOOH
- Phản ứng được tăng cường với xúc tác acid hoặc
bazơ.
- Trong công nghiệp, chỉ ứng dụng trong sản xuất
acid phthalic, cinamic, acid acetic băng từ
anhydrid tương ứng.
12/16/2017 19

105. 4. Các phản ứng thuỷ phân và cơ chế
4.2.4. Thuỷ phân nitril và amid:
-Quá trình gồm hai giai đoạn:
*Hydrat hóa,
*Thuỷ phân.
-Xúc tác là acid hoặc bazơ.
-Phản ứng có ý nghĩa trong điều chế amid.
-ứng dụng bảo vệ các nhóm amin.
RCN1. + H2O RCONH2
2. RCONH2 + H2O RCOOH + NH3
12/16/2017 20

106. 4. Các phản ứng thuỷ phân và cơ chế
4.3. Thuỷ phân các ether, acetal, cetal (đọc tài
liệu)
-Phương trình tổng quát:
ROR' + H2O
H
+
ROH + R'OH
R CH
OR1
OR2
H
+
R1OH + R2OH + R CH
OH
OH
R CH
O
H
+ H2O
12/16/2017 21

107. 4. Các phản ứng thuỷ phân và cơ chế
-Cả hai phản ứng đều theo cơ chế SN2:
-Thuỷ phân epoxyd cũng theo cơ chế SN2. Sản phẩm
glycol là đồng phân trans.
R1 CH2 O CH R3
X
H
+
R1 CH2 O CH R3
X
H
H2O
ch
RCH2OH + CH
OH2
X
R3
- H
+
R3 CH X
OH
C C
O
H
+
C C
O
H2O O C
C
H
H OH
H
CHO
C OH
+ H
+
12/16/2017 22

108. 4. Các phản ứng thuỷ phân và cơ chế
4.4. Thuỷ phân các hợp chất chứa liên kết carbon-
carbon phân cực:
-Khi trên hai carbon có nhóm hút điện tử mạnh,
điện tích dương riêng phần trên C của nhóm
carbonyl lớn:
-Ứng dụng sản xuất cloroform trong công nghiệp.
-Xúc tác thường là kiềm.
Cl
Cl
Cl
C C
O
X
+ H2O
OH
-
CHCl3 + HO C
O
X
12/16/2017 23

109. 4. Các phản ứng thuỷ phân và cơ chế
4.5. Thuỷ phân các amin:
-Các amin ít bị thuỷ phân.
-Cấu trúc enamin dễ thuỷ phân với xúc tác acid tạo
thành enol.
-Amin thơm có thể thuỷ phân nếu vị trí para của nó
có nhóm hút điện tử mạnh:
C C NR2
HOH
C C OH + HNR2
N(CH3)2NO
OH
-
OHNO + HN(CH3)2
12/16/2017 24

110. 5. Thiết bị của phản ứng thủy phân
-Với nguyên liệu dễ thuỷ phân:
-Thiết bị hở hoặc kín, có máy khuấy, hai vỏ
để làm lạnh hoặc đun nóng.
-Với nguyên liệu khó thuỷ phân:
-Dùng thiết bị chịu áp suất.
12/16/2017 25

111. 5. Thiết bị của phản ứng thuỷ phân:
-Xúc tác kiềm, dùng thiết bị bằng sắt hoặc thép.
-Thuỷ phân bằng H2SO4 dùng thiết bị sắt silic bọc
chì, thép chịu acid.
-Thuỷ phân bằng HCl gây ăn mòn lớn.
+HCl loãng: dùng hợp kim Ni hoặc Cu.
+Cao su, nhựa, thuỷ tinh cũng có thể sử dụng.
-Ngoài ra, kim loại lót nhựa cũng hay được sử dụng.
12/16/2017 26

112. 7. Một số ví dụ
7.1. Điều chế sulfanylamid:
-Sử dụng thuỷ phân kiềm (sulfonamid tan tốt
trong kiềm loãng).
-Hồi lưu benzensulfonamid trong 5-10 phần NaOH
8-10%.
-Làm lạnh, acid hóa bằng HCl đặc đến pH=3-5. Để
kết tinh.
CH3CONH SO2NH2 NH2 SO2NH2
OH
-
+ CH3COOH
12/16/2017 27

113. 7. Một số ví dụ
7.2. Các phương pháp điều chế phenol:
7.2.1.Phương pháp nung kiềm:
-Nung chảy natri benzen sulfonat trong NaOH
(10% nước) ở 300-3200C:
C6H5SO3Na + 2NaOH => C6H5OH +
Na2SO3 + H2O
12/16/2017 28

114. 7. Một số ví dụ
7.2. Các phương pháp điều chế phenol:
7.2.2.Thuỷ phân clorobenzen (Dow):
-Thuỷ phân clorobenzen trong NaOH ở 360C:
C6H6 + Cl2
FeCl3
80o C6H5Cl + HCl
C6H5Cl + 2NaOH
360o
240 bar C6H5ONa + NaCl + H2O
C6H5ONa + HCl C6H5OH + NaCl
12/16/2017 29

115. 7. Một số ví dụ
7.2. Các phương pháp điều chế phenol:
7.2.3.Thuỷ phân clorobenzen (Raschig):
- Điều chế phenol từ clorobenzen ở pha hơi theo hai
giai đoạn:
C6H6 + 1 /2 O2 + HCl
xt
C6H5Cl + H2O
C6H5Cl + H2O
Ca(PO4)2
500oC
C6H5OH + HCl
12/16/2017 30

116. 7. Một số ví dụ
7.2. Các phương pháp điều chế phenol:
7.2.4. Phương pháp Hock:
-Ngoài phenol còn thu được aceton.
CH3COCH3+C6H5OH
H
+
C6H5 COOH
CH3
CH3
O2
CH3
C6H5CH
CH3AlCl3
CH3 CH CH2+C6H6
12/16/2017 31